坤泰胶囊在改善卵巢功能中的临床应用

,坤泰胶囊在改善卵巢功能中的临床应用,80后是生育主力军，但高龄女性生育力的问题不容忽视,2017年6月,复旦大学80后的世界调查报告,非官方统计，70后拟生育二胎的比例小于20%,80后拟生育二胎的比例67.67%,卵巢功能,!,卵巢的功能包括产生卵子以及分泌甾体激素,!,卵巢功能低下是指卵母细胞质量和数量下降或者生殖潜能下降，且甾体激素分泌异常,卵泡数目-卵巢储备功能卵泡质量-生育能力卵巢储备功能：经过自然选择卵巢产生卵子的数量和质量的潜能（即能够发育形成卵母细胞的始基卵泡数）,卵巢功能-卵泡质量与年龄,!,年龄与卵巢功能是最直接也是关系最密切的因素,!,1.BroekmansFJ,etal.EndocrineReviews.2009;30(5):465-493.2.曹云霞.中国计划生育和妇产科.2014;6(8):8-12.,随着年龄的增加，卵泡数量减少，且优质卵母细胞比例下降1卵泡数低质量卵母细胞比例,卵泡数,低质量卵母细胞比例(%),高龄女性生殖力随年龄衰退的过程主要是由卵子质量的下降决定的2线粒体是卵子质量的主要因素,卵巢功能不全的疾病进程,WeltCK.ClinEndecrinol(Oxf),2008,POI的发病率,POI的发病率与年龄相关POI的发病率大约为1%，可能受人群种族影响；中国女性的发病率约为2.8%。闭经相关原发性闭经患者中：1028；继发性闭经患者中：418,POI的发病机制卵泡功能障碍原因,POI的发病机制卵泡耗竭原因,原始卵泡数量不足,先天性染色体异常,自发加速性卵泡损失,环境毒素诱导卵泡损失,医源性损伤等,工业接触2-溴丙烷,影响卵子质量的关键因素,卵子质量,卵泡液微环境,颗粒细胞,妊娠率流产率,POI的临床表现及危害,1，RafiqueS,SterlingWE,NelsonLM,ObstetGynecolClinNAm39(2012)5675862，中华医学会妇产科分会绝经学组.中华妇产科杂志.2016,51（12）:881-63，JinM,YUYandHuangH.August2012Vol.55No.8:677686,月经,异常,低雌激素状态,不孕,不育,多有：月经稀发,月经频发,功血；偶有：月经突然停止不来/停服避孕药、怀孕分娩后月经不恢复1,潮热、盗汗、睡眠不佳、情绪障碍、注意力不集中、乏力、尿频、阴道干涩、性欲低下、性交不适等2,生育能力降低，但是约50%的POI患者有不同的、难以预测的残存卵巢功能3；,POI影响女性长期身心健康,乳腺癌风险降低血管舒缩等更年期症状性功能障碍不孕不育早期骨质流失心血管疾病心理症状相关疾病（例如甲状腺病，阿狄森氏病，糖尿病，多内分泌腺病症),POI的治疗原则激素替代治疗（HRT）仍然是POI的主要治疗手段,无生育需求者,对症处理，缓解绝经症状调整月经周期预防远期危害中医药疗法,有生育需求者,激素补充，期待自发排卵及早采取诱导排卵等辅助助孕方案联合中医药治疗,HRT的重要性激素补充治疗(HRT)有助于：,残留卵泡的功能抑制状态的解除，FSH和LH的下降1；衰退卵巢内残留卵泡FSH受体的功能复苏，恢复排卵1；缓解低雌症状，如：血管舒缩症状，阴道萎缩症状2；保持骨密度，降低心血管疾病的风险2；,1.WangY,QiaoJ.JournalofPracticalObstricsandGynecology,2010,26(9):649-6532.2013IMSRCLIMACTERIC2013;16:316337,*美国生殖医学学会和国际绝经学会：推荐POI妇女进行HRT,雌二醇的剂量需要比提前绝经老年女性还要高继续治疗直到正常绝经年龄如果有子宫，需要添加孕激素个体化治疗：剂量、孕激素类型、给药方式注意：HRT没有避孕效果，所以要留意可能出现意外怀孕,POI患者HRT治疗的原则,当前治疗手段的局限,POI患者的综合治疗与管理是最佳治疗原则,01激素禁忌及安全性,02标与本的问题,03生育力低下问题,04绝经症状问题,激素缺乏只是卵巢功能衰退的结果，卵巢功能的正常依赖于整个HPO轴的协调有序；单纯补充激素并非能完美解决所有POI给患者带来的问题与威胁,表现为自然妊娠率低，对药物的反应性低，获卵数低，胚胎质量较差，周期取消率高，妊娠结局不良；仅有58%的患者在雌激素治疗期间或之后发生妊娠,激素替代治疗仍然存在禁忌症，患者顾虑，副作用明显，定期监测依从性差等问题,POI引发的绝经症状往往要比,正常绝经症状更为严重，尤其是医源性因素导致者,WangY,QiaoJ.JournalofPracticalObstricsandGynecology,2010,26(9):649-653,共识指南及教科书对中医药的推荐,中成药临床应用指南妇科疾病分册“卵巢早衰”推荐坤泰胶囊,目前中医治疗POR常用方法有中药、针灸、中医外治等，已经取得了一定的临床疗效2015卵巢低反应中国专家共识,绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识（2016版）推荐及引用“坤泰胶囊”,POI，归属中医学中“月经后期”“月经过少”“月经先后无,定期”“不孕”“绝经前后诸症”等范畴,中医认为POI70%以上是以肾阴,虚为主，气血失调是其重要病因,肾主生殖，“肾阴虚”是卵巢储备功能降低的主要病理机制之一“女子七岁肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”素问上古天真论篇“经水全赖肾水施化，肾水既乏则经水日以干涸”医学正传,中医学对POI的认识,肾阴虚,B,舌红少津、脉细数,头晕耳鸣A,腰膝酸痛,咽干颧红,失眠多梦,D潮热盗汗，五心烦热,F,E,C,肾阴虚主要的临床表现,传承经典的纯中药-组方,熟地黄,（河南焦作）,白芍（杭州）,黄连（四川）,阿胶,（山东东阿）,茯苓（云南）,黄芩（河北）,补肾阴，养血,清热泻火,滋阴清热，交通心肾，调节阴阳平衡,POI中医药治疗机理的现代医学研究,中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本身虽不是激素，但具有明显的内分泌调节能力，特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢的排卵功能。