原料药CQA-CPP培训 2016.8.27.ppt

原料药(API)的关键质量属性(CQA)关键工艺步骤关键工艺参数(CPP),注册部2016.08.27,目录,一、EMAASMF注册技术指南对关键工艺步骤的要求二、ICHQ7中CQA、关键工艺步骤、CPP的要求三、ICHQ11-CQA、物料属性和工艺参数四、如何判断原料药生产中的CPP五、如何判断API的关键工艺参数(CPP)六、药品质量生命周期七、BKT案例分析,一、EMAASMF技术指南-关键工艺步骤(CPMP/QWP/130/96,Rev1-2003),3.2.S.2.2生产工艺描述和过程控制：工艺过程描述：描述每个工艺步骤，标示关键步骤及工艺控制点，设备操作参数范围（如温度、压力、pH、时间、流速等）。3.2.S2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤(申报资料):提供3.2.S.2.2中所标示关键步骤的检测项目和可接受标准(后者需要提供试验数据支持)。关键步骤的定义:为确保API符合其质量标准，工艺条件、检测要求或其他相关参数必须控制在预定范围内。,一、EMAASMF技术指南-关键工艺步骤(CPMP/QWP/130/96,Rev1-2003),3.2.S2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤举例：1)多组分混合步骤;2)转相或分相步骤;3)含关键温度或pH控制点的步骤;4)引入重要分子结构片段或发生化学转化的各中间步骤；5)引入或去除重要杂质的各中间步骤;6)最终精制步骤。通常包括对API的固态性质和均一性有影响的步骤，尤其用于制备固体制剂时，会影响其溶出度，进而影响生物等效性。,一、EMAASMF技术指南-关键工艺步骤(CPMP/QWP/130/96,Rev1-2003),3.2.S2.4关键步骤和中间体的控制中间体：提供工艺中已分离中间体的质量和控制信息影响API最终质量的关键中间体，所用分析方法，如非药典方法，需要经适当验证。中控检测：某些杂质在工艺中生成或消除，应对其实施中控检测，并对限度范围的设定，提供理由论述和文件数据。3.2.S2.5工艺验证需对3.2.S2.4中已标示、对API质量关键的步骤进行验证。,二、ICHQ7对CQA、关键工艺步骤和CPP的要求,2.22(质量部职责)在API放行销售之前，审核完成关键工艺步骤的批生产和实验室控制记录6.52批生产(和控制)记录，记录已完成的每个重要步骤，含-关键工艺参数的实际结果6.71关键工艺步骤的批生产和实验室控制记录，在API批放行之前，必须经质量部门审核和批准。非关键工艺步骤的批生产和实验室控制记录，可以经合格生产人员或其他部门人员、按照经质量部门批准的规程审核。,二、ICHQ7对CQA、关键工艺步骤和CPP的要求,8.生产和中间控制8.14(生产操作)关键工艺步骤收率出现偏差时，需进行调查，以确定对相关批次最终产品质量产生的影响或潜在影响。8.32(中间取样和控制)关键中控点（和关键工艺监控点），包括控制点和方法，应书面规定，并经质量部批准。,二、ICHQ7对CQA、关键工艺步骤和CPP的要求,12.1验证方针12.11(工艺验证)关键参数/属性，通常应在开发阶段或历史数据中已识别，应规定可重复的操作范围。包括-API的关键产品属性(CQA)-标示出可能会影响API关键质量属性(CQA)的工艺参数-确定在日常生产和工艺控制中要用到的、各关键工艺参数的范围12.12验证应包含影响API质量和纯度的关键操作步骤,二、ICHQ7对CQA、关键工艺步骤和CPP的要求,12.2验证文件12.21验证方案应标明关键工艺步骤和可接受标准，包括所采用的验证类型（回顾性、前验证、同步验证），工艺运行次数。12.5工艺验证程序12.51工艺验证研究期间，应对关键工艺参数进行控制和监测。与产品质量不相关的工艺参数，例如减少能耗或设备使用的变量，不需要包含在工艺验证中。,三、ICHQ11-CQA与物料属性和工艺参数API的开发和生产(化学药和生物药),3.制造工艺开发3.1总则3.1.1将原料药质量与制剂药品相关联3.1.2工艺开发工具3.1.3开发的方法3.1.4API的关键质量属性（CQA）3.1.5将物料属性和工艺参数与API的CQA相关联3.1.6设计空间,三、ICHQ11-CQA与物料属性和工艺参数API的开发和生产(化学药和生物药),3.2制造工艺开发信息的注册递交3.2.1全面的工艺开发总结3.2.2原料药的CQAs3.2.3制造工艺历史3.2.4制造开发研究,四、如何判断API的CQACQA和CPP的定义,CQA：某物料的物理，化学，生物或微生物特性，应有适当的限度，范围或分布，以保证预期的产品质量。