医疗器械临床试验合规性管理

医疗器械临床试验合规性管理,国家食品药品监督管理总局高级研修学院,2017医疗器械工作会,关于临床评价总局针对具体医疗器械临床评价，组织编写指导性文件优化医疗器械临床评价方法，继续扩大免于进行临床试验的产品范围,2017医疗器械工作会,关于2016年监督检查总局：2批20个注册申请项目，8个项目存在真实性问题；同时122家企业主动撤回了263项医疗器械注册申请。省局：上海、北京、江苏、浙江、江西、福建、黑龙江、内蒙古、河南、湖北、湖南、广东、广西、重庆、云南、贵州、甘肃等17个省区市开展了临床试验监督抽查工作。北京市局对39个产品22家医疗机构实施了现场检查，对6个存在真实性问题项目不予注册。,2017医疗器械工作会,关于2017年监督检查总局：研究建立GCP检查员队伍，细化医疗器械GCP的检查要点和判定标准，组织开展监督检查,加强临床试验过程监督，加大医疗器械临床试验数据真实性监督抽查力度。开展产品研发、临床试验样品和注册资料的真实性核查。省局：根据本省实际，组织开展本辖区临床试验监督检查和临床试验数据核查工作,2017医疗器械工作会,关于临床试验机构的管理：推动医疗器械临床试验机构监督管理办法的出台，建立医疗器械临床试验机构备案管理系统，增加临床试验机构数量和范围。目前。,2016临床试验监督抽查常见问题,2016临床试验监督抽查常见问题,2016临床试验监督抽查常见问题,合规？,合规：指遵守法律、法规、监管规则或标准。源自银行业、金融业。对于受到的法律的约束和监管非常多行业，合规性尤其重要！医疗器械临床试验的监管力度？,合规风险,合规风险：未能遵循法律法规、监管要求、规则、自律性组织制定的有关准则、已经适用于自身业务活动的行为准则，而可能遭受法律制裁或监管处罚、重大财务损失或声誉损失的风险。合规风险简单地说是做了不该做的事（违法、违规、违德等）而招致的风险或损失，自身行为的主导性比较明显。,监督管理和检查,申办者所在地的省级药监部门主要负责临床试验监管真实性问题：按照行政许可法及医疗器械监督管理条例严肃处理合规性问题：根据具体情况，补充资料或进行其他弥补性工作后继续审评审批,合规风险,医疗器械监督管理条例第六十九条违反本条例规定开展医疗器械临床试验的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门责令改正或者立即停止临床试验，可以处5万元以下罚款；造成严重后果的，依法对直接负责的主管人员和其他直接责任人员给予降级、撤职或者开除的处分；有医疗器械临床试验机构资质的，由授予其资质的主管部门撤销医疗器械临床试验机构资质，5年内不受理其资质认定申请。医疗器械临床试验机构出具虚假报告的，由授予其资质的主管部门撤销医疗器械临床试验机构资质，10年内不受理其资质认定申请；由县级以上人民政府食品药品监督管理部门处5万元以上10万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；对直接负责的主管人员和其他直接责任人员，依法给予撤职或者开除的处分。,合规风险,中华人民共和国行政许可法第七十八条行政许可申请人隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请行政许可的，行政机关不予受理或者不予行政许可，并给予警告；行政许可申请于直接关系公共安全、人身健康、生命财产安全事项的，申请人在一年内不得再次申请该行政许可。,医疗器械注册管理办法第七十三条申请人未按照医疗器械监督管理条例和本办法规定开展临床试验的，由县级以上食品药品监督管理部门责令改正，可以处3万元以下罚款；情节严重的，应当立即停止临床试验，已取得临床试验批准文件的，予以注销。医疗器械监督管理条例第六十四条提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取得医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证、广告批准文件等许可证件的，由原发证部门撤销已经取得的许可证件，并处5万元以上10万元以下罚款，5年内不受理相关责任人及企业提出的医疗器械许可申请。,合规风险,合规风险,申办者临床试验机构CRO研究者操作人员,申办者,合规性问题责令改正可以处3万元以下罚款立即停止临床试验临床试验批准文件的予以注销,申办者,注册过程中发现真实性问题：不予受理或者不予行政许可一年内不得再次申请该行政许可,申办者,注册发证后发现真实性问题：撤销已经取得的许可证件5万元以上10万元以下罚款5年内不受理相关责任人及企业提出的医疗器械许可申请。,临床试验机构合规性问题：责令改正或者立即停止临床试验5万元以下罚款直接负责的主管人员和其他直接责任人员给予降级、撤职或者开除的处分撤销医疗器械临床试验机构资质，5年内不受理其资质认定申请。