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文档简介

,未阻塞的管腔,血栓团块,ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现,通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GPIIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GPIIb-IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,ACS的相关术语更新,ACS,acutecoronarysyndrome;MI,myocardialinfarction;UA,unstableangina;NSTEMI,nonST-segmentelevationmyocardialinfarction;STEMI,ST-segmentelevationmyocardialinfarction;PCI,percutaneouscoronaryintervention.CannonCP.JThrombThrombolysis.1995;2:205-218.,血管损伤,炎症反应,心肌细胞坏死,动脉粥样硬化的快速进展,血液动力学障碍,HbA1c血糖,CrCl微量白蛋白尿,肌钙蛋白,BNP,NT-proBNP,hs-CRP,CD40L,MorrowDA,etal.Circulation.2003;108:250-252.,ACS中多种具有策略指导意义的标志物,ACS的抗栓治疗,抗凝治疗抗血小板治疗,AT各阶段的治疗方案不同,LibbyP.Circ2001;104:365,介入治疗ASA氯吡格雷肝素/LMWHGPIIb/IIIa拮抗剂Beta受体阻滞剂,改善生活方式控制危险因素ASA他汀类,控制危险因素ASA氯吡格雷Beta受体阻滞剂ACEI他汀类,无症状一级预防,急性期(MI,IS),稳定的CADPAD二级预防,血小板在初级止血中起着关键作用,TXA2,ADP,纤维蛋白原,凝血酶,PF4-TGPDGF,纤维蛋白,PGI2,聚集,白色血栓,释放,粘附,vWF,ECSE,凝血过程复杂,多种机制参与血栓形成,1.MannKG.ThrombHaemost1999;82:165-742.WeitzJI.NEnglJMed1997;337:688-98,IX,IXa,X,Xa,II(凝血酶原),IIa(凝血酶),I(纤维蛋白原),纤维蛋白,血栓,VIIa,X,TFPI,组织因子,内源性通路,组织损伤,TFPI,TFPI,vWF+VIII,TFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactor,次级止血核心因子:Xa,ACS的抗栓治疗,抗凝治疗抗血小板治疗,ACS抗凝治疗:过去和现在,NSTEACS,STEACS,非介入性治疗,PCI,非介入性治疗,抗凝治疗(LMWHvsUFH),ESSENCETIMI11BFRISCFRICFRAXIS,EVETARMADA,(TESSMA),NICE1,4,3PEPCIPKColletetc.CRUISEREDUCESYNERGYSTEPPLEEXTRACTOASIS6,HARTIIAMI-SKTIMI23(ENTIRE)ASSENTMeta-analysis(2005)EXTRACT(TIMI25)OASIS6ACUITY,OASIS5,ACS抗凝治疗:过去和现在,NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗,ACS抗凝治疗:NSTE-ACS非介入性治疗现有的认识,FRAXIS,2,(,那屈肝素,),n,=3468,FRIC,3,(,达肝素,),n,=1482,TIMI11B,4,(,依诺肝素,),n,=3910,ESSENCE,5,(,依诺肝素,),n,=3171,3.9%,0%,-,14.9%,-,16.2%,1.CohenM.,Semin,Thromb,Hemost,1999;25(,suppl,3):113,-,21,2.TheFRAXISstudygroup.,Eur,HeartJ,1999;20:1553,-,62.3.KleinW,etal.,Circulation,1997;96:61,-,8.,4.,Antman,EA,etal.,Circulation,1999;100:1593,-,601.5.CohenM,etal,N,Engl,JMed,1997;337:447,-,52.,低分子量肝素更好,普通肝素更好,不稳定型心绞痛,/,非,Q,波心梗的治疗:,14,天复合终点,1,相对危险度,(RRR),显著性,NS,P,=0.03,P,=0.02,NS,ACS抗凝治疗:NSTE-ACS非介入性治疗现有的认识,指南推荐(AHA/ACC2002)*应在ASA和/或氯吡格雷的基础上同时应用抗凝治疗,包括皮下注射LMWH及UFH静脉给药(IA)对于UA/NSTEMI患者,作为抗凝剂,相对与UFH而言,依诺肝素应作为首选用药(除非24小时之内准备进行CABG)(IIa,A),*ACC/AHAPracticeGuideline2002,,,OASIS5:20,078名患者,ACS24小时之内,在基础治疗上戊聚糖钠2.5mg,sc.o.d.依诺肝素1mg/kgsc.bid.在9天时:戊聚糖钠组死亡/MI/再介入发生率与依诺肝素组相似但严重出血减少.1个月和6个月随访:戊聚糖钠组的死亡率下降.