高血压伴糖代谢异常的优选降压方案(+ESC2010亚组分析).ppt

高血压伴糖代谢异常的优选降压方案,2009ASH高血压新定义：提倡综合干预心血管危险,高血压新定义：高血压是一个心血管综合征逐渐进展的过程，由多种复杂和相关因素导致。这个综合征的早期标志常常出现在血压持续升高以前，所以不能仅根据个别的血压界值来对高血压进行分类。疾病的发展过程与心脏和血管功能和结构的异常密切相关，进而导致心脏、肾脏、大脑、血管和其他器官的损坏，致使这些患者的发病和死亡年龄都比较早。,GilesTD,etal.JClinHypertens(Greenwich).2009;11:611-614.,从2003ESH/ESC高血压指南到2009指南再评价，综合评价及干预总体心血管危险的理念不断被强化,2003年欧洲高血压指南,2007年欧洲高血压指南,2009年欧洲高血压指南再评价,我国高血压及糖代谢异常的防治形势异常严峻,中国心血管病报告2008-2009.YangWY,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.,2亿,9千2百40万,1亿4千8百20万,根据中国心血管病报告2008-2009以及2010新英格兰医学杂志发表中国糖尿病大规模流行病学调查,高血压与糖代谢异常经常合并存在,高血压伴IGT,高血压伴糖尿病,高血压伴代谢综合征,高血压伴糖代谢异常主要有三种类型：,中国门诊及住院高血压患者合并糖尿病及IGT的比例均在20%-30%,北京、上海、广州、武汉和成都5个中心门诊就诊、不知晓自患糖尿病的1421例高血压患者进行空腹血糖和OGTT筛查,王鸿懿孙宁玲喜杨等.北京大学学报(医学版)2007;39:603-606王志华初少莉陈绍行等。高血压杂志2005;13:504-509,IGT27.0%,糖尿病22.9%,2274例在上海瑞金医院高血压专科住院的高血压患者,IGT28.6%,糖尿病22.6%,门诊高血压患者流行病学调查,住院高血压患者流行病学调查,超过一半的中国门诊高血压患者合并代谢综合征中国代谢综合征患者合并高血压比例将近90%,闻静,等.中华老年心脑血管病杂志2007;9(8):512-514.王增武,等.中华流行病学杂志2009;30(6):596-600.,国家“十五”期间（2004-2005）的现况调查资料：共13732名年龄35-59岁的受试者，其中1660例代谢综合征患者,中年人群代谢综合征12.1%，其中存在高血压将近90%,代谢综合征58.6%,超过一半的高血压患者合并MS,843例在北京宣武医院高血压门诊就诊的原发性高血压患者,J-LIT：心血管危险因素数目与心血管危险呈指数关系(2n),危险因素数目（糖尿病、高血压、吸烟、CHD家族史、低HDL-C）,212,1,201,0,100,80,60,40,20,0,2,3,4,5,224,238,2416,2532,相对危险,绝对危险(/1,000病例/6年),CMCS：高血压合并糖代谢异常使CVD危险增加4倍其增加程度高于其他两种CV危险因素的组合,中国11省市心血管病危险因素队列研究（CMCS）：30378例受试者，随访10年,LiuJ,etal.AmHeartJ2007;153:552-8.,None：无心血管危险因素；BP：收缩压130mmHg或舒张压85mmHg或降压治疗；GLU：空腹血糖5.6mmol/L或既往诊断糖尿病；TG：150mg/dl；Waist：腰围男性90cm，女性80cm；HDL：男性40mg/dl，女性50mg/dl,高血压伴糖代谢异常患者的优选降压方案有更高的要求,ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6):1105-87.,根据指南强调的“综合干预心血管危险”的理念，优选降压方案除了要高品质降压外，对于高血压伴IGT还需要：预防糖尿病对于高血压伴糖尿病还需要：减少心脑血管及肾脏靶器官损害对于高血压伴代谢综合征还需要：改善胰岛素抵抗，改善血脂，改善血糖,Case1,患者：女，57岁主诉：发作性胸闷、气短伴头晕1年余，发现血压升高3日入院现病史：1年前无明显诱因出现发作性胸闷、气短，偶感头晕。药店测血压150/95mmHg，服用降压茶（品牌不明），期间血压不明。3日前自测血压为154/95mmHg，为进一步治疗遂来我院就诊既往史：无特殊病史及家族史体格检查：BP150/95mmHg生化检查：空腹血糖5.2mmol/L，OGTT糖负荷后2小时血糖9.3mmol/L,诊断：高血压，IGT,Case1,对于这名高血压伴IGT的患者，您会首选哪一种降压药呢？ARBACEICCB阻滞剂利尿剂,超过80%的IGT患者在其一生中将可能发展为2型糖尿病,Hermanetal.AnnInternMed2005;142:32332,在美国糖尿病预防计划（DPP）研究中的3234例糖耐量减低（IGT）患者模拟一生中累计的2型糖尿病发生率,糖尿病发生率(%),诊断为IGT后的时间(年),9080706050403020100,024681012141618202224262830,3.4年,11.1年,8%,20%,安慰剂二甲双胍改善生活方式,因此,预防糖尿病是IGT治疗的重要目的,()校正年龄、性别，()校正收缩压、体重指数、异常心电图、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、吸烟及饮酒等因素后，*P0.05*P0.01与正常人群相比。,*,*,*,*,Fujishima.Diabetes1996;45(suppl3):514-516,冠心病发病的相对危险率,IGT阶段：冠心病发病风险已经显著升高,IGT促进血管并发症的发生,蛋白激酶C（PKC）活化1葡萄糖自氧化2氧化应激2糖基化终末产物生成3,动脉粥样硬化,IGT(高血糖),根据指南强调的“综合干预心血管危险”的理念，高血压伴IGT患者的优选降压方案，不仅要高品质降压，还有更高的要求预防糖尿病,2008ACE/AACE糖尿病前期管理共识：IGT患者的降压治疗应首选ARB/ACEI,2008ACE/AACE共识：糖尿病前期(IGT/IFG)患者目标血压130/80mmHg降压药物首选ARB/ACEI,GarberAJ,etal.EndocrPract2008;14(7):933-46.,ACE：美国内分泌学学会AACE：美国临床内分泌医师学会,荟萃分析：五大类降压药中ARB/ACEI最大幅度降低新发糖尿病风险,ElliottWJ.Lancet2007;369:20107,0.57（0.46-0.72）p0.00010.67（0.56-0.80）p0.00010.75（0.62-0.90）p=0.0020.77（0.63-0.94）p=0.0090.90（0.75-1.09）p=0.03,0.50,0.70,0.90,1.26,ARBACEICCB安慰剂阻滞剂利尿剂,参照,新发糖尿病危险比异质性=0.000017,对2006年9月15日以来的22项随机双盲研究进行荟萃分析，包括143,153例非糖尿病的患者,参考文献见备注,在既往心血管高危人群研究中RASI被证实可降低新发糖尿病风险,NAVIGATOR研究首次以主要终点证实缬沙坦可显著降低新发糖尿病风险,IGT人群,均不是IGT人群，主要目的是观察CV终点,入选人群,有严格的生活方式干预,是,ALLHAT,HOPE,CASE-J,LIFE,KYOTOHeart,无,否,VALUE,既往研究,生活方式干预背景治疗,NOD是否主要终点,研究,NAVIGATOR：首次在IGT人群中，以主要终点证实ARB缬沙坦可以在生活方式干预基础上预防NOD,NAVIGATOR研究实现了从机制到预后终点的贯通和跨越,在生活方式干预基础上代文进一步降低IGT患者新发糖尿病风险14%,HR:0.8695%CI:0.800.92缬沙坦组Vs安慰剂组：P0.001,TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010Mar14.,缬沙坦可能具有改善胰岛素抵抗的作用机制。,NOD风险,14%,HR:0.7795%CI:0.690.86P0.0001,HR:0.6795%CI:0.50.9P=0.02817,新发糖尿病风险,HR:0.8695%CI:0.800.92P0.001,缬沙坦的循证医学证据一致获益：预防NOD,Juliusetal.Lancet2004;363:2022-2031SawadaT,etal.EurHeartJ2009;30(20):2461-9NAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010,Case1,但是，这名高血压伴IGT的患者并未采用RASI治疗，而是采用CCB治疗，血压控制在130/80mmHg左右。2年后测餐后2小时血糖13.5mmol/L，隔日重复测量餐后2小时血糖13.2mmol/L，诊断为2型糖尿病。您认为是否应该调整降压治疗方案？继续CCB治疗调整为ACEI调整为ARB调整为阻滞剂调整为利尿剂,高血压合并糖尿病患者优选降压方案：除高品质降压外，还需要减少心脑血管及肾脏等靶器官损害,2007ESH/ESC高血压指南：高血压合并糖尿病显著增加肾脏及其他器官损害的危险，大大增加卒中、冠心病、心衰、CV死亡等事件发生率,高血压合并糖尿病患者治疗的最终目的：降低心脑血管事件(如卒中、冠心病、心衰、CV死亡等)降低肾脏事件(微量白蛋白尿、蛋白尿、糖尿病肾病等),高血压指南及糖尿病指南均推荐：高血压合并糖尿病首选以ARB/ACEI为基础的降压治疗,2010年ADA糖尿病指南：高血压合并糖尿病患者的降压治疗应该包括ACEI/ARB,ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6):1105-87.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2010;33Suppl1:S11-61.,2007ESH/ESC高血压指南：ACEI/ARB是高血压合并糖尿病患者首选的降压药物,ACEI被证实可降低心脑血管及肾脏事件,CV高危：HOPEALLHATASCOTADVANCEACCOMPLISH,冠心病：EUROPA,心梗：SAVETRACEAIREFAMISPREAMI,心衰：CONSENSUSSOLVDSAVETRACEAIRE,肾脏终点事件：AIPRIESBARIROADPREVENDIT,蛋白尿或MAU：CGS研究Trevisan1995Ruggenenti2004Schnack1996Agardh1996DeCesaris1996Chan1992Chan2000,ARB可避免ACEI存在的AngII逃逸现象,血管紧张素原,非-ACE途径(如胰蛋白酶),血管收缩细胞升帐水钠潴留SNS激活,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE,咳嗽,血管性水肿获益?,缓激肽,非活性片段,血管舒张抗增殖(激肽),醛固酮,AT2,AT1,6,ARB被证实可降低心脑血管及肾脏事件,CV高危：VALUEJIKEIHEARTKYOTOHEARTLIFEONTARGET,心梗：VALIANT,心衰：Val-HeFTELITEIICHARM,肾脏终点事件：IDNTRENAAL,蛋白尿或MAU：MARVALDROPIRMA-2VIVALDISMART,缬沙坦显著降低高危患者卒中风险,39%,45%,心脑血管事件,卒中,P=0.0002,联合死亡率和发病率,卒中,40%,45%,Mochizukietal.Lancet2007;369:1431-1439.SawadaT,etal.EurHeartJ2009;30:2461-9.,JIKEIHEART：3081例日本CV高危患者（其中糖尿病20%），在常规治疗基础上随机接受缬沙坦或非ARB治疗，平均随访3.1年。KYOTOHEART：3042例日本高危高血压患者（其中糖尿病26%），随机接受缬沙坦或非ARB治疗，中位随访3.27年,缬沙坦vs非ARB,缬沙坦vs非ARB,P=0.01488,P=0.00001,P=0.028,缬沙坦显著降低高危患者心血管事件风险,37%,13.2%,25%,缬沙坦单药vs氨氯地平单药,P=0.004,VALUE：7080例高危高血压患者（其中糖尿病30%），在研究前6个月随机接受缬沙坦或氨氯地平单药治疗，平均随访3.2年。VALIANT：14,703例急性心梗患者（其中糖尿病23%），随机接受缬沙坦、卡托普利或二者联合治疗，平均随访24.7个月。Val-HeFT：5010例心力衰竭患者（其中糖尿病25%），在标准抗心衰治疗基础上加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,初发心衰,心梗后高危患者死亡率,联合死亡率与发病率,缬沙坦保留卡托普利99.6%的生存利益,缬沙坦vs安慰剂,缬沙坦vs安慰剂,p=0.009,JuliusS,etal.Hypertension2006;48:385-391.Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:1893906.Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.,缬沙坦显著降低高危患者心脑血管事件，获益覆盖糖尿病患者,1.Mochizukietal.Lancet2007;369:1431-1439.2.SawadaT,etal.EurHeartJ2009;30:2461-9.3.JuliusS,etal.Hypertension2006;48:385-391.4.Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:1893906.5.Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.,KYOTOHEART研究最新亚组分析：对于合并糖尿病的高危高血压患者，缬沙坦较非ARB显著降低心脑血管事件风险,KimuraS,etal.EurHeartJ2010;31(AbstractSupplement):800.,对KYOTOHEART研究中807例合并糖尿病的高危高血压患者进行亚组分析,7.0%,13.5%,心脑血管事件显著降低,HR0.52;95%CI0.38-0.80,缬沙坦：目前唯一同时拥有FDA批准的高血压、心衰及心梗后三个适应症的ARB,糖尿病是慢性肾脏病的重要病因,世界肾脏日主题.,50%40%30%20%10%0,DN患病率（%）,早期DN,临床DN,全部DN,34%,13.5%,47.5%,100%80%60%40%20%0,DN患病率（%）,20年,3%,50%,100%,糖尿病病程,中国糖尿病肾病（在整体糖尿病中）总体发病率为47.5%，糖尿病病程在10年以内者有3%并发糖尿病肾病，10-20年者有50%，20年以上者几乎100%患有糖尿病肾病,RASI减少肾脏靶器官损伤的可能机制,血压依赖性效应,通过改善系统高血压进而改善肾小球三高（肾小球内高压、高灌注、高滤过）,非血压依赖性效应,改善肾小球滤过膜选择通透性,保护肾小球足细胞,减少肾小球内细胞外基质蓄积,降低蛋白尿，延缓CKD进展,谌贻璞.中华内科杂志2008;47(11):888-890.,RAS抑制剂,HR0.68(0.57,0.80)P0.0001,HR0.63(0.30,1.29)P=0.20,HR0.78(0.46,1.33)P=0.37,缬沙坦显著降低微量白蛋白尿发生风险32%,患者比例（%）,Vibertietal.Circulation2002;106:6728,缬沙坦显著降低微量白蛋白尿，独立降压作用之外,缬沙坦80-160mg,氨氯地平5-10mg,24周时UAER较基线的变化%,44%,8%,n=146,n=145,p0.001,p0.001,缬沙坦80-160mg,氨氯地平5-10mg,0,40,80,100,基线,4,8,12,18,24,UAER(g/min),基线血压正常的患者亚组,-50,-40,-30,-20,-10,0,全部完成研究的患者,291例T2DM合并MAU患者，随访24周,*p0.05vs160mg;*p=0.021vs.160mg,HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216,25%,57%,66%*,30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化(%),12%,19%,30周时UAER20g/min的患者比例(%),24%*,大剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿,缬沙坦160mg,缬沙坦320mg,缬沙坦640mg,缬沙坦160mg,缬沙坦320mg,缬沙坦640mg,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,0,5,10,15,20,25,30,n=44,n=32,n=32,n=131,n=130,n=130,391例高血压合并T2DM、蛋白尿的患者，治疗期30周,数据表示：患者数（%）,大剂量缬沙坦耐受性良好不良反应无剂量依赖性,Hollenbergetal.JHypertens2007;25:1921-1926.,缬沙坦640mg头痛、头晕稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压报告,MARVALStudyInvestigators.Circulation2002;106;672-678.NormanK.Hollenberg,Hans-HenrikParving,GiancarloViberti,etal.JHypertens25:19211926.StevoJulius,SverreEKjeldsen,MichaelWeber,etal.Lancet2004;363:202231.SeibuMochizuki,BjornDahlof,MitsuyukiShimizu,etal.Lancet2007;369:143139.TakahisaSawada,HiroyukiYamada,BjornDahlof,etal.EuropeanHeartJournal(2009)30,24612469.MarcA.Pfeffer,JohnJ.V.McMurray,EricJ.Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349:1893-906.THEVALSARTANHEARTFAILURETRIALINVESTIGATORS.etal.NEnglJMed2001;345:1667-75.,缬沙坦的循证医学证据一致获益：减少心脑血管及肾脏靶器官损害,患者：男，48岁主诉：因反复头昏、头痛半年门诊就诊现病史：半年前无明显诱因出现反复头昏、头痛，在外院门诊测血压155/95mmHg，服用“寿比山、非洛地平、利尿剂”，因疗效不佳或副作用明显而转来我院门诊。家族史：父亲糖尿病史15年体格检查：血压159/98mmHg，肥胖体型，BMI30Kg/m2生化检查：空腹血糖5.2mmol/L，餐后2小时血糖8.7mmol/L，甘油三酯2.87mmol/L，HDL0.67mmol/L,Case2,诊断：高血压，代谢综合征,Case2,对于这名高血压伴代谢综合征的患者，您会首选哪一种降压药呢？