陈庆华(上海医院)--药用微丸的制备技术及设备进展.ppt

药用微丸的制备技术及设备进展,上海医药工业研究院,陈庆华,内容,微丸的制备技术A.微丸的制备(上药)滚动制丸法丸芯上药法挤出滚圆法/热熔融挤出-成丸法熔融喷雾造粒,滴制制粒法其他B.微丸的流化床包衣有机相包衣水分散体包衣,药用微丸工艺学及药效学优点,工艺学,粒径均匀，坚实,表面圆整，易于包衣；衣层厚度控制释药速度解决药物间配伍禁忌，提高药物稳定性,包上不同类型衣层，制成临床治疗需要的制剂（速释，定位或缓/控释）,药效学,受食物输送节律影响小，药物吸收速度均匀属多剂量药物制剂，刺激性小，剂量间血药,重现性好,药物质点均匀分布于胃肠道粘膜表面，生物,利用度好,微丸类型,微丸相关剂型,缓/控释微丸,包衣型,胶囊剂,无需溶媒，适用水不稳定物制粒；省除三废处理及型,释/缓释制粒程可控，定位胃溶、肠溶微丸其他,缺点：微丸,法制粒工艺特点,优点：,工艺简便，全过程在密闭环境内进行；无需干燥过程，,省时，降低成本,，过,产品质量重现性好,不宜,熔融微丸类型和相关剂型,速释,其他用于热敏药物制粒,有机溶媒回收等片剂,微丸制备装置进展,一.流化床制备微丸的装置,图微丸制备和包衣,原理：,1丸芯上药2包衣,药骨架型微丸示意图,骨架型骨微架丸型示微意丸图示意图,膜控型微丸示意图图,骨架型微丸示意图图,膜控型膜控型微丸示意图,骨架型骨架型微丸示意图,药物物,骨架架药物,膜控型微丸示意图,骨架型微丸示意图,物骨架,膜控型微丸示意图,膜控型膜微控丸型示微意丸图示意图膜控型微丸示意微丸示意图,药,药物骨架药物药物骨架型微丸示意骨架骨架微丸示意图药骨物骨架骨架,I.,载药,微丸上药技术,丸芯上药法,挤出滚圆制丸法熔融制丸法,1.丸芯上药法,熔融法制粒工艺特点优点：,工艺简便，全过程在密闭环境内进行；无需干燥过程，省时，降低成本无需溶媒，适用水不稳定药物制粒；省除三废处理及有机溶媒回收等可采用不同熔融材料制备速释/缓释制粒，过程可控，,产品质量重现性好缺点：,不宜用于热敏药物制粒,丸芯质量要求及品种,粒径分布均匀表面圆整光滑脆碎度低堆密度大,水溶性/润湿性微生物限度,品种：1.糖粉淀粉丸芯,2.微晶纤维素丸芯,流化床设备,流化床机身,进风处理系统,喷液系统加湿器除湿器,流化床设备的构造离心风机出风处理系统控制系统,进风口,物料槽,流化床机身的构造出风过滤器腔室扩展室顶喷底喷切线喷,顶喷,底喷,切线喷,流化床工艺装置,良好的1.喷枪和物料间的距离短，减少包衣液达到物料表面前的溶媒蒸发和喷雾干燥现象，有利于包衣液保持良好成膜特性2.物料有序的循环运动,运动方向和喷液方向相同,物料接触到包衣液的几率相同,有利于包衣均匀性,3.,隔圈内部为包衣区域，物料在包衣区域里高度密集,包衣损失少,微丸制备装置进展,流化床的空气分配底盘,一步制粒/干燥微丸制备溶液/混悬液上药粉末上药一步制丸包衣有机溶媒水性热熔融,流化床工艺装置的应用,顶喷,底喷,切线喷,(2),溶液上药法,设备：糖衣锅，底喷型/切喷型流化床等药物溶液：（内可加少量HPMC，HPC或PVP等粘合剂）水/乙醇液,工艺：丸芯,上药微丸,上药微丸,药物溶液,干燥,(3),混悬液上药法,设备：糖衣锅，底喷型/切喷型流化床药物混悬液：（内可加少量HPMC，HPC或PVP等粘合剂）水/乙醇液,工艺：丸芯,上药丸芯,上药丸芯,药物混悬液,干燥,红霉素混悬液上药,光学显微镜：,载药微丸表面光洁度不理想,电子显微镜：,药物粒径较大且不均匀是导致微丸表面粗糙的原因.,采用气流粉碎将药物微粉化至10m以下，微丸表面光洁度明显改善,而且上药率提高，脆碎度下降，药物层致密,(1)粉末上药法设备：糖衣锅，切喷型流化床等粘合剂：HPMC，HPC，PVP等溶剂：水，乙醇-水助流剂：微粉硅胶抗粘剂：滑石粉,工艺：丸芯,上药微丸,上药微丸,润湿-粘合剂（喷湿）,药物微粉丸芯（反复操作）,干燥,三种上药法工艺特点的比较,方法粉末上药法,推荐设备侧线喷流化床,工艺特点生产效率高，周期短适合制备剂量大的微丸适合不同溶解度药物上药在同一设备上上药、干燥,操作关键供粉速度和粘合剂喷速比例协调药物微粉化控制供粉速度，转盘速度及流化风量,溶液上药法,底喷型/,药物溶液直喷工艺简单稳定进风温度、风量和喷液速度应,侧喷型流化床混悬液上药法底喷型/侧喷型流化床,可加或不加粘合剂适合中小剂量药物上药在同一设备内上药、干燥上药效率高，周期短工艺稳定，操作简单在同一设备内上药、干燥,协调，以免干燥效率过低或过高控制批量，隔圈和底板间距，保证隔圈内物料处于密集状态药物应微粉化操作过程料液应不停搅拌，以免沉淀,丸芯上药法制备PPA微丸工艺比较（n=3）,评价指标批操作时间（分）微丸收率（%）上药率（%）含量均匀度（RSD%）,溶液上药法95397.760.2898.500.360.400.12,粉末上药法24695.081.8694.820.370.540.25,2.挤出-滚圆法制备微丸,微丸制备装置进展,二.挤出滚园法制备微丸装置示意图,工艺过程：,（1）药物辅料混匀，制软材,（2）挤出：软材挤压经一筛板，挤,压成圆柱形挤出物,（3）滚圆：挤出物滚圆机槽板上，在离,心力和摩擦力共同作用下，切断并滚圆成球形微丸,（4）干燥,微丸制备装置进展,挤出-滚圆法的四个步骤产物示意图,(a)干混粉末(b)软材(c)挤出物(d)滚圆微丸,微丸制备装置进展,挤出-滚圆法中挤出装置的类型,影响挤出物质量的有关因素,筛板厚度/孔径比值,L/R=1.8-4.0,挤出速度,速度增加:表面粗糙,挤出温度,温度增高:物料水分减少,(1)方格槽形底盘(2)自中心辐射槽形底盘,滚圆装置底盘形状图,滚圆过程两种成丸机理,影响滚圆工艺质量的参数,滚圆速度,影响硬度,空隙率,密度,脆碎度,表面结构,滚圆时间,增加:粒径均匀,圆整度提高,延时：密度，微丸的粒径增加,物料负载量,低:滚速升高-微丸粒径减小高:滚速升高-微丸粒径增大,影响微丸质量的工艺因素,骨架材料物理性质,软材粘合剂类型,其他辅料的影响,1.微丸骨架材料,MCCAvicelPH101(低载药量)AvicelPH581(中等载药量：50%)AvicelCL611(高载药量),Na-CMC，Carbomer，HPC，HPMC，PVP和预胶化淀粉等,含50%茶碱从不同类型MCC微丸释药模式,含不同量药物从AvicelCL611微丸的释药模式,不同水溶性药物从PH101微丸中的释药模式,2.软材粘合剂,水为粘合剂：空隙率14%,95%乙醇为粘合剂：空隙率54%,不同压力对含10%茶碱的PH-101微丸(1630目)的硬度影响(A)采用水为粘合剂的微丸(B)用95%乙醇为粘合剂的微丸,3.其他辅料的影响,乳糖、磷酸二钙等湿度稍变化，挤压压力明,显增加,表面活性剂十二烷基硫酸钠（SLS）和吐温,80、硬脂酸镁,4.药物溶解度和软材中需加入,的水含量关系,处方和工艺影响因素,1.原辅料特性,挤出物含水量（软材含水量）,药物性质（水溶性，粘性，软材中含量，热敏性）辅料性质（塑性，粒径）,2.挤出物密度，光洁度,筛板厚度和筛孔直径比（L/R）挤出速度,3.滚圆工艺参数,滚圆凹凸板形状、直径滚圆速度滚圆时间,4.干燥方式烘箱,流化床,挤出-滚圆工艺的规模化生产,1.挤出工艺,操作时间延长对软材湿度的影响水溶性物料的影响,2.滚圆工艺,滚圆机重复运转热量对物料溶解度的影响物料装量对微丸质量的影响,双滚圆机穿梭操作系统示意图,双滚圆机阶梯式串联操作系统示意图,挤出滚圆法优缺点,工艺简易，批生产周期短微丸载药量可达70%以上可用筛孔直径控制微丸粒径，重现性好结构致密，脆碎低可供选择的辅料少骨架疏密，疏水性药物释放不易完全,优点缺点,3.热熔融制粒法,熔融制丸法工艺步骤,混和：药物、熔融粘合剂、辅料混和；热熔融，匀化；冷却成丸，整粒,熔融法制粒工艺特点优点：,工艺简便，全过程在密闭环境内进行；无需干燥过程，省时，降低成本无需溶媒，适用水不稳定药物制粒；省除三废处理及有机溶媒回收等可采用不同熔融材料制备速释/缓释制粒，过程,可控，产品质量重现性好缺点：,不宜用于热敏药物制粒,熔融法工艺在药物制剂中的用途,掩盖药物的不良味道,制备缓控释药物制剂,改善药物吸收模式,热熔融制粒相关专利增长态势,熔融凝聚成粒/球的机理,Mechanismsofagglomeration,熔融制粒装置主要类型,糖衣锅/转鼓,喷雾(冷凝)干燥器*高速混合制粒装置*流化床制粒装置*热熔融挤出装置,高剪切混和装置,流化床制备的药物缓释颗粒,熔融挤出示意图,熔融挤出装置,喷嘴,加热帽,LEISTRITZMicroPelletizer工作原理出口盘切刀Extruder挤出螺纹,熔溶聚合物,熔融法制粒的辅料类型,骨架材料增塑剂致孔剂其它,熔融骨架材料（）,熔融骨架材料（）,Tg()17516816516