抗菌药物概论2015

抗菌药物概述,抗菌药物概论,GeneralConsiderationsofAntimicrobialAgents,化疗药物（chemotherapeuticdrugs)化学治疗(chemotherapy)对病原体所致疾病的药物治疗统称为化学治疗(简称化疗)。,抗微生物药Antimicrobialagents抗寄生虫药Antiparasiticdrugs抗肿瘤药物Antineoplasticdrugs,抗菌药物概论,病原体,机体,药物,致病,抗病,耐药性,抗微生物作用,抗菌药物概论,注意：药物、病原体、宿主之间的相互关系,抗菌药的研究内容包括：抗菌药物对病原体的作用、作用强度、作用机制；病原体对药物产生耐药的过程、机制，预防和克服耐药的措施；药物对宿主产生的毒副作用；宿主对药物的体内过程。,抗菌药物概论,理想的抗菌药：,对病原体高度的选择性病原体对其不易产生耐药性对机体毒副作用小性状稳定，药动学条件优良使用方便，价格低廉,抗菌药物概论,一、抗菌药发展史二、常用术语三、抗菌作用机制四、细菌耐药机制,抗菌药物概论,一、抗菌药发展简史,最早的化学治疗古希腊人用雄蕨作为肠道驱虫药古印度人用大风子治疗麻风病古中国人用豆腐霉治疗疖、痈16世纪用水银于治疗梅毒17世纪用金鸡纳树皮治疗疟疾,1877年Pasteur和Joubert注意到：炭疽杆菌无菌时生长，有菌时死亡；1929年Fleming发现青霉菌培养液抗菌；1939年，Florey和Chain制备了青霉素；1941年青霉素在伦敦成功地治疗了第一例葡萄球菌和链球菌混合感染患者，获得1945年的诺贝尔医学奖；,一、抗菌药发展简史,SirAlexanderFleming,ErnstBorisChain,SirHowardWalterFlorey,1945年诺贝尔医学奖获得者,一、抗菌药发展简史,1935年德国学者Domagk、法国Trefouels等使氨苯磺胺成为第一个用于临床的抗细菌感染的特效药，开始了化学合成抗菌药物的时代。,一、抗菌药发展简史,1960年代，头孢菌素1970年代以后的喹诺酮类1980年代新的大环内酯类1990年代以来，头孢菌素、氟喹诺酮类、新型-内酰胺类、第二代大环内酯类,现代抗菌药物的重要发展,一、抗菌药发展简史,二、常用术语,广谱抗菌药,G+球菌,G-球菌,G+杆菌,G-肠道杆菌,其他G-杆菌,立克次体放线菌阿米巴,衣原体,支原体,螺旋体,抗菌谱(antibacterialspectrum),四环素,异烟肼,抗菌谱(antibacterialspectrum),窄谱抗菌药,二、常用术语,抗菌活性最低杀菌浓度(MBC)最低抑菌浓度(MIC)杀菌药抑菌药,二、常用术语,抗菌后效应（postantibacterialeffect，PAE）,二、常用术语,指细菌与抗菌药（抗生素）短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,指抗菌药在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次或连续与细菌接触，则不能再现这种明显效应，需间隔一段时间后才会再起作用。,二、常用术语,首次接触效应（firstexposureeffect，FEE）,化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95,二、常用术语,耐药性（resistance）也称抗药性。指细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。,二、常用术语,antibacterialmechanisms,抑制细胞壁合成改变胞质膜的通透性抑制蛋白质合成影响核酸代谢影响叶酸代谢,三、抗菌药的作用机制,抑制细菌细胞壁合成,抑制细菌细胞壁合成，使细胞壁缺损，菌体失去渗透屏障而膨胀、变形；细菌在自溶酶的作用下菌体破裂、溶解而死亡。,三、抗菌药的作用机制,三、抗菌药的作用机制,抑制转肽酶，阻止细胞膜外的十肽聚合物的交叉联结，抑制肽聚糖最后形成,抑制细胞壁合成改变胞质膜的通透性抑制蛋白质合成影响核酸代谢影响叶酸代谢,三、抗菌药的作用机制,改变胞质膜的通透性,胞质膜通透性增加，致菌体内重要成分外漏而细菌死亡。