,临床试验机构,真实性问题：撤销医疗器械临床试验机构资质，10年内不受理其资质认定申请5万元以上10万元以下罚款没收违法所得直接负责的主管人员和其他直接责任人员，依法给予撤职或者开除的处分。,CRO？,研究者及操作人员,2017年4月10日，最高人民法院召开审判委员会全体会议，审议并原则通过最高人民法院、最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请数据造假刑事案件适用法律若干问题的解释,研究者及操作人员,1、药物非临床研究机构、药物或医疗器械临床试验机构、合同研究组织故意提供虚假的非临床研究报告、临床试验报告的，可以按提供虚假证明文件罪定罪处罚；2、对于药品注册申请人自己弄虚作假，提供虚假的非临床研究或者临床试验报告及相关材料，骗取药品批准证明文件的，可以按生产、销售假药罪定罪处罚；3、药物非临床研究机构、药物或医疗器械临床试验机构、合同研究组织与药品注册申请人共谋，提供虚假的非临床研究或者临床试验报告及相关材料，骗取药品批准证明文件，同时构成提供虚假证明文件罪和生产、销售假药罪的，以处罚更重的犯罪定罪处罚。,研究者及操作人员,提供虚假证明文件罪刑法第229条：五年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金。索取他人财物或者非法收受他人财物，犯前款罪的，处五年以上十年以下有期徒刑，并处罚金。出具证明文件重大失实罪刑法第229条：造成严重后果的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处或者单处罚金。,研究者及操作人员,假药罪刑法第141条：处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金致人死亡或者有其他特别严重情节的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处罚金或者没收财产,合规管理,随着监管法规体系的完善，监管力度的加强！临床试验合规风险正在急剧增加！医疗器械临床试验各个环节涉及到的各个主体，都应该加强对自身以及协作方的的合规管理。,合规管理,真实性问题：博弈、信用缺失？合规性问题：缺乏合规性文化、管理层不重视、政策法规掌握不到位、制度缺陷、操作人员缺乏专业知识。,合规管理,合规性问题主要表现在操作环节和操作人员身上，但其背后往往潜藏着操作环节的不合理和操作人员缺乏合规守法意识。而合规风险在绝大多数情况下发端于制度决策层面和各级管理人员身上，往往带有制度缺陷和上层色彩。因此，就现实情况而言，即使防范了基层人员操作风险的发生也未必能防范制度或管理上合规风险的发生。,合规性管理,合规文化建立良好的管理体系法规的学习和理解临床方案的科学性和可操作性操作人员的培训充分的沟通监查/核查,合规性管理,合什么规？临床试验三大原则依法伦理科学真实性、可追溯性,数据管理？,ALCOA原则分为五个部分：A(attributable)溯源性L(legible)易读性C(contemporaneous)同时性O(original)原始性A（accuracy）准确性ALCOA+原则四个元素：Complete完整性Consistent一致性Enduring持久性Available/Accessible可取性/可触性,CFDA对医疗器械的监管,医疗器械定义医疗器械，是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是：（一）疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；（二）损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿；（三）生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持；（四）生命的支持或者维持；（五）妊娠控制；（六）通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息。,CFDA对医疗器械的监管,医疗器械分类医疗器械按照风险程度实行分类管理第一类是风险程度低，实行常规管理可以保证其安全、有效的医疗器械。第二类是具有中度风险，需要严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。第三类是具有较高风险，需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。