第20章 解热镇痛抗炎药.ppt

第二十章解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs),第二十章解热镇痛抗炎药(NSAID)概念：解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。-又称为非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)。,19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取到了有效的止痛药-水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大。,第一节概述,1895年，化学家霍夫曼研制出一种经过转换的水杨酸类似物，海因里希德雷泽对药物进行研究，发现其不仅能够止痛，而且还具有减轻发热和炎症反应的作用。,第一节概述,第一节概述,此种物质即为乙酰水杨酸，并命名为阿司匹林，是20世纪十大发明之一，次年拜耳制药公司为其申请了专利。此后阿司匹林成为拜耳制药公司最畅销的产品。,为代表药，又称为阿司匹林类药物,第一节概述,分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药,致热致炎致痛,细胞磷脂膜代谢和炎症,过度的炎症伤害机体自身组织，严重时会导致多器官衰竭。细胞膜磷脂代谢产物参与细胞的炎症反应，抗炎药物通过抑制磷脂膜代谢的各个环节发挥抗炎作用。,环氧酶(COX)作用类型的比较,解热镇痛抗炎药的分类,很多证据表明COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，在发挥生理作用同时也发挥病理作用；而COX-2不仅是诱导剂，也是结构酶，具有一定的生理作用。,水杨酸类,苯胺类,吡唑酮类,其它有机酸类,非选择性COX抑制药,塞来昔布罗非昔布,选择性COX-2抑制药,吲哚类异丁芬酸类芳基乙酸类芳基丙酸类烯醇酸类烷酮类,一、NSAIDs的药理作用与机制1.解热作用,第一节概述,仅影响散热过程,第一节概述,一、NSAIDs的药理作用与机制解热机制：抑制下丘脑体温调节中枢COX(PGs合成酶)活性,减少PG的合成与释放,增强散热过程,降低体温。对已经出现的PG无作用。,可能还有其它的降温机制如终板血管器理论。,第一节概述,一、NSAIDs的药理作用与机制2.镇痛作用（1）镇痛强度：中等镇痛，作用部位主要在外周。强度弱于哌替啶,对炎症和组织损伤引起的疼痛尤为有效。对创伤剧痛、尖锐性疼痛和内脏绞痛无效。为非麻醉性镇痛药，无依赖性、耐受性和呼吸抑制。,对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛、产后痛及癌症骨转移痛等作用良好。,第一节概述,一、NSAIDs的药理作用与机制（2）疼痛和镇痛机制:,第一节概述,一、NSAIDs的药理作用与机制3.抗炎和抗风湿作用（1）除苯胺类(对乙酰氨基酚)外，其他药均可有效控制风湿和类风湿性关节炎。（2）NSAIDs可抑制体内环氧酶(COX)的活性，使G生成减少，炎症反应减弱；但不能根治也不能防止疾病的发展。,包括乙酰水杨酸(阿司匹林)和水杨酸钠，为非选择性COX抑制剂。阿司匹林(aspirin),第二节水杨酸类,（一）体内过程1.吸收：口服大部分在小肠上段吸收,可被酯酶水解为水杨酸,血药浓度低。半衰期15min。血浆蛋白结合率80%-90%，易发生药物的相互作用。,阿司匹林(aspirin)2.分布：以水杨酸盐的形式迅速分布到全身，包括关节腔、脑脊液和胎盘。解热镇痛有效血药浓度：20-100g/ml;抗风湿有效血药浓度150-300g/ml。3.代谢：肝脏代谢（能力有限），尿排泄。口服剂量1g，零级动力学消除;T1/2约15-30h.,碱性尿可排85%，酸性尿仅排5%,阿司匹林(aspirin),(二)药理作用及临床应用1.解热、镇痛及抗炎抗风湿（1）解热、镇痛疗效明显可靠,组成复方（复方阿司匹林，APC）,可用于治疗感冒发热、头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛。（2）大剂量能迅速缓解关节炎症状（24-48h),可做为急性风湿热的鉴别诊断依据。抗风湿最好用至最大耐受量，一般成人3-5g/日，分4次于饭后服用。