如：多烯类抗真菌药与真菌胞浆膜固醇类物质结合,三、抗菌药的作用机制,咪唑类抗真菌药抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成多粘菌素类抗菌药与G-菌胞浆膜磷脂结合氨基苷类抗菌药通过离子吸附,改变胞质膜的通透性,三、抗菌药的作用机制,抑制细胞壁合成改变胞质膜的通透性抑制蛋白质合成影响核酸代谢影响叶酸代谢,三、抗菌药的作用机制,林可霉素类,氨基糖苷类,三、抗菌药的作用机制,四环素,氯霉素,抑制蛋白质合成,大环内酯类,抑制细胞壁合成改变胞质膜的通透性抑制蛋白质合成影响核酸代谢影响叶酸代谢,三、抗菌药的作用机制,机制影响核酸代谢,利福平抑制DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶，阻碍敏感细菌DNA的复制,三、抗菌药的作用机制,抑制细胞壁合成改变胞质膜的通透性抑制蛋白质合成影响核酸代谢影响叶酸代谢,三、抗菌药的作用机制,影响叶酸代谢阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成,谷氨酸二氢喋啶对氨苯甲酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,三、抗菌药的作用机制,-内酰胺类万古霉素类环丝氨酸杆菌肽磷霉素,氨基糖苷类四环素类大环内酯类林可霉素类氯霉素类,多粘菌素类抗真菌药,利福平喹诺酮类,磺胺类甲氧苄啶,三、抗菌药的作用机制,耐药性(resistance)又称抗药性，是细菌对药物不敏感的现象。（一）耐药性种类固有耐药性(intrinsicresistance)获得性耐药(acquiredresistance),四、细菌耐药性（BacterialResistance）,固有耐药性Intrinsicresistance：是染色体介导的、代代相传的天然耐药性;如肠道G-对青霉素；铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)对氨苄西林；链球菌属对庆大霉素都属天然耐药。,四、细菌耐药性（BacterialResistance）,获得耐药性Acquiredresistance：多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径,使其能避免被药物抑制或杀灭。,四、细菌耐药性（BacterialResistance）,(二)微生物耐药性机制,1.细菌改变抗菌药的靶位结构2.细菌细胞外膜的通透性降低3.细菌体内产生灭活酶4.细菌改变自体代谢途径,四、细菌耐药性,改变靶蛋白结构：与抗生素的亲和力降低；增加靶蛋白的数量：足够量的靶蛋白维持微生物的正常形态和功能；合成新靶蛋白：合成新的原来敏感菌没有的靶蛋白来取代原有靶蛋白的功能；,1.改变靶位结构,四、细菌耐药性,50S亚基23SrRNAA突变为G或A甲基化,由于细菌的外膜孔蛋白（Omp）关闭或孔径减小，使药物不易进入靶部位，对-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素等药物产生多重耐药。,2.降低外膜的通透性,四、细菌耐药性,抗生素,3.产生灭活酶,四、细菌耐药性,表1部分抗生素灭活酶,灭活酶,抗生素,灭活酶,内酰胺类内酰胺酶,氨基糖苷类,乙酰化酶,腺苷化酶,磷酸化酶,氯霉素乙酰转移酶,大环内酯类酯酶I，,林可霉素类核苷酸转移酶,4.改变代谢途径磺胺类药物,四、细菌耐药性,外源叶酸,二氢叶酸,细菌,1940年，应用青霉素治疗败血症的剂量为4万U/日1990年代应用青霉素治疗敏感菌株引起的严重感染需数100万至1000万U/日1995年美国金黄色葡萄球菌90的菌株对内酰胺类耐药，万古霉素是唯一治疗药物,四、细菌耐药性,全球5000万人携带耐药菌，对常用的100种抗生素耐药。威胁人类生命的有：粪肠球菌（Enterococcusfacealis)结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)铜绿假单胞菌（Pseudomonasa