对NSTE-ACS,PCI患者的获益和导管內血栓形成问题值得注意.,ACS抗凝治疗:NSTE-ACS非介入性治疗新的证据,ACS抗凝治疗:NSTE-ACS非介入性治疗新的证据,OASIS5,9天时-戊聚糖钠组死亡/MI/缺血反复发作的发生率与依诺肝素组相似,ACS抗凝治疗:NSTE-ACS非介入性治疗新的证据,9天时-戊聚糖钠组严重出血的发生比依诺肝素组降低,OASIS5,ACS抗凝治疗:NSTE-ACS非介入性治疗新的证据,30天时戊聚糖钠组的死亡率下降,OASIS5,ACS抗凝治疗:NSTE-ACS非介入性治疗新的证据,6个月时戊聚糖钠组的死亡/MI/缺血反复发作减少,OASIS5,OASIS5提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率OASIS5remindsusofneedtoavoidbleeding,potentiallyimprovingefficacyandreducingmortality-Cannon还存在的问题:出血定义、给药、以及在OASIS5中与PCI相关的问题Questionsremainre:bleedingdefinitions,dosing,andproblemsrelatedtoPCIinOASIS5-FergusonFondaparinux概念总的看上去不错,看上去有希望Fondaparinuxconcepthasalwaysmadesenseandlookspromising-Krumholz,OASIS5:发表在NEJM上,ACS抗凝治疗:过去和现在,NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗,ACS抗凝治疗:STE-ACS非介入治疗现有的认识,在STEMI治疗中,低分子肝素LMWH如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处.与非特异性溶栓药物联用,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与UFH作用相当.同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与UFH相比,依诺肝素减少联合终点事件的发生,这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生.联合应用LMWH与溶栓药物在出血不良反应方面,与UFH相当.,EvolvingRoleofLMWHsinST-ElevationMyocardialInfarction8Feb.2005,www.theannuals.Com,DOI10.1345/aph.1E177,普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗一项随机试验的荟萃分析UnfractionatedandLow-Molecular-WeightHeparinasAdjunctstoThrombolysisinAspirin-TreatedPatientsWithST-ElevationAcuteMyocardialInfarctionAMeta-AnalysisoftheRandomizedTrials,结论:阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理,静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。与安慰剂相比,LMWH治疗48天可降低再梗率约四分之一,降低死亡达10%,LMWH直接和UFH相比的话,再梗率几乎降低50%。这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。,Circulation.2005;112:3855-3867,ACS抗凝治疗:STE-ACS非介入性治疗新的证据,ACS抗凝治疗:,ExTRACTTIMI25结论:依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可显著获益(降低30天时的死亡或心梗复发17%)综合有效性-安全性:依诺肝素治疗优于UFH策略.OASIS6结论:应用戊聚糖钠相对与安慰剂/UFH,30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%.此相对危险度降低降低的利益知道3-6个月仍然存在.在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势.严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低.,STE-ACS非介入治疗新的证据,ExTRACT-TIMI25EnoxaparinandThrombolysisReperfusionforAcuteMyocardialInfarctionTreatmentThrombolysisinMyocardialInfarctionStudy25依诺肝素联合溶栓药再灌注治疗急性冠脉综合征NEnglJMed.2006Apr6;354(14):1477-88,ACS抗凝治疗:STE-ACS非介入治疗新的证据,ACS抗凝治疗:STE-ACS非介入治疗新的证据,STEMI6小时符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK),普通肝素60U/kg负荷剂量12U/kg/h维持48小时以上,依诺肝素75y:30mg负荷剂量皮下1.0mg/kgq12h(出院)75y:无负荷剂量皮下0.75mg/kgq12h(出院)CrCl30:1.0mg/kgq24h,双盲双模拟期,30天随访主要有效性终点:死亡或非致命性心梗主要安全性终点:TIMI严重出血事件,阿司匹林(ASA),97%在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗,中位住院时间10天,N=20,506,TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:Creatinineclearance,STEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