,首选,一般情况下避免大量使用解热、镇痛药,以免病人大汗淋漓,虚脱,抵抗力下降。,阿司匹林(aspirin),2.抑制血小板聚集:(1)小剂量（40-80mg)抑制炎症部位血小板中TXA2的生成抑制血小板的凝集抗血栓。(2)大剂量（600mg/日）直接抑制血管壁中的COX减少前列环素(PGI2)的合成PGI2是TXA2的生理拮抗剂。,PGI2减少,则TXA2相对占优势引起血栓形成。,阿司匹林(aspirin),(3)主要用于预防缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉漏或其它手术后的血栓形成。3.治疗川崎病（粘膜皮肤淋巴综合征）4.其它：长期规律服用降低结肠癌风险，可缓解阿尔茨海默病，放射性腹泻及驱除胆道蛔虫病。,阿司匹林(aspirin),肤粘膜淋巴结综合症（muco-cuta-meouslymphnodesyndrome，MCLS）是一种以全身血管炎变为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病。1967年日本川崎富作医生首次报道。由于本病可发生严重心血管病变，引起人们重视。,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集，抗凝,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管,TXA2收缩血管血小板聚集促凝,PLA2,环氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,(一)小剂量aspirin抗血栓形成,(一)大剂量aspirin血栓形成,PGI2呈动态平衡TXA2,(三)不良反应1.胃肠道反应：最常见。除一般反应外，可诱发和加重溃疡及无痛性出血，故溃疡病患者应禁用。机制：对胃粘膜的直接刺激作用；兴奋延脑CTZ抑制COX-1抑制PGs对粘膜的保护作用预防：大剂量应饭后服用；也可合用PGE1的衍生物米索前列醇。,阿司匹林(aspirin),(三)不良反应2.凝血障碍阿司匹林可加重出血倾向，严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人应避免使用。术前一周及临产妇也不宜应用。维生素K可预防,阿司匹林(aspirin),阿司匹林(aspirin),3.水杨酸反应(1)剂量5g时可引起(2)患者表现为眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力下降等症状。严重者出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，昏迷，甚至精神错乱。处理:停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄。,4.过敏反应(1)偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹者禁用。,阿司匹林(aspirin),皮疹,荨麻疹,剥脱性皮炎,(2)阿司匹林哮喘:某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘。哮喘机制：PG合成受阻，花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,导致支气管强烈痉挛引起。,肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效,可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。,吗啡、肾上腺素、糖皮质激素适用于哪种哮喘？为什么？,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管扩张支气管,TXA2收缩血管血小板聚集,PLA2,环氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,(+)脂氧酶,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.,(一).aspirin,5.Reyes综合征(瑞夷综合征、雷耶综合征)(1)少数儿童和青年在病毒感染发热后使用aspirin，可引起肝脂肪变性脑病综合征。(2)可能与抑制体内干扰素有关。