医疗器械动物实验有关问题的探讨VIP

医疗器械动物实验有关问题的探讨天津医科大学顾汉卿,一、前言二、医疗器械开发与相应的动物实验三、参加医疗器械动物实验的一些体会四、关于DCP有关的一些问题,一、前言,动物实验是医学科学常用的一种研究方法。医学的许多科学问题无法直接用人体来进行研究，只能借助于动物进行研究，例如：病理的研究、毒理的研究、药理的研究、疾病新的临床解决方案的初期研究等等。对于疾病、药物的动物实验累积了丰富的经验，已形成了较为统一的实验方法、规范与标准。,医疗器械，无论是有源医疗器械、无源医疗器械、甚至是诊断类医疗器械，都有一个安全性、有效性的评价问题。许多产品仅根据实验研究数据无法判定产品的安全性与有效性，必须提供在人体内的安全性有效性的数据。对于新产品，不能直接用于人，必须先进行动物体内安全、有效性的评价。,对于如何进行医疗器械的动物，实验法规中尚缺乏系统的要求与规定。对于体内植入物，一些审评指南与法规中又要求进行动物实验。下面就根据我们的研发工作以及审评医疗器械上市产品的体会，探讨一下医疗器械开发过程的动物实验有关的一些问题。,二、医疗器械开发与相应的动物实验,根据企业的质量体系要求，开发医疗器械产品必须完成以下工作：（一）产品的设计，包括以下工作并形成文件：（1）设计输入；（2）小试与产品设计验证（安全性、有效性、动物实验等验证工作；（3）产品设计输出。,（二）产品的工艺设计及试生产：根据设计输出的要求进行：（1）生产工艺的设计；（2）生产工艺的验证；（3）工艺过程的质量控制。,（4）产品的质量控制（技术要求性能指标、检测方法与验证、产品的生物学评价、产品货架寿命验证，灭菌验证、包装验证。（5）试生产稳定性的要求与验证。（6）影响产品定型的一些特殊性能验证（包括：包括稳定性产品的动物实验、原性验证、病毒灭活验证）等实验。,以上的描述可以看出，在整个开发过程，有大量需要动物实验资料及进行动物实验的要求。下面想分阶段探讨一下：,（一）产品设计与实验室研究阶段,（1）设计输入：进行文献、资料调研时特别要注意，研发产品的国内外概况中的动物实验的资料，包括：研发产品的动物实验报告（公开的文章），注意产品所有部件所用的全部材料，它们的生物相容性的动物实验的情况与报告。这些资料可以大大地减少我们必须进行的生物学评价及动物实验工作量。,（2）小试与设计验证：这阶段的动物实验涉及：根据研发的产品的各个部件与人体接触的情况与时间，按GB/T16886.1的要求进行生物学评价，涉及的动物实验包括：）急性、亚急性、慢性毒性实验；）植入试验；）致癌试验；）生殖毒性试验。这部分动物实验，由于有GB/T16886系列标准，关键是要严格按标准规定去做。,小试稳定的样品进行安全性、有效性的动物实验。应先制定实验方案，一般此类动物实验由研发人员与临床人员共同来做，可以在有条件的医院内完成。很多单位（有教学任务的）多请研究生主持或参与相关的研究。,（二）产品的工艺设计、制备及试生产阶段,这个阶段的中心工作，是根据产品的设计输出文件，对产品的生产工艺进行工艺设计、工艺过程的制备、工艺验证、试生产及工艺稳定性验证。稳定性验证完成，可以认为试产告一个段落。产品已达到基本定型的状况。,产品基本定型后，需要对基本定型的产品进行产品的生物相容性研究与产品的安全性、有效性验证的动物实验研究。一产品的生物相容性研究，根据产品的适应症以及）使用部位，）使用时间以GB/T16886.1的要求进行生物相容性生物学实验相关的动物实验，涉及的动物实验包括）急性、亚慢性、慢性毒性试验，）植入试验，）致癌试验，）生殖毒性试验。做这部分动物实验不同于产品设计阶段开展同样的实验，有以下几点务必做到：,）此部分动物实验并不是每个产品都一样要求，必须按产品使用适应症及与人体接触部位与接触时间来选择开展动物实验的项目，务必符合GB/T16886.1的要求。）具体每一项动物实验，要严格按照GB/T16886系列标准具体实验项目的标准要求去做。）这些动物实验必须在具有资质的国家或地方检测中心去完成。,产品的安全性、有效性的动物实验用基本定型的产品进行动物实验，考察它的安全性、有效性，为产品进入临床试验提供技术资料，特别重要的是为产品进入临床试验时供医院伦理委员会审定产品进入临床试验提供依据。开展此部分动物实验，有几点务请注意：,）并不是所有产品都必须进行此类动物实验，但是法规规定必须进行动物实验的产品，以及尚没有同类产品批准上市的新产品，而其风险并不能用实验室工作加以控制的产品，进入临床前必须进行相应的动物实验。,）动物实验必须在具有开展动物实验的资质的机构开展动物实验（包括：医院、医学院、专业研究机构、检测中心、承接动物实验的公司均可以）。切不要在无资质的机构进行动物实验，以免企业经济损失。,）动物实验必须先由承接动物实验的机构的专业人员制订动物实验设计方案。企业应组织相关的专家对动物实验方案进行讨论，机构按专家通过的动物实验方案开展动物实验。实验过程也宜组织专家参与实验，实验报告也宜有专家参与讨论，以保证报告真实科学地反映产品的实验结果，为下阶段产品研发工作提供技术依据。,三、参加医疗器械动物实验的一些体会,1.正如上述，在产品设计实验室研究阶段，对于医疗器械各个部件的材料选择由多种到最后选择一种材料，在这个过程涉及的动物实验数据，主要应选择文献资料及样品的资料来进行评价，没有必要都进行实际测量和开展动物实验对比，这是省时、省力、省钱的做法。,2.一旦确定产品某部件的材料后，制成部件样品，宜开展样品和对照产品同部件的性能实验室对照测试评价，同时根据GB/T16886.1的要求和文献资料及数据进行该材料的生物学评价,写成报告。如发现根据GB/T进行评价，当缺少某一性能的数据时，则需要补充相应实验（包括动物实验），尔后整理符合GB/T16886.1要求的报告。这些是医疗器械开发的基础数据与报告，从研发工作一开始就应严格按质量体系与风险管理要求累积。,3.产品的实验室研究阶段的主要任务，就是制成研发医疗器械的样品，进行设计验证，包括小样进行安全性、有效性的动物实验，并将上述数据归纳形成设计输出报告。小样的动物实验和后面稳定性产品的安全性、有效行动实验不同，它是前期动物实验，不仅是小样的设计验证实验，同时也是为后期产品的安全性、有效性动物实验提供资料和数据以制定后期产品动物实验的正确实验方案奠定基础。,4.我们的体会：小样的动物实验，宜由研发该医疗器械的研究人员和熟悉该类医疗器械的临床专家和动物实验人员共同来做，由于是新产品，失败率早期会较高，为了节约费用，节省时间，虽然也要考虑诸如：操作人员、规范的实验室、动物种类选择、动物模型的制作、对照的选择、实验的例数的统计学确定、安全性及有效性的观察指标、指标的统计学分析方法、实验规范等GLP的要求。但不宜被这些规定框死。因为这类动物实验的目的是设计验证，是为了使研究者对小样安全性、有效性做到“心中有数”，不怕失败，而是要找到“风险控制因素”，因此有可能要开展多次动物实验，方能达到目的。,5.产品的工艺设计、制备及市场阶段，一般达到了稳定性的标准要求，产品基本定型。按现行的国务院“医疗器械管理条例”的要求，必须由国药局认可的第三方机构对产品的技术要求进行审核与检测合格，并提交规范的产品生物学性能、生物相容性评价报告，必要时还应提交产品安全性与有效性动物实验报告。显然后者也应由第三方机构来完成。这是和设计阶段的生物学评价及动物实验最大不同的地方。这些报告都会成为产品申报上市资料的一部分，因此规范符合法规的要求以及审评中心相关审评指南的要求是必须的。,6.对于生物学评价的动物实验，因为已有国家标准GB/T16886系列标准，较为规范。重点是企业要根据产品的适应症，依据和人体接触的部位及接触时间，按GB/T16886.1来正确地选择应该进行的动物实验项目。这些项目的检测，必须委托国家CFDA批准的检测中心，按GB/T16886相关标准检测即可。评价报告应由企业根据这些检测报告自己撰写。检测报告必须附上。,7.关于产品的安全性、有效性的动物实验，虽然并不是所有医疗器械都需进行的，对于尚未有上市产品在国内流通以及体内植入介入类产物，不论法规有无规定，从风险控制角度，企业也应开展本项实验。问题是CFDA目前没有医疗器械动物实验的相关法规，下面就我们的工作经验谈几点注意点体会：,虽然CFDA目前没有动物实验GLP法规的要求，国家农业部2004年3月实施的NY/T718-2003农药毒理学安全性评价良好实验室规范以及产品有关的GLP都可以作为我们参照执行的依据。医学实验室国家标准也可以作为参考执行。我们一定要照具有资质的机构来进行动物实验。,动物实验方案是我们动物实验的核心技术文件，也是实验成败的关键。多和方方面面的专家（统计、临床材料、毒理、管理等方面专家）沟通和会审，这方面花时间和花一些费用是值得的。,动物实验方案中的动物选择、模型制作，安全性、有效性评价指标，动物实验数量及数据统计学分析技术等内容，是重点，务请多单位的临床与统计学专家把好关。最好请管理部门认同统一意见。切不可都做完动物实验、报告都写完了，产品审评专家咨询会又有不同意见，影响效果，应避免发生。,对照组的选择非常重要，原则上动物实验的对照组和将来临床试验的对照组应当一致，这样不仅可节约时间，而且易于被审查员与专家会认同。特别是企业为了节省费用，不愿意用国外同类产品做对照，而采用国产的和上报的产品有较大区别的产品做对照，往往这样的上市申报资料不易被审查专家与审查员接受，影响上市速度。,实验的操作人员，一定要选择有经验的临床专家担任实验的实际操作员，以保证实验严格按实验方案进行操作，也是保证动物实验完美完成的重要条件。,对于动物实验过程中偏离实验方案和出现不良反应的情况，一定要在最终报告中予以说明。不良反应的发生，要严肃分析产生不良反应的原因，与器械使用的关系等问题，要进行认证的讨论与分析。,对于实验结果的讨论，务必多请一些专家进行分析，产品上市咨询会上争论最多的问题之一，就是临床评价的分析。减少分歧有效的办法就是多找专家咨询，统一意见。,在总结报告中，要谈本生产过程中哪些点是关键技术过程，风险分析要讲清楚。另外，注意与参照物之间的数据不同的讨论，切不要回避矛盾，而是科学地加以讨论。,四、关于DLP有关的一些问题,由于医疗器械尚未执行DLP的要求,其他讲课者对药品、农药及国家标准有关的情况做一些介绍，我们不多谈了。我想介绍一下我认为较好的动物实验的方案与总结报告的目录，供大家参考。,动物实验方案目录（一）GLP符合性声明与相关证书，（二）研究相关资料1.一委托单位信息；2.研究机构信息；3.研究人员；4.研究期限；5.签名。,（三）实验方案1.产品及动物实验的背景；2.产品的特性、作用机制与原理；3.产品适应症与功能；4.动物实验得主要内容与目的；5.供试样与对照品；6.实验系统；7.试验设计。,（四）问题的预测与应对措施（五）试验方案的修订和结果的偏离（六）动物福利（七）参考文献,（八）资料与标本的保存（九）资料及标本归档时间与保存地点（十）统计图表（清单）（十一）附录：动物个