013713313012580-10064504835-402050,商品名MethocelKollidonEudragitsEthocelKlucelCAB381-0.5CIBAHIEudragitRS/RLEudragitEEudragit4135FSentryplusCarbowaxPolyoxWSR,化学名羟丙甲纤维素聚乙烯吡咯烷酮醋酸纤维素聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸7:3:1羟丙甲纤维素邻苯二酸酯乙基纤维素羟丙基纤维素醋酸丁酯纤维素仲胺环氧树脂氨甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸二甲氨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物甲基丙烯酸酯-二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物7：3：1聚醋酸乙烯聚乙二醇聚环氧乙烷,熔融法增塑剂,增塑剂类型,实,例,柠檬酸酯类脂肪酸酯类癸二酸酯类邻苯二甲酸酯类乙二醇类其它,柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯等硬酯酸丁酯、单硬酯酸甘油酯等癸二酸二丁酯等邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等聚乙二醇、丙二醇等甘油乙酸酯、矿物油、蓖麻油等,熔融法致孔剂,PVAPVPPEGL-HPC肠溶聚合物（EudragitS100）等,其它：填充剂、润滑剂、抗氧剂等,熔融挤出制粒影响因素,1、工艺因素,搅拌剪切转速与时间加热及冷却温度2、处方因素,药物/载体比例载体类型及规格致孔剂影响增塑剂影响,工艺因素,熔融法制粒在工业药剂学中的应用实例掩盖苦味,阳离子药物,阴离子聚合物,阴离子药物,阳离子聚合物,掩盖药物,EudragitE100,例1：,布洛芬BV0.1,+,R,熔融药物BV0.00001,例2：,盐酸维拉帕米BV100,Eudragit,L10055,R,+,熔融药物BV10,例3：,M=Kt,Peppas方程：M=Kt,骨架型药物释放动力学,Higuchi方程：,Mt,12,n,MtSiepmann方程等,n=0.43,Fick扩散,n=0.430.85不规则转运零级转运n=0.85,II.包衣,微丸制备装置进展,薄膜衣层形成过程,三类流化床包衣装置的用途与特点,装置类型顶喷流化床(TopSpray)底喷流化床,应用范围造粒热熔融包衣微丸缓控肠溶,特点适用大批量生产喷头和零件易装拆适用中批量生产,缺点应用范围较窄不适用于缓控释包衣零件不易装拆,(BottomSpray)细粉包衣及水性包装,操作时喷嘴不便调节,衣层均匀重现性好批时短，收得率高,侧喷流化床,缓控释包衣,机械负荷大,(TangentialSpray),USP27/NF22收载的缓释膜功能的包衣材料,醋酸纤维素,乙基纤维素,甲基丙烯酸共聚物,聚合物水分散体胶粒类型,胶乳或伪胶乳,胶乳（Latex）-液状单体经乳化聚合制备的合成聚合,物水分散体,例：EudragitNE30D,L30D；国产丙烯酸号；硅酮弹性体等,伪胶乳（Pseudolatex）-聚合物有机溶液的水分散液,减压蒸去有机溶媒制得的水分散体。例：Aquacoat和醋酸纤维素水分散体,聚合物水分散体包衣液特点,水为分散介质,固体含量高（25-30%）,黏度低、易操作、成膜快、包衣时间短,解决了聚合物有机溶液包衣工艺存在的问题,易燃易爆,环境污染,劳动保护,有机溶媒回收困难,聚合物水分散体的品种分类-1乙基纤维素水分散体,固含量25%（w/w）EC粒径0.2m使用时无需加增塑剂,Surelease*乙基纤维素（20cPs）精馏椰子油或DBS油酸,备注固含量30%（w/w）EC粒径0.1-0.3m使用前需加增塑剂,组份乙基纤维素（N型，10cPs）十六醇十二烷基硫酸钠聚二氧甲基硅氧烷,品名Aquacoat*,微粉硅胶氨水*FMC公司产品*Colorcom公司产品,聚合物水分散体的品种分类-2聚丙烯酸树脂水分散体Eudragit系列*,可与EudragitRS30D混合需加固含量10-20%增塑剂中性非离子型聚合物MFT=5无需外加增塑剂阴离子型肠溶聚合物