CPP:该工艺参数变量会对关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保工艺能实现预期的质量。,四、如何判断API的CQA,产品开发,工艺及分析开发,控制策略ICHQ8,基于QbD的产品质量控制策略,四、如何判断API的CQA,确定CQAs&CPPs的指导原则,四、如何判断API的CQA,某无菌产品的质量目标产品概况示例,四、如何判断API的CQA,某无菌产品的关键质量属性示例,四、如何判断API的CQA,某无菌产品的关键工艺参数示例,四、如何判断API的CQA,API的CQAs&CPPs确定,四、如何判断API的CQA,API质量属性列表,四、如何判断API的CQA,ICH-Q6A决策树粒度&多晶型,四、如何判断API的CQA,CQA决策树粒度&多晶型,四、如何判断API的CQA,CQA关键质量属性,四、如何判断API的CQA,CMA/关键物料属性,一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，此时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性,四、如何判断API的CQA,CMA/关键物料属性,四、如何判断API的CQA,CIPC-关键杂质,非关键杂质：杂质A依次生成杂质B等。杂质最终可以重结晶除去，无任何杂质可以影响API的杂质谱，都不是关键的，也不是API或者早期中间体的CQA。,关键杂质：杂质A不能在随后的工艺步骤中除去，最终形成了API中的杂质D。因而杂质A是关键的，在后续步骤中的杂质B，C和D也都是潜在关键的。,四、如何判断API的CQA,CIPC-关键杂质,五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),由CQA判断潜在关键参数,五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),由操作角度判断关键工艺参数,五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),工艺参数和变量关键性评估,环合工序反应机理在氢氧化钠作用下，甲乙氰丙脲发生分子内亲核加成反应，闭环形成二甲UY钠盐,五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),工艺参数和变量关键性评估,环合工序关键性评估环合反应过程中，PH9.0-9.6为最佳PH范围，PH过高，后工序消耗太多盐酸，且会使环合产物二甲UY分解，过低环合反应不充分，收率降低，杂质升高，故为关键工艺参数/CPP；同时温度过低该反应不充分，过高则会导致冲料，是为CPP；在环合过程中，控制了环合反应的PH和温度，加碱时间基本确定，按加入的碱量计算，在20-40分钟较合适，为一般工艺参数GPP；环合反应的保温时间很短，时间延长不会对收率和质量有影响，为GPP。,五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),工艺参数和变量关键性评估,环合工序参数列表,五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),关键工艺参数/变量-PV,五、如何判断API的关键工艺参数(CPP),关键工艺参数/变量-PV,六、药品质量生命周期-pFmeA,六、药品质量生命周期-pFmeA,六、药品质量生命周期-CPV,六、药品质量生命周期-CPV,六、药品质量生命周期-CPV,变异的特殊原因？,六、药品质量生命周期-CPV,六、药品质量生命周期-CPV,七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报质量标准,七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-1),七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-2),七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-3),七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-4),七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程(环合-1),七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程(酰化-1),七、BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流