件(死亡或非致命性心梗)17,*ITT:Intent-to-treat,相对风险:0.81(0.750.87)p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,次级终点(%),相对风险:0.88(0.790.98)p=0.02,相对风险:0.74(0.680.80)p0.0001,48h,8天,11.7%,14.5%,5.3%,6.1%,8.5%,11.6%,依诺肝素的显著优势在早期(48小时)即显示出来(次要终点:死亡、非致命MI、或紧急血运重建),280事件,n=10,256,n=10,223,30天终点:依诺肝素策略显示优于普通肝素,Enoxaparin,UFH,17%,8%,33%,26%,53%,27%,相对风险p-值,0.830.001,0.920.11,0.670.001,0.740.001,1.530.001,1.270.14,患者(%),普通肝素,依诺肝素,在预先定义的各个亚组中,依诺肝素组显示出一致的疗效,0.5,1相对风险,2,依诺肝素更优,普通肝素更优,风险降低(),依诺肝素,普通肝素,TheoveralltreatmenteffectofenoxaparinversusUFHisshownwiththediamondsymbol(leftandrightedgesrepresent95%confidenceinterval)andthedottedverticalline,出现终点事件的患者(%),接受PCI的患者,依诺肝素与UFH相比,降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%,同时不增加严重出血风险!,事件发生率(),13.8,11.4,绝对风险下降23,绝对风险下降16,P值,0.001,0.0004,n=4676(23%),n=15,223(75%),P值,0.001,0.56,n=4676(23%),n=15,223(75%),在接受PCI的患者中,依诺肝素与普通肝素相比,能降低死亡/非致命性心梗的风险23%,同时不增加严重出血风险,30天结果:氯吡格雷联合依诺肝素疗效更好,事件发生率(),12.2,11.4,绝对风险下降15,绝对风险下降24,P值,0.0005,0.0006,n=14,752(78%),n=5,727(28%),30天TIMI严重出血依诺肝素相对普通肝素较高,但是颅内出血的风险两组无差异,*严重出血包括颅内出血,依诺肝素与UFH相比出血风险较高,但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的,%严重出血的患者,住院时间(荟萃分析),30天ExTRACT-TIMI25,住院时间(荟萃分析),30天ExTRACT-TIMI25,44%,36%,1EikelboomJWetal.Circulation2005;112:385567,有效性和安全性回顾:30天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势,1,1.25,0.9,0.8,死亡/非致命性MI/非致命性颅内出血,死亡/非致命性MI/非致命性严重出血,死亡/非致命性心梗/非致命性卒中,依诺肝素更好,普通肝素更好,相对风险,普通肝素(%),依诺肝素(%),相对风险下降(%),12.3,10.1,18,12.8,11.0,14,12.2,10.1,17,每1000例接受依诺肝素治疗的患者,减少缺血事件28次,仅增加4次TIMI非致命性出血风险,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件/1000患者,非致命性心梗,紧急血运重建,死亡,TIMI严重出血(非致命),(不增加非致命性颅内出血),抗栓治疗,ChristopherCannonMDStaffcardiologistBrighamandWomensHospital,Boston,MA,ValentinFusterMDDirector,CardiovascularInstituteMountSinaiMedicalCenter,NewYork,NY,JamesFergusonMDAssociateDirector,CardiologyTexasHeartInstitute,Houston,TX,HarlanKrumholzMDProfessorofMedicineYaleUniversity,NewHaven,CT,与普通肝素相比,依诺肝素可使死亡/MI/非致命性的致命卒中的事件发生率绝对值降低2.2%A2.2%absolutedifferenceindeath/MI/nonfataldisablingstrokefavoringenoxaparin对于严重出血事件,普通肝素组的发生率绝对值降低1.7%Factorinmajorbleeding,favoringUFHat1.7%absolutedifference复合评分:与普通肝素组相比,依诺肝素组中上述事件发生率低1.5%:临床净获益Compositescore=1.5%absolutefewerpatientshavinganyoneofthoseeventswithenoxaparin:anetclinicalbenefit,EXTRACTTIMI-25:获益与出血风险的比较,Cannon,在STEMI患者中,依诺肝素优于普通肝素EnoxaparincomparesfavorablywithUFHinSTEMI要注意出血事件Somequestions/cautionaboutbleeding与普通肝素相比,STEMI的I级推荐应该是依诺肝素EnoxaparinappearstobeaclassIindicationforSTEMI,ascomparedwithUFH,EXTRACTTIMI-25:结论,Fuster,过去的研究提示,低分子肝素具有更为可靠的抗凝效果,有一定的出血风险。