pH5.5以上溶液溶解,甲基丙烯酸三甲胺乙酯共聚物（1：2：0.2）丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯EudragitNE30D共聚物（2:1）甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚EudragitL30D物（1:1）,备注低渗透型阳离子聚合物可与EudragitRL30D混合需加固含量10-20%增塑剂高渗透型阳离子聚合物,品名EudragitRS30DEudragitRL30D,聚合物丙烯酸乙酯-甲基丙烯甲酯-甲基丙烯酸三甲胺乙酯共聚物（1：2：0.1）丙烯酸乙酯-甲基丙烯甲酯-,需加固含量10-20%增塑剂*Degussa公司产品,增塑剂,要求：优良的相容性，稳定性和增塑效率最低成膜温度（MininumFilm-formingTemp.,MFT）包衣操作温度应高于MFT10-20大多数聚合物水分散体MFT较高，需加入增塑剂降低MFT,缓释包衣材料常用的增塑剂-水溶性,PMMA衍生物纤维素酯、醚,混溶,混溶,24-30,混溶,1,2-丙二醇,PMMA衍生物纤维素酯、醚,微溶,溶解,溶解,溶解,19,溶解,PEG6000,纤维素酯、PVAP,20,65,柠檬酸三乙酯(TEC),PMMA衍生物纤维素酯、PVAP,混溶,22,71,甘油三乙酸酯(TA),纤维素酯、醚,/,溶解,甘油,异丙醇,丙酮,乙醇,溶解度二氯甲烷,溶解度参数,适用的聚合物,水溶解度（%）,增塑剂,缓释包衣材料常用的增塑剂-脂溶性,21,PMMA衍生物PMMA,溶解,7.2/,乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)蓖麻油,异丙醇混溶混溶,丙酮,乙醇混溶混溶,溶解度二氯甲烷混溶混溶,溶解度参数20.620,适用的聚合物纤维素酯、PVP、纤维素醚PMMA衍生物纤维素酯、醚,水溶解度（%）10.4,增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)邻苯二甲酸二乙酯(DBP),增塑剂的选择原则,比较增塑剂/聚合物的溶解度参数,测定特性黏度,测定玻璃化转变温度（Tg）,不同增塑剂对EC的Tg()影响,Myvacet9-407872.5593937,TEC84733633.533.5,DEP81.560443838,DBS77744442.539.5,浓度/%510203040,采用TMA评价增塑剂对Aquacoat后增塑效率：柠檬酸三乙酯（TEC）癸二酸二丁酯(DBS)邻苯二甲酸二乙酯乙酰单甘酯增塑剂对聚丙烯酸水分散体（Eudragit）最低成膜温度的影响,411910,37188,30%40%50%,S100955248,L100855449,RS30D40-50205,RL30D40-501110,L30D2700,NE30D5,增塑剂TEC0%10%20%,包衣后的热处理（Curing）,热处理效果的有关影响因素,增塑剂种类及其含量,热处理条件：方式（静态、动态）、温度、时间等,乙基纤维素水分散体作为缓释微丸包衣膜材料SureleaseVs.Aquacoat,模型药物-盐酸苯丙醇胺（PPA）,包衣设备-流化床（GlattGPCG1.1）,4293.50,3895.07,3494.83,3096.42,2695.95,包衣温度（)包衣效率（%）,.Surelease和Aquacoat对PPA小丸包衣效率%.Surelease组包衣效率%,94.36/,96.69N.D.,95.6294.86,98.14N.D.,93.7994.67,TECDBS,增塑剂种类,36%,30%,24%,18%,12%,增塑剂用量,.Aquacoat组包衣效率%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,60C*24hr,包衣操作温度对SureleaseSR小丸热处理前后体外释放度影响-续,0,2,4,6,8,10,40200,1008060,NoCuring0,0,2,4,6,8,10,40200,1008060,NoCuring600C*24hr,0,2,4,6,8,10,0,20,40,10080,NoCuring,600C*24hr,Time(hr),0