刘章锁狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考.ppt

郑大一附院肾脏病中心郑州大学肾脏病研究所河南省肾脏病防治中心,狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考,刘章锁,自1845年,在认识SLE/LN的路上从未停止,第一部分:认识SLE/LN,报道4例SLE+肾炎,详细记载蝶形红斑,1845年,1895-1903年,多系统损害特点,1922年,1935年,尸检发现Wireloop,1948年,发现LE细胞,1949年,糖皮质激素的应用,Today,更深的理解更高的要求,系统性红斑狼疮认识简史,TheconquerorsmakewaruponthemselvesBloodagainstblood,selfagainstselfIncitedbytheeditorofAuto-immuneDiseaseFromKingRichardIII,WilliamShakespeare(1592)）,名人眼中的系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮不是罕见病,估计患病率6.5/10万48/10万之间黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万,I-II型38例型148例型297例V型85例,郑州大学肾脏病理室Data2014,2011.01.01-2014.6.30总标本例数8614例狼疮性肾炎568例狼疮性肾炎占6.59%,2011-2014年病理构成,2011-2014年LN病理类型构成,郑大一附院SLE患病率,从1986年,LN诱导治疗的策略已几经更迭,第二部分:LN诱导治疗的变迁,认识的深入带动治疗策略的变迁,1986年NIH方案,Austin,NIH欧洲改良方案2002年,1999年首次证实MMF疗效,KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年,2008年多靶点疗法,生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普,2012年EULAR/ERA-EDTA指南,T2T达标治疗2014年,LN诱导治疗之NIH方案,生物制剂方案,多靶点方案,1999年-MMF方案,2002-2009年欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,NIH方案之一,大剂量激素（n=30)(1mg/kg.d),口服CTX组(n=18)(4mg/kg.d),AZA组(n=20)(4mg/kg.d),口服CTX+AZA(n=23)(均1mg/kg.d),静脉CTX组(n=20)(0.5-1g/m2Q3m),试验分组,（0.5mg/kg.d）小剂量激素,Austin,AustinHAetal.NEJM1986,研究结论CTX治疗LN疗效显著静脉优于口服,AustinHAetal.NEJM1986,NIH方案之一,非肾衰存活率(%),NIH方案之二,试验分组,Lancet1992;340:741-45,MP-6个月(n=25)甲强龙1.0g/m2/d3天,每月1次,CTX-6个月(n=20)CTX0.5-1.0g/m2每月一次,CTX-30个月(n=20)CTX0.5-1.0g/m2每月一次，6月后改为0.5-1.0g/m2每3月一次,所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d维持,P=0.006,Lancet1992;340:741-45,P=0.037,研究结论应用CTX优于单用激素长期应用CTX优于短期应用,NIH方案之二,Scr未翻倍(%),病情稳定(%),AnnInternMed.1996;125:549-557,试验分组,MP组(n=27):甲强龙1.0g/m2/d3天每月一次至少12个月,CTX组(n=27):CTX0.5-1.0g/m2每月一次半年后每三月一次共2年,联合组(n=28):MP+CTX,所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d维持,NIH方案之三,P=0.057,P=0.028,AnnInternMed.1996;125:549-557,研究结论CTX优于MP联合效果更好,NIH方案之三,Scr未翻倍(%),持续缓解(%),NIH的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾炎的地位，延用至今.不良反应发生率高，尤其是感染对于重症LN和严重肾功不全者效差.,NIH方案启示,LN诱导治疗之欧洲方案,生物制剂方案,多靶点方案,1999年-MMF方案,欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,2002-2009年,欧洲方案,Arthritis16:1076-1084,NEJM353.2005,激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5bid至1.0tid)共24周,激素(1.0mg/kg/d)+CTX(0.5-1.0/m2每月1次)共24周,MMF组,CTX组,试验分组,MMF方案2,研究结论：诱导缓解，MMF优于CTX,MMF方案-序贯疗法,NEJMMar4,2004vol.350NO10,诱导治疗CTX（0.5-1.0g/m2/m)+激素,CTX(0.5-1g/m2/3月)+激素,AZA()1-3mg/kg/d+激素,MMF(0.5-3g/d)+激素,无复发生存率MMFCTX,累积生存率AZACTX,7m,2012年MMF被写入三大指南,1986年NIH方案,Austin,NIH欧洲改良方案2002年,1999年首次证实MMF疗效,KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年,2008年多靶点疗法,生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普,2012年EULAR/ERA-EDTA指南,初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯,维持治疗推荐小剂量激素联合AZA或霉酚酸酯,或IV型为代表的弥漫增殖性LN治疗：分为初始治疗和维持治疗,2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案,抗CD20单抗或加用钙调蛋白抑制剂,交叉治疗,MMF或CTX+静脉激素,建议对或IV型LN进行诱导治疗,ACR狼疮性肾炎诊治指南,ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64(6):797-808.,IV(A)或IV(A/C)及伴有(V型)病变患者，推荐采用MMF或CTX作为初始治疗首选,V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF联合激素治疗,初始治疗有效患者建议使用MMF或AZA维持治疗3年,EULAR/ERA-EDTALN治疗指南,AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1771-82.,MMF方案ALMS试验,JAmSocNephrol20:1103-1112,2009,试验分组,MMF3.0g/d+激素24周(n=185),CTX0.5-1.0g/m2+激素24周(n=185),MMF组,CTX组,研究结论：退组率、感染率、死亡率显著高于CTX,研究对象：56例不同肾功能状态LN患者分组：Group1(n=38)：eGFR60ml/(min*1.73m2)Group2(n=18)：eGFR60ml/(min*1.73m2),AmJNephrol2013;37:509517,新的循证1:MMF治疗不同肾功LN,研究结果,复发率比较：组1vs组26个月:20.6%vs23.5%P=0.8112个月:25.0%vs17.6%P=0.72,AmJNephrol2013;37:509517,不良事件发生率比较无差异,P=0.85,不良事件发生率无差异,结论：无论肾功能正常或肾功能不全的LN，接受MMF治疗是安全、有效的。