NSCLC维持治疗.ppt

晚期NSCLC的维持治疗,-从疗效确证到个体化选择,NSCLC的传统治疗及其局限性,100例接受一线含铂两药化疗,75例临床获益(CR/PR/SD),“观察并等待”38例2-3个月接受二线治疗,“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.”StinchcombeandSocinski,2009,很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.,0,25,50,75,100,二线治疗患者的丢失引人关注多项研究显示，约50%的患者一线治疗进展后，不能接受二线治疗维持治疗是否可在目前治疗模式基础上改善患者OS？Socinskietal.20021Belanietal.20032Brodowiczetal.20063vonPlessenetal.20064Barataetal.20075Parketal.20076Ciuleanuetal.20087Pirkeretal.20088Scagliottietal.20089Fidiasetal.200910,接受二线治疗的患者比例(%),维持治疗带来希望,一线治疗含铂两药化疗(46周期),观察并等待,二线或后续治疗,确诊确诊,PDPD,二线治疗直到PD,PDPD,一线治疗含铂两药化疗(46周期),CR/PR/SD维持治疗CR/PR/SD,PfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:33053,维持治疗的理论基础,Goldie和Coldman1提出：早期使用非交叉耐药,的药物可以在耐药性产生前杀死更多的肿瘤细胞1986年RogerS.Day2提出：最有效的药物应该,用于巩固治疗以期达到最大治疗效果,1.GoldieJHetal.CancerTreatRep1982,Mar;66(3):439-49.,2.RogerS.Day.CancerRes1986;46:3876-3885.,1.诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持/巩固治疗中获益,2.诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能延缓PFS,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小,维持治疗的种类,连续性维持治疗(Continuationmaintenance),通常指使用一线方案中的药物维持治疗（同药维持）,转换性维持治疗(Switchmaintenance),通常指使用一线方案以外的药物维持治疗（换药维持）,维持治疗的早期探索一线治疗最佳持续时间的探讨,研究者III期Park2007N=314III期Socinski2002N=230,一线治疗持续时间PC4vs6周期PC4周期vsPC直至PD,ORR(CR+PR)42.4vs42.622.3vs24,PFS,月6.2vs4.6P=0.001NR,OS,月14.9vs15.9P=0.4616.6vs8.5P=0.63,毒性相似外周神经病变维持治疗组较长,QoL无显著性差异延长治疗有获益趋势；研究在亚洲进行，50%的入组患者后续接受吉非替尼解救治疗无显著性差异残留外周神经病变限制两组中大部分患者使用紫杉醇,ASCO指南NCCN指南,推荐,4-6周期,4-6周期联合化疗后继续延长治疗，未显著改善生存却导致毒性累积,试验,一线治疗,维持治疗,ORR(%)(CR+PR),PFS,月,OS(月),维持治疗阶段3/4毒性反应及其患者比例(%),BelaniN=390,周疗Pac+月疗C；,周疗Pac+周疗C；3/4wX4周疗Pac+周疗C；,6/8wX2,Pac*vsOb,32:24:18,8.9vs6.8,17.5vs14.0,至少一次毒副作用(86),3/4级毒副作用(45),Westeel,MIC,VinvsBSC,Vin53,5vs3P=0.11,12.3vs12.3P=0.65,白细胞减少(46)，感染(13)贫血(9)神经病变(7),三代化疗药物的单药维持治疗,BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:29332939.WesteelVetal.JNatlCancerInst.2005;97:499-506.,紫杉醇、长春瑞滨未显著改善PFS、OS，且毒性有所增加,*Pac70mg/m2,3of4weeks,n=65,吉西他滨1250mg/m2,D1、D8；q3w顺铂80mg/m2,2:1,吉西他滨单药维持吉西他滨1250mg/m2,D1,8；3周方案+BSC,(n=138),D1；q3w诱导化疗阶段N=352,BSC(n=68)维持化疗阶段N=206,TTP,RRSD,次要终点缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.,吉西他滨单药维持：显著延长TTP,研究全程：始于诱导的TTP,维持阶段：始于维持的TTPBroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.,13.0,1510,全程,吉西他滨组安慰剂组50,吉西他滨单药维持：未显著延长OS中位生存期(月)P=0.195,维持BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.,11.0,P=0.17210.28.1,亚组分析：显著延长KPS80患者的OS,KPS80:n=99,KPS80:n=107,7,12.2,1010.8,8.3,7.8,50,1510,20,3025,80,80,80安慰剂组,HR=0,8(95%CI:0.51.3),HR=0,8(95%CI:0.51.3),全程(始于诱导)HR=2.1(95%CI:1.23.8)25.3,维持(始于维持)HR=2.1(95%CI:1.23.8)22.9,多西紫杉醇单药维持早二线vs.