PaststudiessuggestedthatLMWHprovidesmorereliableanticoagulationatasmallbutrealbleedingprice事件曲线第48小时后出现更多问题,此时普通肝素已经停用纤溶后可能需要更长时间的抗凝Largerquestionsraisedabouteventcurvesat48hours,whenheparinwasdiscontinuedpossiblebenefitsofprolongingantithromboticdurationfollowingfibrinolysis也要注意,老年患者中要调整低分子肝素(依诺肝素)的剂量AlsonotablethatLMWHdosewasadjustedinelderly,EXTRACTTIMI-25试验:提示,Ferguson,48小时时的直接比较,依诺肝素优于普通肝素48小时后持续使用依诺肝素继续获益Directcomparisonat48hoursfavorsenoxaparinAddedadvantageofcontinuinglonger“与现行的做法相比,延长抗凝治疗时间的效果要优于较短抗凝治疗时间“Comparedwithwhatweredoingnow,longerdurationofantithrombintherapy.wasbetterthantheshorterduration.“,EXTRACTTIMI-25:获益与出血风险比较,Cannon,要接受PCI的患者持续使用依诺肝素出血并发症更少一项有益的发现PatientswhowentontoPCIstayedonenoxaparinanddidwell,withfewerbleedingcomplicationsausefulfinding依诺肝素比普通肝素更方便使用EnoxaparineasiertousethanUFH在指南中,依诺肝素的使用应是STEMI的I级证据Intheguidelines,useofenoxaparinwouldbeaclassIindicationforSTEMI费用:每日$50$60,但需要进行的实验室检查更少相对便宜Costs:$50$60perday,butfewerlabtestsrelativelyinexpensive,EXTRACTTIMI-25:其它获益,OASIS6theSixthOrganizationtoAssessStrtegiesinAcuteIschemicSyndromesJAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038,ACS抗凝治疗:STE-ACS非介入治疗新的证据,ACS抗凝治疗:,STEMI,分层,安慰剂,UFH,第一层,第二层,N=5658,N=6434,戊聚糖钠2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days,安慰剂安慰剂o.d.sc(1stdoseIV)X8days,戊聚糖钠2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰剂静注+滴注24-48小时,UFH静脉注射60IU/kg+12IU/kg静滴24-48hs安慰剂o.d.sc(1stdoseIV)x8days,12,092患者,STE-ACS非介入治疗新的证据OASIS6,OASIS6:30天时死亡/心梗结果的分析,第1层:5658例患者(47%),安慰剂:396/2835例患者(14%),Fonda:317/2823例患者(11.2%),溶栓4413例患者(78%),未实施再灌注1357例患者(24%),第2层:6434例患者(53%),UFH:281/3221例患者(8.7%),Fonda:268/3213例患者(8.3%),直接PCI3789例患者(59%),未实施再灌注1620例患者(25%),溶栓1025例患者(16%),UFH:97/1903(5.1%)Fonda115/1886(6.1%),如同ExTRACT,相对风险下降=21%(P0.05),相对风险下降=4%NS,对照组:677/6056例患者(11.2%),Fonda:585/6036例患者(9.7%),相对风险下降=14%(P0.01),HazardRatio=1,2NS,共有12092例患者,UFH:122/810(15.1%)Fonda99/810(12.2%),相对风险下降=19,2%NS,UFH:62/512(12%)Fonda54/513(10.6%),相对风险下降=12.2%NS,安慰剂:102/678(15.1%)Fonda83/679(12.2%),相对风险下降=19,2%NS,安慰剂:294/2206(13.3%)Fonda:234/2207(10.6%),相对风险下降=20,2%NS,OASIS6:主要信息,OASIS6中的主要获益源自fondaparinux和安慰剂的比较(同CREATE)30天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较(第一层比较)与普通肝素比较时(第二层比较),fondaparinux未显示有临床获益.30天时死亡/MI的总相对风险下降仅为4%,未显示显著性差异。Fondaparinux在直接PCI患者中的应用效果较差,所以,该药不适合做介入的患者Fondaparinux的使用会导致:死亡率更高如同OASIS5一样,导管血栓发生率更高(0vs22;p0.001)更多的血管突然闭塞、新的血管造影血栓、无血流、或穿孔(普通肝素组为225,Fondaparinux组为270;p=0.04)与普通肝素相比,有更为严重的出血(危险比为2.18,p=0.11),如何将依诺肝素的结果与OASIS-6的结果进行比较?,Antman教授:几个关键点OASIS6试验的设计远比EXTRACT-TIMI25试验的设计更复杂。