药物代谢与排泄

.,四、药物代谢,.,药物代谢,药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化，称为代谢。机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。药物代谢通常使药物失去活性，也可以产生有活性的代谢物或使无活性药物活化。,.,代谢部位,1.肝体内最重要的代谢部位，肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。2.消化道胃肠中有酶，微生物，胃肠pH.有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。,.,药物代谢酶,肝微粒体药物代谢酶肝微粒体是由内质网形成的细胞状结构。内质网结构有两种，一种为粗面内质网状结构，对蛋白质合成起重要作用；另一种为滑面内质网状结果，其代谢活性高。非微粒体酶,.,肝微粒体药物代谢酶,哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是一族最重要的氧化酶。在药物代谢中P-450是最重要的酶系。P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素（P)它在还原状态下与CO结合，在450nm处有明显的吸收，故得名。,.,非微粒体酶,少数药物是由非微粒体酶代谢的。除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。,.,非微粒体酶主要类型,细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。线粒体中的酶系：包括胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。血浆中酶系：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。消化道和消化道菌丛产生的酶，前者以结合酶为主，后者以还原酶为主。,.,代谢反应,第一相反应引入官能团，大多脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团。,第二相反应结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。,.,第一相反应,氧化反应还原反应水解反应,.,氧化反应,1、非微粒体酶系的药物氧化醇醛的氧化嘌呤类的氧化作用胺的氧化作用2、微粒体酶系的药物氧化侧链烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化芳环、非芳环的羟化N-氧化、S-氧化脱氨基化脱硫作用,.,醇醛的氧化（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）,.,嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下）,.,胺的氧化作用（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）,.,侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸）,.,O、N、S-烷基的氧化,.,芳环、非芳环的羟化（对羟基化）,.,N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键）,.,脱硫作用（硫被氧取代）,.,还原反应,羰基的还原（由非微粒体酶催化）硝基的还原（由微粒体酶催化）偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）,.,羰基的还原（由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。）,.,硝基的还原,偶氮化合物的还原,.,水解反应,酯的水解酰胺的水解酰肼的水解,.,酯的水解,.,酰胺的水解,.,第二相反应（与机体的内源性成分发生结合反应）,葡萄糖醛酸结合。硫酸结合。氨基酸结合。醋酸结合。甲基结合。,.,葡萄糖醛酸结合（与含有-OH,-COOH,-NH,-SH基团的化合物结合）,N-葡萄糖醛酸苷,.,酯型葡萄糖醛酸苷,.,醚型葡萄糖醛酸苷,.,硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与羟基结合的称为硫酸酯，与氨基结合的称为氨基磺酸酯）,.,甘氨酸结合（主要与羧酸结合，易产生饱和现象）,.,醋酸结合（乙酰化过程，其中主要是将乙酰基转移至伯胺上，尤其是芳香胺类）,.,甲基结合（甲基来源于蛋氨酸，催化该反应为甲基转移酶，其代谢物极性降低）,.,药物代谢与药理活性的关系,代谢使药物失去或降低药理活性。代谢使药物具有或增加药理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：庆大霉素、苏拉明代谢物具有毒性的:非那西丁、农药硫磷代谢物具有药理活性。保泰松、泼尼松、吗啡,.,影响代谢的生理性因素,1.种属差异。2.性别。3.年龄。4.个体差异。5.疾病。6.饮食。,.,种属差异,不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。,.,性别,雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，因为雄性动物的药物代谢适应性比雌性高。老龄性别差异不明显新生雄性大鼠去势后，特有的固醇1，6a-羟化酶等活性下降，性别差异消失。,.,年龄（新生儿代谢慢）,.,个体差异,当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效应的显著差别。例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。现在普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素决定的。,.,疾病,如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。,.,饮食,饮食中的蛋白质对药物代谢活性有所影响。一般禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P-450以及NADPH-细胞色素C还原酶的活性降低。高蛋白食物可使药物代谢酶活性明显增加。食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性降低。,.,影响代谢的其它因素,合并用药给药途径的影响给药剂量和剂型的影响,.,合并用药,一般剂量下一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。有酶诱导作用的药物，可增强酶活性，导致药物代谢速度加快，从而达不到理想治疗效果。有酶抑制作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药物的代谢水平下降，出现毒副作用。,.,给药途径的影响,血管内无肝脏首过作用口服首过作用最强肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。,.,剂型的影响,人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7，混悬剂31.8，颗粒剂73.0%。由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱和。,.,给药剂量的影响（代谢酶的饱和性）,.,药物代谢酶的诱导与抑制,促进药物代谢（酶促作用）。