新瑞白聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液ppt课件

肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理,1,粒缺的分级和定义,中性粒细胞减少是放化疗的常见不良反应，美国感染病学会（IDSA）粒缺并发热指南和德国血液肿瘤感染工作组（AGIHO）指南定义如下：中性粒细胞缺乏：-中性粒细胞2000/mm3,Mild,Moderate,Severe,life-threatening,2,粒缺性发热FN的定义和分级,在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是FN（占30%）2540%初次治疗的患者在常规化疗下会发生FN(FebrileNeutropenia)中性粒细胞缺乏发热：-口表单次体温38.3-中性粒细胞500/mm3-或两次38.0持续至少1小时-或1000/mm3，预计2日内降至500/mm3-或12小时内两次体温38.0德国血液肿瘤学会根据感染与粒缺的幅度和持续时间危险分级（AGIHO）低危：粒缺5天，无原发病症状、无低血压、无慢阻肺、无脱水，实体瘤或无真菌感染，在医院外发热，年龄60岁中危：粒缺持续6-9天高危：粒缺持续10天,3,中性粒细胞减少的危害,中性粒细胞减少是化疗延迟和剂量减少的首要原因（61.2%）。中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者,与中性粒细胞数500的患者相比，中性粒细胞数20%）,中（10-20%）,低（10%）,中性粒细胞减少性发热预防性应用CSFc,e,CSFs=生长因子,疾病化疗方案d高剂量治疗剂量密集治疗标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的（治愈性或姑息性）,MGF-1,FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，20%）的疾病及化疗方案,17,MGF-A,隐性原发性腺癌吉西他滨、多西紫杉醇34乳腺癌多西紫杉醇每21天一次35表阿霉素（辅助性）36表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane部分）37AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇39紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈癌顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42托泊替康（复发或转移性的）43伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌伊立替康/顺铂46表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶47表阿霉素/顺铂/卡培他滨47,中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案,非小细胞肺癌顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)59顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)59,61顺铂/伊立替康(晚期/转移)62顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）63卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)62多西紫杉醇(晚期/转移)61卵巢癌卡铂/多西紫杉醇64小细胞肺癌依托泊甙/卡铂66睾丸癌依托泊甙/顺铂67子宫癌多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）68,18,在评估时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素：老年患者，特别是65岁既往接受过化疗或放疗治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在骨髓受侵治疗前存在：中性粒细胞减少、感染/开放的伤口、最近手术史体能状况差肾功能差肝功能异常，特别是胆红素升高,MGF-B,中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素,19,对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%出现FN后在下个疗程中预防性使用G-CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS或OS,CSFs的二级预防,MGF-2,20,三大指南一致推荐感染预防性使用G-CSF一级预防FN发生的危险度为20%以上，必须进行一级预防FN发生的危险度为10%20%，考虑进行一级预防二级预防非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%,小结,21,rhG-CSF的特点及不足,特点预防中性粒细胞减少症的发生减轻中性粒细胞减少的程度缩短粒细胞缺乏症的持续时间加速粒细胞数的恢复减少合并感染发热的危险性不足体内半衰期短，仅为4-5个小时易被酶水解和肾脏清除多次注射引起不良反应,半衰期不随剂量增加而增加,22,粒细胞刺激因子逐渐进入长效制剂的时代,目前国内有G-CSF厂家16家，其中齐鲁制药瑞白占40%市场份额，年销售额额月10亿。