,2,4,6,8,10,0,4020,100,NoCuring600C*24hr,Time(hr),0,2,4,6,8,10,0,4020,8080606060,NoCuring600C*24hr,Time(hr),Time(hr)26,Time(hr)30100,34,38,42,包衣操作温度对SureleaseSR小丸热处理前后体外释放度影响,Accumulateddrugrelease%,0,2,4,6,8,10,12,806040200,增塑剂用量对Aquacoat包衣小丸体外释放度的影响100,12%18%24%30%36%,Time(hr)增塑剂（TEC）用量对Aquacoat包衣小丸体外释放度的影响(n=3),Accumulateddrugrelease%,0,2,4,6,8,10,12,706050403020100,增塑剂用量对Aquacoat包衣小丸体外释放度的影响-续1009080,12%18%24%30%,Time(hr)增塑剂（DBS）用量对Aquacoat包衣小丸体外释放度的影响(n=3),Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,80C,80C,60C,50C,50C,60C,0,2,4,6,8,10,12,0,604020,NoCuring,400C500C600C700C800C,0,2,4,8,10,12,0,604020,10080,NoCuring400C000,6Time(hr),0,2,4,8,10,0,604020,10080,NoCuring400C00,012,6Time(hr),0,2,4,8,10,0,604020,10080,NoCuring400C500C600C,800C12,6Time(hr),0,2,4,6,8,10,12,0,4020,60,热处理温度对Aquacoat包衣小丸体外释放度的影响（n=3）1001008080,NoCuring,600C800C,Time(hr)TEC12%,Time(hr)TEC18%,TEC24%,TEC30%,TEC36%,TEC18-36%范围内，小丸热处理有-膜硫化平衡温度（Tb）,在相应增塑剂用量下，Tb是Aquacoat小丸理想热处理温度,随增塑剂用量增加，Tb趋向降低,热处理膜硫化平衡温度（Tb）,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,12,热处理时间对Aquacoat包衣小丸体外释放度的影响（n=3）,0,2,4,6,8,10,12,0,80604020,100,0h2h6h8h10hh24h,0,2,4,6,8,10,12,0,80604020,100,0h2h6h8h10h12h24h,Time(hr)TEC24%,Time(hr)DBS24%,Accumulateddrugrelease%,Accumulateddrugrelease%,不同热处理方式对Aquacoat包衣小丸体外释放度影响,0,2,4,6,8,10,12,6050403020100,70,1009080,NoCuring,15min30min60min120min,Time(hr)流化床热处理对Aquacoat包衣,小丸体外释放度的影响，热处理60,0,2,4,6,8,10,12,6050403020100,70,1009080,FluidBedOven,Time(hr)流化床60，30min；烘箱60，,24hr,包衣小丸体外释放度比较,Accumulateddrugrelease%,0,2,4,6,8,10,12,50403020100,释放介质pH对Surelease包衣小丸释放度的影响10090807060,pH1.2pH7.4H2O,Time(hr),Accumulateddrugrelease%,0,2,4,6,8,10,12,50403020100,释放介质pH对Aquacoat包衣小丸释放度的影响10090807060,NocuringpH1.2CuringpH1.2CuringH2ONoCuringpH7.4CuringpH7.4,Time(hr),TEC30%,Accumulateddrugrelease%,0,2,4,6,8,10,12,50403020100,流化床包衣喷液方式对Sureleas