提高卵巢储备功能（提高AFC、促进卵泡发育及排卵、减少Gn、提高卵巢反应性）改善子宫内膜容受性（改善血清黄体酮水平、改善子宫内膜厚度、改善子宫内膜A型率、改善PSV),HuangS.T.andChenA.P.CurrentOpinioninObstetricsandGynecology.2008,20:211215,和颜坤泰胶囊用于卵巢功能衰退的治疗思路,病因病理肝肾不足阴虚冲任虚弱，血海空虚不能滋养精（卵）闭经/月经稀发/不孕,治疗思路益肾填精养血坤泰补肾阴养血精充血旺精卵得以滋养调节、促进卵泡发育成熟,针对无生育需求的患者联合激素更显著改善绝经症状联合激素有效调整月经周期针对有生育需求的患者联合激素更有效改善卵巢储备及反应性改善卵泡微环境，提高卵泡质量及妊娠率,和颜坤泰胶囊对肾阴虚型POI患者的益处,坤泰胶囊改善肾阴虚型POI患者的实验与临床机制研究,华中科技大学同济医学院附属同济医院王世宣教授团队,和颜坤泰胶囊对卵巢衰老加速模型小鼠卵巢功能保护作用的机制探讨,ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary,民族药理学杂志,ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary，JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181,影响因子：,一般状态情况（体力、体重、卵巢重量、毛色及秃斑情况）卵巢储备（卵泡计数和AMH检测）卵巢内分泌功能（动情周期、E2、P）卵巢生殖功能（妊娠率、产仔率、产仔间隔、存活率）,颗粒细胞超微结构、抗氧化损伤能力细胞凋亡,作用机制观察,治疗疗效评价,ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary，JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181,方法,结果显示所有坤泰组SOD2的表达均超过NC组和模型对照（Mod）组,#与Mod组相比，#P0.05，#P0.01,改善卵泡微环境抗氧化,ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary，JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181,改善卵泡微环境抗凋亡结果显示坤泰胶囊治疗组凋亡颗粒细胞（TUNEL阳性细胞）及凋亡蛋白（Bax）表达显著低于模型对照（Mod）组，抗凋亡蛋白（Bcl2）表达高于Mod组,*与NC组相比，*P0.05，#与Mod组相比，#P0.05，#P0.01ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary，JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181,临床研究,和颜坤泰胶囊治疗卵巢储备功能降低（DOR）不孕HeyanKuntaicapsuleversusdehydroepiandrosterone(DHEA)inthetreatmentofChineseinfertilitypatientswithdiminishedovarianreserve(DOR)前瞻、多中心、随机、对照研究临床试验注册号：ChiCTR-TRC-13004085天津中医药大学第一附属医院不孕不育科天津医科大学总医院生殖中心河北医科大学第二医院生殖中心,GaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted),和颜坤泰治疗DOR可显著提升AMH水平,DOR用坤泰预处理3个月经周期AMH显著提升,本研究DOR标准：双侧窦卵泡数5-7个或AMH水平0.5-1.1ng/mLGaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted),和颜坤泰治疗DOR可显著提升AFC水平,HYKT组（n=43）:4粒/TidP0.01,DOR用坤泰预处理3个月经周期AFC显著提升,治疗前,治疗后,本研究DOR标准：双侧窦卵泡数5-7个或AMH水平0.5-1.1ng/mLGaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted),和颜坤泰治疗DOR可有效提升E2水平,单用坤泰预处理3个月经周期E2水平升高有统计学意义,本研究DOR标准：双侧窦卵泡数5-7个或AMH水平0.5-1.1ng/mLGaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted),DHEA组HYKT组,和颜坤泰治疗DOR妊娠率与DEHA相当,自然妊娠率（%）=自然妊娠例数/(入组例数脱落例数)100%；临床妊娠率（%）=临床妊娠例数/随访例数100%,周期临床妊娠率（%）=临床妊娠例数/新鲜胚胎移植周期例数100%,GaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted),