早发HAP原则林i其昌.ppt

早发性HAP的诊治原则及优化抗菌治疗的意义,几个概念,Hospital-acquiredpneumonia(HAP)又称医院内肺炎（nosocomialpneumonia,NP），是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎。Ventilator-associatedpneumonia(VAP)气管插管后4872小时发生的肺炎病情转严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP相同。Healthcare-associatedpneumonia(HCAP)下列任何病人发生的肺炎过去的90天内因感染加重而紧急住院2d居住于养老院,或一些长期护理机构过去的30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口感染护理在医院或门诊进行血液透析治疗,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388,HAP:早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系：Early-onsetHAP定义为患者患者入院后48小时并50%高罹患率和病死率：归因病死率达33-50%常为多重感染：G-杆菌为主对抗菌药物的耐药使治疗困难,ChastreJ,FagonJY.AmJRespirCritCare2002;165:867TablanOC,etal.MMWRRecommRep2004;53(RR-3):1-36,发病机制,致病菌定植于上呼吸道，发生亚临床微小吸入（subclinicalmicroaspiration）胃肠道定植菌也起一小部分作用其他可能机制：医源性窦道，血行传播的感染等（hematogenousspreadofinfectionfromdistantsites）,主要机制,Aspiration,Colonization,病原学特点,不同国家，不同地区，不同医院HAP病原谱经常存在差异，一般认为：早发性HAP致病菌主要为社区获得性病原体如肺链、流感嗜血杆菌、MSSA和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。迟发性HAP的致病菌主要考虑耐药致病菌包括革兰染色阴性杆菌(55-85%)、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，以及革兰染色阳性球菌(20-30%)，部分为MRSA。大多数HAP，特别是VAP，常由多种致病菌引起无论早发或迟发性VAP，如合并有危险诱发因素则其病原菌分布应同迟发HAP，同时尚要兼顾军团菌感染。,HAPEarlyphrase,HAPMiddlePhrase,HAPLatePhrase,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSAorMRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌,大肠杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,HAPdays,135101520,我国早发性HAP病原学特点,方法：在北京、上海和广州6所大学教学医院回顾性调查2001年1月至2003年12月间有呼吸道标本培养致病菌阳性的HAP病例结果：早发性HAP以肺炎克雷伯菌最常见(18.3%),肺炎链球菌(2.4%)和嗜血杆菌(4.3%)占有一定比例;晚发性HAP以铜绿假单胞菌(24.2%)和MRSA(19.3%)为主,胡必杰,等.中华结核和呼吸杂志2005，28，112,HAP临床诊断,胸部线检查显示新近出现的片状、斑片状浸润影或间质性改变；肺实变体征和（或）湿性啰音；咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，出现脓性痰；发热；WBC10109/L或4109/L。以上诊断需要排除肺不张、肺水肿、心力衰竭、基础疾病肺侵犯、药物性肺损伤、肺栓塞和ARDS等。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性。,ATS,AmJRespirCritCareMed2005;171:388HellingTS,etal.AmJSurg1996;171:570,缺点特异性差,HAP微生物学(侵袭性手段)诊断,定量培养域值:支气管镜防污染毛刷标本(103CFU/ml)支气管肺泡灌洗液(104CFU/ml)气管内吸引物(106CFU/ml)优点抗菌药物使用更恰当和准确改善生存率,BaughmanRP.Chest.2000;117:203SFagonJY,etal.AnnInternMed2000;132:621CookD,etal.Chest.2000;117:195S,ATS-IDSA关于HAP治疗指南的重要观点,最新指南将重点放在HAP、VAP和HCAP的流行病学、病原学和可修正的危险因素上。病原学回顾的重点放在MDR致病菌上提倡早期合理抗生素治疗，避免过度使用抗生素，根据培养结果和病人临床反应进行降阶梯治疗抗生素疗程限制在最短有效疗程内,AmJRespirCritCareMed2005;171:388416,（一）可修正的危险因素,插管和机械通气优选非创伤性正压通气（NPPV）避免再次插管优选经口插管保持气囊压力20mmHg经常吸引会厌下分泌物倾倒管路中污染的沉淀物,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416,吸入、体位以及营养半卧位(30-45)优选肠道内营养调节定植不推荐常规预防应激性出血、输血以及高血糖H2拮抗剂或硫糖铝限制输液(Restrictedtransfusiontriggerpolicy)强化胰岛素治疗,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416,（一）可修正的危险因素,（二）HAP、VAP及HCAP出现MDR病原体的危险因素,既往90天内曾经使用过抗菌药物住院时间为5天或更长在社区或其他医疗机构治疗时，对抗生素耐药出现的频率高存在HCAP相关危险因素因感染在90天内加重而紧急送住院，时间在两天及两天以上家庭内输液治疗（含抗生素）30天内有过持续透析家庭外伤治疗家庭成员有耐多药病原体感染免疫抑制性疾病和/或免疫抑制剂治疗,ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388,（三）HAP抗生素治疗策略,HAP初始抗生素治疗的重要性：正确的初始经验性抗生素治疗能有效地降低患者的死亡率及住院天数。不恰当的抗生素治疗与HAP及VAP死亡率密切相关。在明确感染病原菌之前进行初始适当和（或）有效的抗生素治疗与症状的好转密切相关。不恰当初始治疗可导致耐药菌发生。,（三）HAP抗生素治疗策略,ATS-IDSA关于HAP初始治疗的建议和原则：初始迅速给予足量广谱经验性抗生素治疗，力图覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌（包括MRSA），以提高首次用药的成功率。如果患者近期使用过抗生素，换用其他类抗生素。根据下呼吸道病原学报告和/或临床反应降阶梯治疗。对患者病情严重程度进行有效的评估以确定治疗方案。,怀疑HAP、VAP或HCAP,晚发(5days)HAP或MDR病原体的危险因素,否,是,窄谱抗菌药物,广谱抗菌药物针对MDR病原体,HAP初始经验性抗菌药物选择的流程图,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416,怀疑HAP,VAP或HCAP,取得LRT标本培养(定量或者半定量)171:388-416,莫西沙星静脉/口服与头孢曲松静脉/头孢呋辛口服:治疗HAP疗效比较,研究设计：跨国，多中心，前瞻性，随机，非盲研究给药办法：莫西沙星静脉/口服400mg，1次/天头孢曲松静脉2g，1次/天，后改为头孢呋辛500mg2次/天疗程:7-14天入选对象：轻-中度医院获得性肺炎，除外下列患者:APACHEII20已知与非发酵菌感染(如铜绿假单孢菌，不动杆菌属，嗜麦芽窄食单胞菌)可能性增加的疾病状态：重症医院获得性肺炎(ATS标准),败血症,结构性肺病如支扩。主要终点：治疗后7-10天临床疗效,莫西沙星治疗HAP临床有效率高于对照组,有效率（%）,ITT人群95%CI(-9.7-14.9),PP人群95%CI(-9.816.0),治疗后7-10天的临床有效率,可能病原体铜绿假单孢菌ESBL(+)肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团菌,治疗抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定)或抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南)或哌拉西林-他唑巴坦环丙沙星或左氧氟沙星或氨基糖苷利奈唑烷或万古霉素新喹诺酮或新大环内酯,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416,迟发性HAP有MDR危险因素者初始经验治疗,对肺炎链球菌高度敏感（包括耐药肺炎链球菌）对严重感染，包括肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显抗菌谱广，可覆盖社区或院内呼吸道感染常见致病菌（包括典型及非典型病原体）充分的证据表明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯或头孢菌素能显著降低病死率,UpdateofPracticeGuidelinesfortheManagementofCAPinImmunocompetentAdultsIDSAguidelines2003,指南推荐莫西沙星的理论依据,防突变浓度(MPC)在抗菌治疗中的临床价值,主要内容,抗感染治疗面临的难题耐药MPC及MSW的概念和临床意义氟喹诺酮类药物的MPC与MSWMPC的临床应用,人类的健康离不开细菌。健康人有500多种细菌，数量是1014，重量达2-4磅，数目比人的细胞还多。其中99%的细菌寄生在肠道，如大肠杆菌20分钟就繁殖一代。,细菌是天然存在的微生态的一部分,皮肤肠道上呼吸道尿道生殖道,治疗剂量的一切抗生素,显著抑制,正常菌群,是矛盾的两个方面前者是人工的，后者是天然的在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈当前耐药菌株产生的速度远远超过抗生素研制速度“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。“人定胜天”，只是一种美好的幻想,抗生素与细菌耐药性,耐药：细菌性感染治疗面临的难题,纵观细菌耐药现象，无论社区还是院内感染，既没有不耐药的细菌，也没有对细菌仍然保持完全抗菌活性的药物：耐青霉素类肺炎链球菌、耐大环内酯类化脓性链球菌、耐氨苄西林流感嗜血杆菌、社区获得性MRSA、多重耐药志贺菌、多重耐药结核等已经成为社区感染治疗的主要难题产ESBLs肠杆菌、MRSA、VRE(耐万古霉素肠球菌)、多重耐药以及泛耐药非发酵菌正成为威胁住院患者生命安全的超级杀手,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生时效,MPC/MSW,MPC概念,防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度，在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变才能生长在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度（MIC）实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测药物在达到清除感染目的同时，能否兼顾防止耐药的产生,MPC的临床意义,在经标准药敏试验证实为敏感的菌株中，发现第一步耐药突变菌株阐明了耐药菌株的选择和增殖机制提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略最重要的是，提供了一种降低耐药性的方法,MSW概念,介于MIC和MPC之间的抗生素血药浓度实质上是药物的“危险地带”可以加速耐药亚群的选择,突变选择窗口(MSW),服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,MSW临床意义,易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度MPC,耐药菌群被选择扩增,抗生素浓度在MSW内,药物浓度在MSW之上时间越长，越有利于清除病原菌,氟喹诺酮类MPC与MSW,图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系,各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同,深入的研究发现，细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的,新型氟喹诺酮类药物具有双重功效作用于两个靶位,环丙沙星左氧氟沙星诺氟沙星曲氟沙星培氟沙星,作用于拓扑异构酶,加替沙星莫西沙星吉米沙星,同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶,MasayaTakei，etal.AntimicrobAgentsChemother.2001December;45(12):35443547.GarrisonMW，etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2003Dec;47(4):587-93.,莫西沙星,N,C,O,F,O,-,O,HCO,3,HN,N,HCO,3,N,C,O,F,N,O,-,O,CH,3,HN,H,3,C,加替沙星,N,O,C,O,O,H,F,N,N,O,C,H,3,H,3,C,左氧氟沙星,减少主动外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性,减少G+菌耐药性的发生增强抗厌氧菌活性,NH,N,N,F,H,H,O,O,O,OH,H3C,*HCI,阿扎环,莫西沙星的化学结构,对革兰阴性菌的MICs值低,氟喹诺酮的作用机理,拓扑异构酶IV(parC,parE),拓扑异构酶II(gyrA,gyrB),莫西沙星,氟喹诺酮,左氧氟沙星对肺炎链球菌抗菌活性跟据MPC值判断,0,1,2,3,4,5,6,1,6,12,18,24,左氧氟沙星血药浓度MSW的时间：0小时,小时,抗生素血药浓度,MPC908ug/ml,MIC901ug/ml,7,8,加替沙星对肺炎链球菌抗菌活性跟据MPC值判断,MPC902ug/ml,MIC900.5ug/ml,加替沙星血药浓度MSW的时间：6小时,小时,抗生素血药浓度,莫西沙星对肺炎链球菌抗菌活性跟据MPC值判断,莫西沙星血药浓度MSW的时间：24小时,小时,抗生素血药浓度,MPC901ug/ml,MIC900.125ug/ml,氟喹诺酮类MPC与MSW,不同氟喹诺酮类药物MPC与MSW差异主要源于其本身的抗菌作用特征细菌DNA旋转酶、拓扑异构酶为喹诺酮类作用靶位，由于各种药物结构差异，特别是7、8为侧链的修饰，导致了它们在作用靶位的倾向性不同如对肺炎链球菌，左氧沙星、司巴沙星、环丙沙星的主要作用靶位为DNA旋转酶，而8位侧链含甲氧基的莫西沙星与加替沙星为DNA旋转酶和拓扑异构酶双作用位点药物,氟喹诺酮类MPC与MSW,由此导致两类药物在耐药发生上产生巨大差异：对单位点药物，一当细菌靶位变异便会出现显著耐药菌株双位点药物的单一靶位变异不会改变药物的杀菌效果，也即：即或第一步变异产生，低浓度药物也可以消除变异菌株，避免进一步的变异累加而产生高水平耐药细菌因此临床中可以看到不同种类氟喹诺酮类既存在交叉耐药，也存在耐药分离现象,MPC临床应用如何避免细菌耐药,细菌之所以出现耐药是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW如果要避免细菌耐药就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小,提高给药剂量难以推广应用,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量因此该方法实际难以在临床加以推广应用,尽量选择耐药MSW窄的抗菌药物,氟喹诺酮类药物由于其结构差异，MPC和MSW差别明显左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分别为5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，对肺炎链球菌MPC分别为8、2、0.5、1mg/L用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星因此莫西沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物,SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958,加拿大对肺链耐喹诺酮的监测,加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺酮类耐药原因：加拿大自1986年开始应用环丙沙星，1998年开始应用左氧氟沙星肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升，到200