请关注医疗器械分类规则（总局令第15号）医疗器械分类目录（待发布）关于发布第一类医疗器械产品目录的通告（总局通告14年第8号）医疗器械分类界定通知（陆续发布中）,风险管理风险=危害程度发生的概率风险收益比风险能否得到有效控制剩余风险可否接受,CFDA对医疗器械的监管,37,可接受的风险,进一步降低风险的研究,不可接受的风险,CFDA对医疗器械的监管,全寿命周期管理,研制,注册备案,生产,流通,使用,再评价,临床评价,讨论：医疗器械需要进行临床试验吗？,讨论：医疗器械都需要进行临床试验吗？,临床评价,医疗器械临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。,临床评价,临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。临床评价的目标是验证按生产厂商要求使用时的临床安全性及性能。临床文献资料应该能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述。临床经验数据：例如不良事件报告、任何进一步的临床研究结果，上市后监督研究、相同或类似器械的临床使用生成数据对很少临床经验或无临床经验的器械来说，也可能最需要临床试验。,临床评价与临床试验,临床评价通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程,临床试验在国家认可的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。,临床评价的路径,临床评价的路径,路径一，免于进行临床试验产品目录内的产品作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的；免于进行临床试验的医疗器械目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。,免于进行临床试验的第二类、第三类医疗器械目录的产品共926项,临床评价的路径,路径二：同品种比对通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的。,临床评价的路径,路径三：临床试验,临床评价与临床试验,临床评价,临床试验,医疗器械监管法规体系,650号条例,4号令,5号令,6号令,7号令,临床评价指导原则,IVD临床试验技术指导原则,8号令,免于进行临床试验产品目录,医疗器械临床评价相关的法规文件,医疗器械监督管理条例（14年国务院第650号令）医疗器械注册管理办法（14年总局4号令）体外诊断试剂注册管理办法（14年总局5号令）医疗器械临床试验质量管理规范（GCP）（16年总局卫计委第25号令）医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本等六个文件（总局通告16年第58号）需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录（总局通告14年第14号）免于进行临床试验的第三类医疗器械目录（总局通告14年第13号）（陆续发布中）免于进行临床试验的第二类医疗器械目录（总局通告14年第12号）（陆续发布中）第一类医疗器械产品目录（总局通告14年第8号）,医疗器械临床评价相关的法规文件,关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（总局公告14年第43号）医疗器械临床试验审批工作程序（待发布）医疗器械临床试验备案有关事宜的公告（总局公告15年第87号）医疗器械临床评价技术指导原则（总局通告15年第14号）体外诊断试剂临床试验技术指导原则（总局通告14年第16号）食品药品监管总局关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知（食药监械管201413号）食品药品监管总局关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）的通知（食药监械管201563号）食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知（食药监械管2015247号）,医疗器械临床试验监督检查指导意见（待发布）关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（总局2016年第98号通告）总局办公厅关于贯彻实施医疗器械临床试验质量管理规范的通知（食药监办械管201641号）特殊类别产品临床试验指导原则（陆续发布中）医疗器械注册技术审查指导原则（陆续发布中）ISO14155医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法（14年国卫医发201480号）赫尔辛基宣言人类遗传资源管理有关文件？