,全球市场来看，amgen公司的短效G-CSF增速较为缓慢，长效制剂neulasta销售额由2002年的4.6亿美元增加到2013年的43.9亿美元，年复合增长率为22.7%。,23,PEG-G-CSF是聚乙二醇化的G-CSF其在filgrastim的氨基酸N端连接了一个20k道尔顿的PEG链。PEG链无毒，不与生物组织或器官相互作用。链上每个环氧乙烷单元可紧密地与2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构这个壳状结构可以阻止蛋白质被水解或被巨噬细胞吞噬。并且高度水化的结构可阻止分子被肾小球滤过。,PEG-G-CSF分子结构特征,24,PEG-G-CSF的结构分子量是G-CSF的2倍以上,18.8KDa重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）,20KDa聚乙二醇（PEG）,+,rhG-CSF蛋白N末端定点交联,聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子,聚乙二醇化改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：聚乙二醇化脂质体多柔比星，聚乙二醇化干扰素等,25,PEG-G-CSF经中性粒细胞介导而清除，高效升白且避免ANC过高,26,PEG-G-CSF与G-CSF比较的优势,27,研究发现，当PEG-G-CSF的血药浓度大于2ng/ml时，ANC值与PEG-G-CSF的血药浓度呈负相关。用药后的第12天，所有入组患者的ANC均大于109/L，由于PEG-G-CSF的负反馈调节机制，PEG-G-CSF的血药浓度均小于0.2ng/ml。,安全性评估：密集化疗用药方案研究机体自我调节清除机制使PEG-G-CSF血液浓度维持到粒细胞计数恢复正常水平,用药12天之后粒细胞无明显增加，提示第二个化疗周期可以在注射PEG-G-CSF后第12天开始。,28,新瑞白3期临床试验总结,目的观察PEG-rhG-CSF用于预防乳腺癌患者和非小细胞肺癌患者化疗后引起的中性粒细胞减少的安全性与疗效，为临床合理应用提供依据。方法依据随机、开放、平行对照原则，将受试者按1:1:1比例随机分配:试验1组（PEG-rhG-CSF100g/kg，PEG-G-CSF100UG/KG组）试验2组（PEG-rhG-CSF6mg，PEG-G-CSF6MG组）对照组（rhG-CSF5g/kg/day，G-CSF5UG/KG组）乳腺癌患者接受2个化疗周期的试验观察，非小细胞肺癌患者根据病情接受1-2个化疗周期的试验观察。所有患者采用TAC/TA联合化疗方案或多西他赛联合卡铂化疗方案，化疗周期均为21天一个周期,29,新瑞白疗效显著，不劣于G-CSF5ug/kg/d连续使用10天注射，且更具临床优势,进行TAC/TA化疗方案的乳腺癌或非小细胞肺癌患者，于化疗后48小时单次注射PEG-rhG-CSF100g/kg或6mg固定剂量，不良反应发生率低，程度轻，疗效确切。与连续注射rhG-CSF5g/kg/d比较，预防化疗引起的中性粒细胞减少的疗效相当且更具优势。,30,新瑞白安全性好，不良反应发生率与G-CSF5ug/kg每日注射相当,31,国外多项研究表明，长效G-CSF具有更好的临床获益,AdaptedfromAlenaM.Pfeil，SupportCareCancer(2015),32,AdaptedfromAlenaM.Pfeil，SupportCareCancer(2015),国外多项研究表明，长效G-CSF具有更好的临床获益,33,PEG-rhG-CSF的获益,患者,医生,确保多周期的标准化疗方案得以实施减少FN引起感染等其他并发症的处理减轻医护工作量，实现门诊治疗减少抗生素的使用提高病房周转率，确保医疗资源的合理利用,避免反复注射痛苦降低FN风险确保化疗足疗程、足剂量，化疗按时进行提高化疗疗效缩短住院时间提高患者生活质量减少治疗综合费用，日常生活影响小,有更多家庭时间,34,新瑞白简易处方资料,通用名：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液用法：在化疗给药结束后24-48小时，皮下注射用量：推荐使用剂量为100ug/kg或6.0mg(婴儿、儿童和体重低于45kg的患者，以100g/kg进行个体化治疗)规格：3.0mg（1.0ml)/支价格：1783元/支,35,PEG-G-CSF（共识级别1）每个周期使用6mg治疗，大多数试验在化疗给药结束后一天给予PEG-G-CSF。基于与G-CSF对照的试验表明在化疗给药结束后3-4天给予PEG-G-CSF也是合理的。有限的数据表明在化疗给药当天给予PEG-G-CSF在某些特定的情况下是可以考虑的。有证据支持适用于三周化疗方案。二期临床研究表明对于两周化疗方案也有效果。,NCCN指南推荐PEG-rhG-CSF用法用量,36,注意事项,1、无论是rhG-CSF，还是PEG-rhG-CSF，都不能在化疗药物给药期间应用因rhG-CSF的药理作用而被激活的骨髓造血功能受到化疗药物的杀伤，非但达不到升高ANC的治疗作用，相反还会进一步损伤造血功能。,2、使用PEG-rhG-CSF过程中应注意血常规的监测，建议在使用后第4天和8天分别进行血常规检查。,37,注意事项,3、如果使用PEG-rhG-CSF出现过敏症状或疑似过敏症状，需对症治疗，如重复使用后过敏症状仍然出现，建议不再使用。4、主要不良反应为骨痛，均为一过性不良反应。可使用对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药物或其他治疗包括使用抗组胺药与阿片类药物进行对症治疗，或者减少PEG-rhG-CSF剂量。5、PEG-rhG-CSF在妊娠妇女中尚无充分和良好对照的研究，孕妇使用的