再障高洁

再生障碍性贫血株洲市三三一医院 肿瘤血液科 高 洁,再生障碍性贫血 骨髓衰竭性疾病,再生障碍性贫血简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征。免疫抑制治疗有效。,流行病学,发病率: 欧美 0.47-1.37/10万人，日本 1.47-2.4/10万人，我国0. 74/10万人年龄：各年龄均可发病，中位年龄25岁，老年人发病率较高性别：男女均等地域分布：亚洲多于欧洲和北美,病因分类,获得性：药物：氯霉素类抗生素、磺胺类药物、抗肿瘤药物化学毒物：苯放射线：X、射线病毒：丙肝、人类微小病毒B19、风疹、EB病毒、HIV。继发于PNH：PNH-AA综合征妊娠，细菌（结核杆菌），免疫性疾病等遗传性：儿童Fanconi 贫血（常染色体隐性遗传病，多发生于非洲和欧洲）、先天性角化不良特发性：占65%,苯继发全血细胞减少,放射线与再障,Marie Curie (1867-1934) French, Winner of two Nobel Prize for her work on radioactivity, died of aplastic anemia in 1934Causes injuries of DNAIncrease risk of aplastic anemia and acute leukemia,发病机制,发病机制不明，可能的机制包括：造血干祖细胞内在的缺陷（“种子学说”） 再障患者CD34+细胞较正常人明显减少，体外克隆时各系集落形成减少。同种异体造血干细胞移植可使造血恢复。造血微环境支持功能缺陷（“土壤学说”） 血清造血正调控因子如干细胞因子（SCF)减少而负调控因子IFN、IL-2、TNF、IL-8增加，造血干细胞移植不易成功。免疫因素介导的造血异常（“虫害学说”） 免疫异常，T4/T8比例倒置。免疫抑制治疗有效。遗传因素：AA发生与HLA-II型抗原有关，对ATG/ALG、CSA疗效好。,发病机制,目前多数学者认为Ts（CD8）细胞介导的造血干细胞损伤是AA发病的最主要的机制。T 抑制细胞 (CD8)功能亢进 损伤造血干细胞再障免疫抑制治疗的理论基础,临床表现,贫血皮肤黏膜苍白，乏力，呼吸困难，心绞痛出血瘀点，瘀斑，血肿严重者血尿，便血，甚至颅内出血 感染口咽部，肺，肛周为最好发部位多出现于中性粒绝对值1.0甚至0.5109/L时细菌感染为主，广谱抗菌素应用可继发真菌感染,临床表现,重型再障,快速进展的贫血重度感染、高热广泛出血 ，颅内出血，危及生命,非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻。,国际AA诊断建议检查项目,全血细胞计数和网织红细胞计数 外周血涂片检查 儿童HbF含量测定，且应在输血前检测 骨髓涂片和活检，包括细胞遗传学检查 50岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血 酸溶血试验和或流式细胞术检测PIG锚定蛋白（CD55，CD59） 如果酸溶血试验阳性或PIG锚定蛋白缺乏，则检测尿含铁血黄素 VitB12和叶酸 肝功能检查 病毒学检测：肝炎病毒A、B、C，EB病毒和CMV等 ANA和抗dsDNA 胸片 腹部超声,实验室检查,外周血SAA：呈重度全血细胞 WBC2109L N0.5109/L PLT20109L 网织红细胞绝对值15109LNSAA:达不到SAA的程度正细胞性贫血淋巴细胞比值相对增多外周血中无幼稚粒、红细胞,实验室检查,SAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少。,NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板。,实验室检查,骨髓SAA多部位增生重度减低，巨核细胞缺乏淋巴细胞、非造血细胞比例骨髓活检：造血组织均匀减少。 造血组织25，脂肪细胞75（正常11）,Lab Findings/Bone Marrow,Marrow biopsy: hypoplasia with fat replacement,Lab Findings/Marrow Aspiration,HypocellularityProminent non-hematopoietic cells,Aplastic Anemia,Normal,SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低。,NSAA骨髓象：有核细胞增生减低。,SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞。,NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样。,正常骨髓组织,再障骨髓组织,诊断标准,全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01，淋巴细胞比例增高一般无肝脾肿大骨髓多部位增生减低（ 正常50%）或重度减低（ 正常25%），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚（有条件者作骨髓活检可见造血组织均匀减少）能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如PNH、MDS-RA、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病等一般抗贫血药物治疗无效,分型诊断标准,重型再生障碍性贫血 SAA-I or AAA发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或（和）出血符合下列3项中2项：中性粒细胞绝对值0.5 109/L, 血小板20 109/L, 网红绝对值15 109/L骨髓增生广泛重度减低（低于正常的25%），其中造血细胞比例30%(如仅支持治疗，1年生存率20%),分型诊断标准,极重型再生障碍性贫血 VSAASAA-I的中性粒细胞绝对值0.2 109/L非重型再生障碍性贫血 NSAA or CAA各项指标达不到SAA-I型标准如NSAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA-I型诊断标准时，称SAA-II型。