晚二线,IIIB/IV期既往未化疗,ECOGPS0-2允许CNS转移,主要终点：OS次要终点：,RRPFSQoL安全性,立即组(n=142)多西他赛75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延迟组(n=91)BSC，PD后多西他赛75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6个周期*,CRPRSDRN=307I:153D:154,吉西他滨1000mg/m2，D1、8卡铂AUC5，D1q3wx4周期(N=552)入组,*每3个月评估肿瘤情况FidiasPM,etal.JClinOncol2009;27(4):591-8,多西紫杉醇单药维持：显著延长PFS,FidiasPM,etal.JClinOncol2009;27(4):591-8,多西紫杉醇单药维持：未显著延长OS,FidiasPM,etal.JClinOncol2009;27(4):591-8,三代化疗药物单药维持的提示,吉西他滨、多西紫杉醇同为三代化疗药物中的较强者且毒性较低,一个为同药维持，一个为换药维持,均获得PFS/TTP的延长，但未显著改善OS,似乎两种维持策略都能行得通但需要维持药物更有效且低毒并希望能看到总生存期的延长,2:1随机,使用下列一种方案诱导化疗4周期后达到CR,PR,orSD,JMEN：培美曲塞的换药维持培美曲塞500mg/m2+BSC*(d1,q21d)直至疾病进展,(N=441),*两组患者均接受叶酸，维生素B12和地塞米松预处理安慰剂+BSC*(d1,q21d)直至疾病进展(N=222),吉西他滨+铂类紫杉醇+铂类多西他赛+铂类随机化因素：性别PS(0/1),分期(IIIB/IV)诱导化疗后最佳肿瘤疗效非铂类诱导化疗药物脑转移CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440.,Induction(4cycles),培美曲塞+BSC(n=387),安慰剂+BSC(n=194),4.0,2.0,中位生存期(月)HR(95%CI)p-值,0.60(0.49-0.73)0.0001,JMEN：培美曲塞维持显著延长PFS(独立评审),*82名患者因为影像学数据不充足而没有参与独立评审CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440.,Induction(4cycles),(n=441),(n=222),13.4,10.6,中位生存期(月)HR(95%CI)p-值,0.79(0.65-0.95)0.012,JMEN：培美曲塞维持显著延长OS培美曲塞+BSC安慰剂+BSC,CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440.,Progression-freeProbability,JMEN对组织学类型的探讨培美曲塞维持显著延长非鳞癌的PFS,0,3,6,9,12,15,18,21,24,0.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.7,0,3,6,9,12,15,18,21,24,0.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.7,培美曲塞4.4月,安慰剂1.8月,培美曲塞2.4月安慰剂2.5月,Time(months),非鳞癌,培美曲塞,安慰剂,PFS(月)HRP值,4.41.80.47(0.37-0.6)0.00001,鳞癌,培美曲塞,安慰剂,PFS(月)HRP值,2.42.51.03(0.77-1.5)0.896,Time(months)CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440.,SurvivalProbability,0,3,6,912151821242730333639424548,0.50.40.30.20.10.0,0.70.6,1.00.90.8,0,3,6,912151821242730333639424548,0.50.40.30.20.10.0,0.70.6,1.00.90.8,培美曲塞15.5月,培美曲塞9.9月,安慰剂10.3月,安慰剂10.8月,Time(months),JMEN对组织学类型的探讨培美曲塞维持显著延长非鳞癌的OS,非鳞癌,培美曲塞,安慰剂,OS(月)HRP值,15.510.30.70(0.56-0.88)0.002,鳞癌,培美曲塞,安慰剂,OS(月)HRP值,9.910.81.07(0.490.73)0.678,Time(months)CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440.,级AEs,(%),培美曲塞n=441,安慰剂n=222,中性粒细胞减少贫血白细胞减少乏力食欲不振感染腹泻恶心呕吐感觉神经病变粘膜炎/口腔炎,33252111111,01110001000,JMEN：培美曲塞维持耐受性良好,P0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigueCiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440.,2011ASCOPARAMOUNT：培美曲塞的同药维持研究的治疗阶段疾病进展,21to42天*CR,PR,SD,培美曲塞单药维持治疗(直到PD)500mg/m2培美曲塞+BSC,d1,q21d2:1随机安慰剂+BSC,d1,q21d,培美曲塞+顺铂一线治疗(4个周期)患者入组条件:非鳞癌的NSCLC既往无肺癌的系统治疗ECOGPS0/1,500mg/m2培美曲塞+75mg/m2顺铂,d1,q21d随机，双盲，安慰剂对照的III期研究两组均予以叶酸和vitaminB12,分层因素:PS(0vs1)诱导前疾病分期(IIIBvsIV)诱导治疗后的疾病缓解情况(CR/PRvsSD)PD主要研究终点：PFS次要研究终点：OS、RR、EQ-5D、Aes等,Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,*,维持治疗必须在第4周期诱导化疗d