给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。抑制药物代谢（酶抑作用）某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂。,.,酶促作用,.,前体药物,前体药物其本身并没有药理活性，但经体内代谢后产生具有药理活性的代谢产物。例如百浪多息是历史上一个有名的药物，它本身没有抗菌活性，但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效。,.,代谢饱和性和部位性(在胃肠道某一特定部位被代谢的药物，可根据其代谢部位设计减少药物代谢的制剂。例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指肠，而其主要代谢酶脱羧酶活性最高处于小肠回肠末端）,.,代谢抑制剂与制剂设计,加入代谢抑制剂来提高另一个药物的疗效，例如：多巴与甲基多巴肼（10：1）多巴与盐酸羟苄丝肼（4：1）,.,.,剂型改变,如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴膏。,.,五、药物排泄,.,药物排泄,药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。,.,排泄途径,肾脏排泄胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺,.,肾的解剖结构,.,肾单位的基本功能,肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。,.,肾脏排泄,机理复杂：包括肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收。,.,药物排泄示意图,.,肾小球滤过,肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10nm），故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。,.,肾小管分泌,指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。,.,阴离子转运系统为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，代表物质为对氨基马尿酸(PAH)，分泌磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，代表物质为N-甲基烟酰胺，吗啡等。,.,.,肾小管重吸收,人体每天肾血流量约1700-1800L，肾小球滤过170-180L,但尿量约1.5L，可见滤过的水的绝大部分（99)被重吸收。大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收多。药物大多经被动重吸收返回体内,.,影响药物重吸收的因素,药物的脂溶性尿液pH尿量,.,药物的脂溶性,脂溶性大有利于重吸收大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。,.,尿液pH,近曲小管中液体的pH与血浆中的pH值相同（7.4）远曲小管中pH与尿液相同（4.5-8.0）远曲小管尿液和血液之间有一个大的pH梯度。,.,pH分配理论,酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收。,.,pH对磺胺类清除的影响很显著,尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由11.4减少到4.2小时。服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率是原来的2倍。,.,尿量,由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。,.,尿量增加，清除率增大,.,尿量增加，重吸收减少,.,影响肾排泄因素,1.血浆蛋白结合率。（上升，肾排泄下降）。2.尿液pH与尿量。3.合并用药。4.药物代谢。5.肾脏疾病。,.,药物血浆蛋白结合率,药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。另外,如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药物的浓度,从而影响肾排泄速率。,.,尿液pH和尿量,弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收。尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排泄速率,.,合并用药,如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。,.,药物代谢,药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。,.,肾脏疾病对肾排泄有很大影响,随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。,.,血液透析,血液透析,又称“人工肾”治疗,用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜,含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此,血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。该技术对于符合下列条件的药物有重要意义:有较好的水溶性;与血浆蛋白结合不紧密;分子量低(小于500);分布容积小。,.,胆汁排泄,药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。,.,胆汁排泄过程,胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。成年人一昼夜分泌的胆汁约8001000ml药物从血液向胆汁排泄时,首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运,.,排泄机理,药物向胆汁转运机制可分为被动扩散主动转运,.,被动扩散,血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径:1、药物通过细胞膜小孔进行扩散;2、药物在膜的脂质部分扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。,.,主动分泌,当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。这种机制的特点也有:存在饱和现象;能逆浓度梯度转运;与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制;受代谢抑制剂的抑制。,.,肠肝循环,肠肝循环(enterohepaticcycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长间：己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。,.,己烯雌酚的肠肝循环,己烯雌酚在胆汁中以单或双葡萄糖酸酸苷出现,其循环途径如图，若用蔗糖-1,4-内酯抑制肠内的葡萄糖醛酸苷转移酶,则肠肝循环被抑制。,.,由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后,