,医疗器械临床评价相关的法规文件,药物临床研究有关文件和指导原则,药物临床试验质量管理规范（GCP）药物临床试验机构资格认定办法药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验生物样本分析实验室管理指南临床试验数据管理工作技术指南药物期临床试验管理指导原则（试行）国际多中心药物临床试验指南（试行）,儿科人群药物临床试验技术指导原则药物临床试验的生物统计指导原则药物临床试验的一般考虑临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则药物临床试验数据现场核查要点,药物临床研究有关文件和指导原则,医疗器械产品注册技术审查指导原则,椎间融合器注册技术审查指导原则,其他参考资料,美国FDA有关指南国际医疗器械监管者论坛IMDRF有关指南ICHGCP,参考网站,CFDA（）FDA（/MedicalDevices/default.htm）IMDRF（/documents/documents.asp）ICHGCP（,临床试验,临床试验的定义：医疗器械临床试验是指：在国家认可的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。临床试验提供最客观的安全性和有效性证据。,体外诊断试剂临床试验,医疗器械临床试验质量管理规范第九十五条本规范不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。体外诊断试剂注册管理办法体外诊断试剂临床试验技术指导原则,医疗器械临床试验的范围,医疗器械注册管理办法第十七条办理第一类医疗器械备案，不需进行临床试验。申请第二类、第三类医疗器械注册，应当进行临床试验。有下列情形之一的，可以免于临床试验：（一）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；（二）通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的；（三）通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的。免于进行临床试验的医疗器械目录由国家食品药品监督管理总局依据上述原则制定、调整并公布。未列入免于进行临床试验的医疗器械目录的产品，通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的，申请人可在申报注册时予以说明，并提交相关证明资料。请关注免于进行临床试验的医疗器械目录,医疗器械临床试验的范围,五种情况：1、一类产品全部不需要做临床试验、二类三类免临床试验目录内的产品不需要做临床试验2、目录外的二类三类产品通过同品种比对可以证明安全有效的不需要进行临床试验3、通过同品种比对和小规模临床试验进行临床评价4、其他二类三类产品在备案后方可进行临床试验5、风险较高的三类产品目录内的需要先在总局进行审批才能进行临床试验。,医疗器械临床试验的范围,进口医疗器械免于临床试验,对于在境外进行临床试验的进口医疗器械，如其临床试验符合中国相关法规、注册技术指导原则中相应技术要求，如样本量、对照组选择、评价指标及评价原则、疗效评价指标等要求，注册申请人在注册申报时，可提交在境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料。资料至少应包括伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告，申请人还需提交论证产品临床性能和/或安全性是否存在人种差异的相关支持性资料。,临床试验相关者,申办者：监查监查员；核查核查员监管机构：检查检查员临床试验机构：研究者协调研究者伦理委员会：是指临床试验机构设置的对医疗器械临床试验项目的科学性和伦理性进行审查的独立的机构。临床试验管理部门:是指临床试验机构内设置的负责医疗器械临床试验组织管理和质量控制的处室或者部门。临床试验监管机构:食药监、卫生计生,申办者,申办者责任大！需要对临床试验的安全性、真实性和可靠性负总责。生产企业或境外机构在国内的代理人,申办者,主要工作：提供资金、提供产品、临床试验备案、临床试验审批、组织制定和修改方案（研究者手册、知情同意、CRF、SOP）的准备、培训、监查、核查、试验结束的告知等。临床试验前，申办者与临床试验机构和研究者应当就试验设计、试验质量控制、试验中的职责分工、申办者承担的临床试验相关费用以及试验中可能发生的伤害处理原则等达成书面协议。方案由申办者和研究者及其他机构共同制定，但应由申办者出具，由申办者对其负责。,申办者,GCP第五十五条申办者若采用电子临床数据库或者远程电子临床数据系统，应当确保临床数据的受控、真实，并形成完整的验证文件。