另外EXTRACT-TIMI25试验中依诺肝素采用了一种新的给药方案,这种新的依诺肝素的给药方案在以前的试验中从未使用过,EXTRACT-TIMI25试验中唯一的对照药是UFH两项试验都利用了依诺肝素和fondap可以采用便利的给药方式:皮下注射。这种给药方式要比普通肝素的静脉注射给药方便得多。两项试验向临床医生传递了相似的信息:持续抗凝治疗,超过过去普通肝素所采用的治疗时间,这一点非常重要。住院期间的持续抗凝治疗十分重要。EXTRACT试验中,普通肝素的中位治疗时间为2天。第25个百分点(四分位距)为2天,第90个百分点为3.2天。在OASIS试验中,普通肝素的中位治疗时间为45小时,不过,其四分位距更低,只有25小时。也就是说,有四分之一的患者实际接受普通肝素治疗的时间少于1天!对于OASIS6试验来说,在亚组中显示,fondap亚组患者似乎没有任何获益。而在EXTRACT试验中,PCI患者应用依诺肝素似乎优于普通肝素,OASIS6不会对MI的治疗有重大影响OASIS6willnothavemajorimpactonMIworld-Ferguson我们应该慎重看待这一研究Ourenthusiasmshouldbecircumspect-Krumholz在导管室你应当有选择性地使用抗凝药物Youneedsometypeofantithrombininthecathlab-Cannon,OASIS6:Fondaparinux用于STEMI,相对多患者对照组是空白,没有任何抗凝药Vastmajorityofpatientsgotnoantithrombinascontrol与EXTRACT试验截然不同,在ExTRACT中,是与指南推荐的治疗进行对比VerydifferentfromExTRACT,whichcomparedtherapywithguideline-recommendedtreatment更多证据,更长时间的治疗可能会获益Moreevidencethatlongertherapymaybebeneficial,OASIS6:Fondaparinux用于STEMI,”对于OASIS6,我并不十分看好“总体获益,但一些亚组没有获益:PCI患者采用普通肝素组而不是安慰剂组作为对照”我真的很怀疑这到底说明了什么问题.“,OASIS6:Fondaparinux用于STEMI,Ferguson,InOASIS6,myenthusiasmdialisnotquiteashigh.Anoverallbenefit,butclearsubsetsdidntbenefit:PatientsheadingtoPCIPatientsinwhomUFH,notplacebo,wasthecontrolIhaverealquestionsastowhatexactlythishasreallyshownus.,ACS抗凝治疗:STE-ACS非介入治疗新的证据:ACUITY-AcuteCatheterizationandUrgentInterventionTriageStrateguTrial,ACS患者分组,UFH/依诺肝素GPI4,603,比伐卢定GPI4,604,比伐卢定单药4,612,二次随机,造影前使用GPI,PCI术中使用GPI,GPI可作为疗效不佳时的补救用药,患者72小时内行PCI/外科搭桥/药物治疗,临床利益明显提高优越性P=0.015,临床利益具有非劣效性P1xULN,肌钙蛋白和肌红蛋白的增加(见下表)。,术后肌酸激酶MB,肌钙蛋白和肌红蛋白峰值,DiSciascioG.AmericanCollegeofCardiology2005ScientificSessions;March6-9,2005;Orlando,FL.,Armyda2结果:600mg负荷量更有效,两组之间各种标记物的增高峰值均有显著性差异,出血事件,DiSciascioG.AmericanCollegeofCardiology2005ScientificSessions;March6-9,2005;Orlando,FL.,Armyda2结果:600mg与300mg,一样安全,两组出血并发症相似;更高负荷剂量组有较多的穿刺点血肿,未达到统计学差异(7.1%比比皆是4.7%P=0.56),ARMYDA2研究结论,ARMYDA-2是第一个支持600mg氯吡格雷负荷剂量更佳的随机试验.氯吡格雷更高的剂量在防止缺血性并发症方面更有效.600-mg负荷剂量氯吡格雷并没有带来更多的出血和血管性并发症.试验数据支持600mg氯吡格雷在计划施行PCI术的病人治疗前的常规使用.,ISARREACT2*冠脉内支架和抗栓治疗冠脉治疗的早期快速作用研究2IntracoronaryStentingandAntithromboticRegimenRapidEarlyActionforcoronaryTreatment2评估对于使用600mg氯吡格雷预治疗后的行PCI术的有高危因素的ACS患者,阿昔单抗是否有治疗利益研究设计多中心,随机,双盲,安慰剂对照研究,入组2022名行PCI术的非ST段抬高的ACS病例(平均年龄66岁)研究终点主要终点:30天内的复合终点(死亡,心梗和急性靶血管重建UTVR)次要终点:入院期间主要次要出血率,ACS抗血小板治疗:PCI-新的证据,JAMA.2006;295:1531-1538.,ISARREACT2:30天结果,时间(天),临床终点发生率(%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,阿昔单抗,AdnanK,etal.JAMA.April5,2006;1531-1538,LongrankP0.03,11.5%,8.6%,ISARREACT2:30天结果,时间(天),临床终点发生率(%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,阿昔单抗,AdnanK,etal.JAMA.April5,2006;1531-1538,

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