,肾功能变化反应时间无差异,AmJNephrol2013;37:509517,分组：MMF组20例：MMF3g/dCTX组12例：CTX0.5-1g/m2结果：治疗反应无差异：MMF组vsCTX组：20.0%vs16.7%(P=0.9)MMF组eGFR改善快：1.51mL/min/week(P0.001).不良事件无差异：MMF组vsCTX组：9(45.0%)vs7(63.6%)(P=0.5),结论：与CTX组相比，MMF组eGFR改善更快，严重不良事件发生率低,MMF组,CTX组,eGFR变化,AmJKidneyDis.2013May;61(5):710-5.,新的循证2:MMF治疗肾功较差的LN,2013年3月，香港学者发表于风湿病学(Rheumatology)杂志的一项回顾性研究，分析了经激素联合MMF诱导与维持治疗增殖性LN的远期疗效,Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6,新的循证3:MMF与增殖性LN诱导和维持,研究对象与分组,研究对象:65例经激素联合MMF诱导后增殖性LN患者分组:MMF-MMF组(n=31)：MMF维持治疗MMF-AZA组(n=23)：MMF换为AZA维持治疗MMF-CNI组(n=11)：MMF换为CNI维持治疗,Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6,65例激素联合MMF诱导治疗,MMF-MMF组(n=31),MMF-AZA组(n=23),MMF-CNI组(n=11),研究结果与结论,MMF-MMF组vsMMF-AZA组vsMMF-CNI组5年无复发生存率:76%vs56%vs43%P24个月vsMMF疗程24个月5年无复发生存率:88%vs48%P0.00110年无复发生存率:81%vs28%P0.001MMF-MMF组患者的10年肾功能水平优于其他两组3组间不良事件无差异,结论：激素联合MMF诱导及长期维持治疗显著降低LN的复发率,并改善肾功能,Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6,MMF疗效相当或优于CTXMMF不受肾功能影响MMF对肾功能改善较CTX迅速MMF副作用较CTX减少远期预后和不良反应仍需长期随访.,MMF方案启示,LN诱导治疗之多靶点方案,生物制剂方案,多靶点方案,MMF方案,欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,2002-2009年,1999年-,2008年-,多靶点诱导治疗问世,2008年JASN,多靶点诱导治疗+LN疗效显著不良反应小安全性较高,黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案,Th1,Mac,Th2,T细胞巨噬细胞IgG1+IgG3,IgG4免疫沉积,IL-12,IL-4,增殖,IL-4IL-10,IFN-,Th1及Th2淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应Th1占优势：新月体形成Th2占优势：膜性病变,膜性,MMF（-）,FK506（-）,多靶点方案机制,黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案,实验分组,多靶点组,CTX组,甲强龙0.5g,强的松(0.6mg/kgd)FK506(4mg/d）MMF(1g/d),强的松(0.6mg/kgd)CTX针(1g/月6次),对+型LN多靶点明显优于静脉用CTX,结论,全国多中心研究-多靶点,郑州大学肾脏病中心共入组58例患者，排名第二,未发表,2008年我国两院士率先提出用于LN诱导治疗多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势多靶点维持治疗研究结果拭目以待肾脏及死亡远期预后正在长期随访.,多靶点方案启示,LN诱导治疗之生物制剂方案,生物制剂方案,多靶点方案,MMF方案,欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,2002-2009年,1999年-,2008年-,利妥昔单抗联合静脉激素,2013年8月，发表在风湿病年鉴(AnnRheumDis)杂志的一项研究尝试采用利妥昔单抗诱导和MMF维持治疗LN,AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6,研究对象,研究对象：50例、和型LN患者。用药方法：第1及第15天静脉使用1g利妥昔单抗及500mg甲泼尼龙诱导，MMF维持治疗，不使用口服激素的治疗方案,AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6,研究结果,36例(72%)完全缓解,中位缓解时间为36周(1158周)9例(18%)获部分缓解,中位缓解时间为32周(1958周)11例复发,中位复发时间为65.1周(20112周),AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6,研究结论与启示,利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率此研究LN的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素如该结论被进一步证实，LN治疗策略将有巨大进步,副反应不常见总体发生率18%其中10%为感染,AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6,达标治疗的发布让未来LN的预后可期,第三部分:LN诱导治疗的思考,思考一:免疫抑制剂的未来与LN,免疫抑制剂的发展丰富了LN诱导治疗让狼疮性肾炎诱导治疗有了更多的选择,？,多靶点,欧洲方案,NIH,思考二:循证依据的未来与LN,？,思考三:治疗变迁将进一步改善LN预后？,491例LN患者随访时间：2003-2010年47(10.3%)患者到达死亡终点5,10,15和20年生存率分别为88%,77%,53%和45%.,Lupus.2012,21,10491056.,T2T/SLE初现端倪,AnnRheumDis2014;00:110,T2T/SLE“坚持四项基本原则”,1：尊重患者的自主权，由患者和医生共同抉择制订治疗方案2：治疗目的