ARBACEICCB阻滞剂利尿剂,伴代谢综合征的高血压患者对降压方案提出了更高要求,高血糖,血脂紊乱,肥胖,血压升高,改善胰岛素抵抗,改善血脂指标,改善血糖水平,2008年ESH代谢综合征高血压指南：代谢综合征患者的血压管理原则,合并,合并,JosepRedon,etal.JournalofHypertension2008,26:18911900.,降压达标,+,胰岛素抵抗是代谢综合征的核心发病机制,JOURNALOFPHYSIOLOGYANDPHARMACOLOGY2009,60,Suppl7,19-24,代谢综合征也被称为“胰岛素抵抗综合征”,ARB被证实可改善胰岛素抵抗：增加骨骼肌血流和葡萄糖摄取,ErikJ.Henriksen,AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol293:R974R980,2007.,骨骼肌血流和糖摄取,缓激肽,一氧化氮,ACE抑制剂,ARB,ACE抑制剂,血管紧张素II,血管紧张素I,肾素,血管紧张素原,缓激肽,降解产物,血管紧张素转换酶,缬沙坦改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗,*p0.01，*p0.05，*p=NSvs.安慰剂；p0.01vs.缬沙坦BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系,较基线变化率(%),BMI,血浆瘦素,HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）,血浆去甲肾上腺素,缬沙坦80-160mg/d(n=46),非洛地平5-10mg/d(n=45),-20,-10,0,10,20,30,40,-4.7*,0.1,-10.1*,0.6,-20.0*,-3.8,-13.8*,38.8*,Fogarietal.HypertensRes2005;28:209-214.,91例肥胖轻至中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦或非洛地平治疗16周,2010DiabetesCare:缬沙坦显著改善正常糖耐量及IGT患者的胰岛素抵抗,前瞻性研究：13名肥胖男性IGT患者及13名正常糖耐量的配对受试者作为对照，均接受缬沙坦160mg/d治疗，基线及治疗4周后均检测胰岛素敏感指数和体内稳态模型评估的胰岛素抵抗（HOMA-IR）,PschererS,etal.DiabetesCare2010;33:914-919.,缬沙坦直击MS的核心发病机制-胰岛素抵抗从根本上干预MS各个危险因素,改善血压水平,改善血糖水平、预防糖尿病,改善脂代谢异常,提高组织对胰岛素的敏感性,阻断AT1受体,2004年Hypertension杂志：缬沙坦改善胰岛素抵抗的基础研究，为NAVIGATOR研究提供了理论依据,OurresultsprovidefurtherinformationtounderstandtheclinicalrelevanceoftheeffectofARBoninsulinsensitivityandtheonsetofdiabetes,therebypreventingcardiovasculareventsassociatedwithinsulinresistance.我们的研究结果为理解ARB如何作用于胰岛素敏感性以及新发糖尿病提供了更多信息，并有望藉此预防由胰岛素抵抗所带来的心血管事件。,TetsuyaShiuchi,MasaruIwai,Huan-ShengLi,etal.Hypertension.2004;43:1003-1010.,缬沙坦对AT1受体的阻滞增加了骨骼肌的胰岛素敏感性和糖摄取改善了糖耐量，降低了血糖和血胰岛素水平,NAVIGATOR研究：缬沙坦显著降低IGT人群的空腹和糖负荷后2h血糖,缬沙坦组,安慰剂组,缬沙坦组,安慰剂组,空腹血糖（mmol/L）,糖负荷后2小时血糖（mmol/L）,组间平均差异：0.03（95%CI，0.01-0.06）缬沙坦组Vs安慰剂组：P0.01,组间平均差异：0.17（95%CI，0.09-0.26）缬沙坦组Vs安慰剂组：P0.001,随机化后随访时间（年）,随机化后随访时间（年）,空腹血糖组间比较,糖负荷后2小时血糖组间比较,TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010Mar14.PublishedonMarch14,2010,atNEJM.org.,缬沙坦显著改善高血压患者各项血脂指标,STELLA-MARIAG.etal.HellenicJCardiol47:21-28,2006,连续入选2438名未治疗的原发性高血压(平均血压167/100mmHg)患者，所有患者在未接受药物治疗时均接受完整实验室和超声检查，接受ARB单药治疗6个月后