记录是机构和研究者的职责，但如果记录使用的电子系统，则应当在方案中明确有关规定并验证电子能否保证记录的真实可靠及可溯源性。,临床试验机构,医疗器械监督管理条例第十八条开展医疗器械临床试验，应当在有资质的临床试验机构进行医疗器械临床试验机构资质认定条件和临床试验质量管理规范，由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门制定并公布；医疗器械临床试验机构由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门认定并公布。,医疗器械临床研究机构,目前的临床研究机构：一般医疗器械：药物临床研究基地（不对应科室）（CFDA网站查询）（注意有效期）体外诊断试剂：省级以上医疗机构，专科医院，疾控中心等未来的临床研究机构？备案？,临床试验机构,工作：临床试验的实施、记录数据、出具临床试验报告等鼓励临床试验机构设立统计部门自行完成统计工作。机构可以委托其他组织完成统计，但应由机构对统计报告负责。统计不能由申办者或CRO完成。目前没有禁止一家机构同时开展多项医疗器械临床试验，但机构应当根据自身条件和能力承接项目，否则违反规范59条,医疗器械临床研究机构,GCP第七十九条研究者可以根据临床试验的需要，授权相应人员进行受试者招募、与受试者持续沟通、临床试验数据记录、试验用医疗器械管理等。研究者应当对其授权的人员进行相关的培训并形成相应的文件。,临床试验机构,讨论：医院不愿意接医疗器械临床试验怎么办？,临床试验开始的条件,具有在质量体系控制下按照标准生产的，并通过注册检测的产品（注册质量管理体系核查）。临床方案通过伦理审查与临床试验机构签订协议或合同备案、审批临床前研究证明产品可以进行临床试验人类遗传资源临床审批境外企业？科技部？遗传办？约40天？,临床试验的备案,医疗器械监督管理条例第十八条开展医疗器械临床试验，应当向临床试验提出者所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门备案。接受临床试验备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。医疗器械临床试验备案有关事宜的公告境内医疗器械向申办者所在地省级食品药品监督管理部门备案，进口医疗器械向代理人所在地省级食品药品监督管理部门备案。,临床试验的备案,医疗器械监督管理条例第十九条第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的，应当经国务院食品药品监督管理部门批准。临床试验对人体具有较高风险的第三类医疗器械目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布。国务院食品药品监督管理部门审批临床试验，应当对拟承担医疗器械临床试验的机构的设备、专业人员等条件，该医疗器械的风险程度，临床试验实施方案，临床受益与风险对比分析报告等进行综合分析。准予开展临床试验的，应当通报临床试验提出者以及临床试验机构所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。请关注需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录,临床试验的审批,医疗器械注册管理办法第二十五条临床试验审批是指国家食品药品监督管理总局根据申请人的申请，对拟开展临床试验的医疗器械的风险程度、临床试验方案、临床受益与风险对比分析报告等进行综合分析，以决定是否同意开展临床试验的过程。第二十六条需进行医疗器械临床试验审批的，申请人应当按照相关要求向国家食品药品监督管理总局报送申报资料。第二十七条国家食品药品监督管理总局受理医疗器械临床试验审批申请后，应当自受理申请之日起3个工作日内将申报资料转交医疗器械技术审评机构。技术审评机构应当在40个工作日内完成技术审评。国家食品药品监督管理总局应当在技术审评结束后20个工作日内作出决定。准予开展临床试验的，发给医疗器械临床试验批件；不予批准的，应当书面说明理由。请关注：临床试验审批工作程序,临床试验的审批,医疗器械注册管理办法第二十八条技术审评过程中需要申请人补正资料的，技术审评机构应当一次告知需要补正的全部内容。申请人应当在1年内按照补正通知的要求一次提供补充资料。技术审评机构应当自收到补充资料之日起40个工作日内完成技术审评。申请人补充资料的时间不计算在审评时限内。申请人逾期未提交补充资料的，由技术审评机构终止技术审评，提出不予批准的建议，国家食品药品监督管理总局核准后作出不予批准的决定。