,AA分型：,急慢性再障鉴别,急性再障 慢性再障 1、起病 急 缓 2、症状 以严重出血 贫血为主 及感染为主 3、血象： 中性粒0.5 109/L 血小板20 网红15 4、骨髓 多部位增生极 度低下、无巨核 可有增生 但巨核 5、预后 不良、多于 较好、 612个月死亡 少数死亡,鉴别诊断,与全血细胞减少的其他疾病相鉴别阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS）Fanconi贫血自身抗体介导的全血细胞减少急性造血功能停滞白细胞不增高性白血病恶性组织细胞病,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,发作性睡眠后血红蛋白尿 血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性 蛇毒因子溶血试验阳性 微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性 骨髓或外周血CD55、CD59细胞,骨髓增生异常综合征（MDS）,(一)临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著。 (二)实验室检查： 1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞。 2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等。 3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位。 4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-，-7,+8等。 5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少,MDS的分型标准,诊断MDS后再按骨髓及外周血中原始细胞多少进行分型： 1.难治性贫血(Refractory anemia, RA) 2.环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) 3.原始细胞增多的难治性贫血(RA with excess of blasts, RAEB) 4.转变中的原始细胞增多的难治性贫血(RAEB in fransformation, RAEBT) 5.慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML),治疗,支持治疗：保护措施；对症治疗针对发病机制的治疗：免疫抑制治疗 (IST)；促造血治疗异基因造血干细胞移植 Allo-HSCT,保护措施,预防感染（饮食及环境卫生，SAA保护性隔离）避免出血（防止外伤及剧烈活动）杜绝接触各类危险因素（对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物）酌情预防性给予抗真菌治疗必要的心理护理,对症治疗,纠正贫血： 浓缩RBC输注，尤其Hb60g/L控制感染：WBC1109/L时应注意，尤其WBC0.5109/L时隔离病房，消毒；细菌培养+药敏；广谱抗菌素，必要时用抗真菌剂；静脉IgG；G(M)-CSF；WBC输注通常不用控制出血：发生严重出血或血小板10109/L时血小板输注；止血药物应用；凝血因子不足时应予纠正护肝治疗：AA常合并肝损，应酌情护肝治疗,免疫抑制治疗,ATG/ALG (抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白)兔 ATG 35mg/kg 5天马 ALG 1015mg/kg5天需做过敏试验，用药过程中需糖皮质激素防治过敏反应，输注不宜过快，每日计量维持点滴12-16小时，可与环孢素组成强化免疫抑制方案。有效率50%, 无条件行移植的SAA患者的首选治疗用药2-3月后出现疗效，价格昂贵，血清病，10%患者发展成克隆性疾病如MDS，白血病等,免疫抑制治疗,环孢菌素A (CsA)适用于全部AA。有效率30%35mg/kg/d广泛应用于基层医院，副作用为肝肾毒性其他：如大剂量甲强龙，CTX冲击等强化IST: ATG/ALG+CsA 有效率50-70%，已列为无条件行移植的SAA患者的一线治疗,ATG therapy,ATG plus CsA for SAA,促造血治疗,雄激素治疗：适用于全部AA。 司坦唑醇（康力龙） 2mg tid 十一酸睾酮（安雄） 40-80mg tid 达那唑 0.2g tid 丙酸睾酮 100mg/d 肌注疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应（男性化、肝损、水钠潴留）调整。,促造血治疗,造血生长因子：适用于全部AA，特别是SAA。 G(M)-CSF:5ug/（kgd） 能显著迅速的提高中性粒细胞水平，停药后维持时间短。适用于中性粒细胞绝对值极低，出现严重感染，及手术前的患者 IL- 11 & TPO ：血小板减少 EPO ：50-100U/ （kgd）贫血一般在免疫抑制治疗SAA后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。,造血干细胞移植,40岁以下无感染及其他并发症有合适供体SAA患者,可考虑造血干细胞移植,重型再障的治疗策略,AA的疗效标准,基本治愈：贫血和出血症状消失 Hb120g/L（男）110g/L（女） WBC4.0109/L PLT100109/L 随访1年无复发,缓解：贫血和出血症状消失 Hb120g/L（男）100g/L（女） WBC3.5109/L PLT一定程度增加 随访3个月病情稳定或继续进步,明显进步：贫血和出血症状明显好转， 不输血， Hb较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。 判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。无效：经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。,预 后,NSAA 多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA II型SAA 发病急、病情重、以往病死率极高（大于90%） 近10年，治疗方案改进，预后明显改善，仍约三分之一患者死于感染和出血。,预 防,加强劳动和生活环境保护避免暴露于各类射线不过量接触有毒