(3)罕见，较严重,预后差。病毒感染者，禁用aspirin，可用对乙酰氨基酚代替。,阿司匹林(aspirin),水痘、流感和麻疹等,阿司匹林(aspirin),6.对肾脏的影响对正常肾功能无影响，但对于老年人和肝肾功能损伤者可引起水肿、多尿等肾小管受损症状。偶见间质性肾炎、肾病综合征和肾衰。机制：抑制了对肾脏血流量方面有重要作用因子的生成如：PGE2和PGI2,取消了前列腺素的代偿机制。,可能有隐匿性肾损害或肾小球灌注不足。,阿司匹林(aspirin),(四)药物相互作用1.可通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，引发相互作用。2.阿司匹林与香豆素类药物，磺酰脲类降糖药和肾上腺皮质激素合用，可提高后者游离血药浓度。3.与呋塞米、青霉素、甲氨喋呤等弱碱性药物合用，可竞争肾小管主动分泌的载体，增加各自的游离血药浓度。,-对乙酰氨基酚（acetaminophen）对乙酰氨基酚又名扑热息痛、醋氨酚;一、体内过程对乙酰氨基酚是非那西汀体内的代谢物;二者具有相似的药理作用，但毒性小。,第三节苯胺类,非那西汀,对氨基苯乙醚,对乙酰氨基酚,毒性代谢物与谷光甘肽结合,结合物,肝脏毒性、肾脏损害、高铁血红蛋白症,肾脏排泄,去乙酰基,肝（80%90%去乙基）,5%羟化,乙酰苯醌亚胺,长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽耗竭时，毒性中间体与细胞大分子结合，引起肝肾毒性。,-对乙酰氨基酚一、体内过程大剂量对乙酰氨基酚羟化毒性代谢物与肝细胞上的大分子蛋白结合肝脏损害。乙醇可降低体内的谷光甘肽水平：羟化毒性代谢物与谷光甘肽的结合肾脏排泄；促使羟化毒性代谢物与肝细胞上的大分子蛋白结合加重肝脏损害；,二、苯胺类,对乙酰氨基酚二、作用特点1.解热镇痛作用缓和而持久，强度似aspirin2.抗炎抗风湿作用弱，无抗炎应用价值3.抑制中枢PG合成酶，外周作用弱4.用于对aspirin过敏或不能耐受者，组成复方应用5.临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的感冒发热、神经痛、关节痛、肌肉痛等。是小儿退热的首选药。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚三、不良反应(1)治疗量:不良反应少而轻，常见消化道反应，较少引起胃溃疡、出血及穿孔。偶见过敏、高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏症、贫血、药热和黏膜损害等。(2)过量（10-15g/次):可致肝损害；肾绞痛、肾衰等。,二、苯胺类,急性中毒：洗胃、催吐，应用乙酰半胱氨酸或硫乙胺补充谷胱甘肽的储存。,非选择性COX抑制剂其它类药物简介,吲哚美辛（吲哚类）：又称消炎痛，是最强的COX抑制药之一，具有显著地抗炎抗风湿和解热镇痛作用。抗炎作用比阿司匹林强10-40倍。可用于恶性肿瘤引起的发热及其它难以控制的发热或其它药物疗效不显著地病例。有阿司匹林哮喘者禁用。布洛芬（芳基丙酸类）：有明显的解热、镇痛、抗炎作用，主要用于风湿及类风湿性关节病，能消除晨僵及疼痛，改善握力和关节屈伸。,第四节选择性环氧酶-2抑制药-塞来昔布、罗非昔布和尼美舒利特点：(1)对环氧酶(COX-2)具有选择性抑制作用因而其抗炎作用强(2)不抑制环加氧酶(COX-1)副作用小(3)适应证：风湿、类风湿性关节炎等。(4)目前临床用的不多，有质疑。,消化道反应发生率低，但心血管疾病发生的危险性增高。,解热和降温的区别：药物：阿司匹林氯丙嗪对正常体温：-+物理降温：不必需必需降至正常以下：不可机制：抑制PG生成抑制体温调节中枢途径：增加出汗体温调节失灵用途：退烧低温、人工冬眠,吗啡与阿司匹林镇痛作用的比较（一）药物：吗啡阿司匹林主要作用部位：CNS外周机制：激活阿片受体抑制PG合成锐痛：有效无效钝痛：更佳有效效能：强弱,吗啡与阿司匹林镇痛作用的比较（二）药物：吗啡阿司匹林欣快感：有无依赖性：强无呼吸抑制：有无纳洛酮对抗：有效无效用途：锐痛、绞痛钝痛,第五节解热镇痛药的复方配伍,一、配伍目的加强解热镇痛效果，减少不良反应二、配伍药物的类别常与中枢抑制药、抗过敏药、咖啡因等配伍或阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁和氨基比林