第二十九条有下列情形之一的，国家食品药品监督管理总局应当撤销已获得的医疗器械临床试验批准文件：（一）临床试验申报资料虚假的;（二）已有最新研究证实原批准的临床试验伦理性和科学性存在问题的;（三）其他应当撤销的情形。需补充申请的情形第三十条医疗器械临床试验应当在批准后3年内实施；逾期未实施的，原批准文件自行废止，仍需进行临床试验的，应当重新申请。,临床试验的审批,审批部门：国家食品药品监督管理总局申请资料：风险程度、临床试验方案、临床受益与风险对比分析报告临床审批的时限：3+40+20=63个工作日（不包含补充资料和专家审评时间）补充资料：一次性告知补正内容；补充资料时限为1年；补充资料评审时限40个工作日；逾期未补不予批准撤销批件：虚假资料；伦理性科学性存在问题；其他情况批件有效期：3年审批收费：￥43200.00元,时间节点,临床试验合同/协议签订的时间为临床试验开始时间（多中心临床试验以最后一家机构签署时间为准）申办者应同期与各个机构鉴定协议/合同，并同时备案，不能后期增加机构。如需后期增加则应整体重新备案。,时间节点（检测报告相关）,GCP要求检测报告出具的一年内开展临床试验（要和所有机构签订协议）如果报告出具后需要补检，则补检报告出具的时间认定为检测报告出具时间？临床试验过程中强制性标准发生变化的，需要重新检测，并报伦理委员会决定是否中断试验或更改方案？,时间节点（过渡期相关）,2016年6月1日签订协议的临床试验可以按照原法规进行临床试验，但是涉及到科学性和伦理性的事项尽量按照GCP的要求操作。2016年医疗器械临床试验现场检查按照以前的法规进行检查,时间节点,讨论：1、临床试验协议/合同签署之前需要需要进行什么工作？需要多长时间？（注册检测、找临床研究机构、讨论方案、伦理会、遗传学审批、其他？）2、这些工作哪些可以同时进行？哪些工作有先后顺序要求？,伦理委员会,伦理委员会，是指临床试验机构设置的对医疗器械临床试验项目的科学性和伦理性进行审查的独立的机构。伦理委员会属于机构，独立于研究者和申办者。同意、不同意、修改后同意、暂停或终止临床试验。,多中心临床试验,医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。多中心临床试验，是指按照同一临床试验方案，在三个以上（含三个）临床试验机构实施的临床试验。,多中心临床试验,多中心临床试验由多位研究者按照同一试验方案在不同的临床试验机构中同期进行。试验方案由申办者组织制定并经各临床试验机构以及研究者共同讨论认定，牵头单位的研究者为协调研究者；协调研究者负责各机构间的工作协调并与申办者共同对整个试验的实施负责；各临床试验机构原则上应当同期开展和结束临床试验；,多中心临床试验,试验数据由牵头单位集中管理与分析；结束后，各临床试验机构研究者应当分别出具临床试验小结，连同病历报告表按规定经审核后交由协调研究者汇总完成总结报告。小结报告无需数理统计，应有研究者签名，机构审核盖章。,多中心临床试验,多中心临床试验的伦理审查应当由牵头单位伦理委员会负责建立协作审查工作程序，保证审查工作的一致性和及时性。牵头单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理合理性和科学性。分中心机构伦理委员会审查该项试验在本临床试验机构的可行性，一般不对方案进行修改分中心伦理委员会有权不批准在其临床试验机构进行试验。,多中心临床试验,多中心临床试验病例数分布需要考虑中心效应-统计学考虑,不良事件/严重不良事件/器械缺陷,不良事件是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关。严重不良事件，是指临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件。,不良事件/严重不良事件/器械缺陷,器械缺陷，是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险，如标签错误、质量问题、故障等。,发生不良事件时,研究者在临床试验中发现试验用医疗器械预期以外的不良事件时，应当和申办者共同对知情同意书相关内容进行修改，按照相关工作程序报伦理委员会审查同意后，由受影响的受试者或者其监护人对修改后的知情同意书进行重新签名确认。,发生不良事件时,研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，在发生与临床试验相关的不良事件时，临床试验机构和研究者应当保证为受试者提供足够、及时的治疗和处理。当受试者出现并发疾病需要治疗和处理时，研究者应当及时告知受试者。,严重不良事件时报告,研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施，同时书面报告所属的临床试验机构医疗器械临床试验管理部门，并经其书面通知申办者。医疗器械临床试