1之后21-42天之内开始,400例患者未被随机分组217例由于疾病进展62例由于AEs56例死亡29肺癌,15不良事件11药物相关不良事件1程序相关不良事件,65其它原因,PARAMOUNT研究流程共1022例患者进行了筛查,939例纳入研究,539例随机分组(2:1Randomization),83例不符合被剔除,诱导阶段维持阶段,培美曲塞组N=359实验截至日期时有136例(38%)仍在继续接受维持治疗,548例可以进行维持治疗8例患者自己决定不进行维持治疗1例医生决定不进行维持治疗,安慰剂组N=180实验截至日期时安慰剂组有43例(24%)未出现进展Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,SurvivalProbability,研究者评估PFS(从诱导阶段开始),0,3,6,9,12,15,18,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Pem+BSCPlacebo+BSCPem:median=6.90m(6.2-7.5)Placebo:median=5.59m(5.5-6.0)LogRankp0.00001UnadjustedHR:0.59(0.47-0.74),Time(Months)PatientsatRisk,Pem+BSCPlacebo+BSC,N=359N=180,320157,14151,5914,245,40,00,Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,SurvivalProbability,0,3,6,9,12,15,0.60.50.40.30.20.10.0,0.7,0.90.8,研究者评估PFS(维持阶段开始)1.0,Pem+BSCPlacebo+BSC,Pemetrexed:median=4.1,mos(3.2-4.6),Placebo:median=2.8mos(2.6-3.1)Log-rankP=0.00006UnadjustedHR:0.62(0.49-0.79),Time(Months)PatientsatRisk,Pem+BSCPlacebo+BSC,N=359N=180,13252,5715,215,40,00,Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,SurvivalProbability,Time(Months),0,3,6,9,12,15,0.60.50.40.30.20.10.0,0.7,1.00.90.8,Pemetrexed:median=3.9,mos(3.0-4.2),Placebo:median=2.6mos(2.2-2.9)Log-rankP=0.0002UnadjustedHR:0.64(0.51-0.81),Pem+BSCPlacebo+BSC,独立评审评估PFS(维持阶段开始)88%(472/539)的患者接受独立评审评估,PatientsatRisk,Pem+BSCPlacebo+BSC,N=316N=156,12844,5613,167,40,00,Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,PFS的亚组分析,FavorsPemetrexed,FavorsPlacebo,TreatmentHazardRatio(95%CI),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0.620.620.550.480.740.670.530.410.700.740.490.690.340.700.500.640.390.62,AllRandomizedPatients(N=539)StageIV(n=489)StageIIIB(n=50)InductionResponseCR/PR(n=242)InductionResponseSD(n=280)Pre-randomizationPS1(n=366)Pre-randomizationPS0(n=170)Non-smoker(n=116)Smoker(n=419)Male(n=313)Female(n=226)Age65(n=189)OtherHistologicDiagnosis(n=32)LargeCellCarcinoma(n=36)Adenocarcinoma(n=471),PFS结果内部保持一致，各亚组均可见培美曲塞组获益Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,CTCAEs3/4级药物相关毒性(随机后患者),培美曲塞组,安慰剂组,3/4级不良事件疲劳*贫血*中性粒细胞减少*白细胞减少厌食恶心感觉性神经病粘膜炎/口腔炎ALT(SGPT),N=359(%)4.24.53.61.70.30.30.30.30.3,N=180(%)0.60.600000.600,*组间有统计学显著性差异(Fishers精确检验P0.05)Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,研究结论,PARAMOUNT研究达到了主要研究终点,培美曲塞同药维持显著延长PFSOS数据将会在成熟后进行报告,第一个证实换药维持和同药维持同样有效的化疗药物同药维持治疗可最大限度的利用有效的一线药物同药维持不存在所谓的“早二线”与“晚二线”之争,Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510,1Multidisciplinary,OncologyandTherapeuticInnovationsDepartmentP.001贝伐单抗+培美曲塞继续维持(n=128)贝伐单抗继续维持(n=125)500,a随机患者，意向治疗人群BarlesiF,etal.2011ECCOAbstract34LBA.,AVAPERL:自诱导阶段的PFSa,自随机之日起的无进展生存期(患者%),AVAPERL:自随机时的PFSa,a,ITT人群的中位随访时间(排除诱导):8.28个月(贝伐单抗珠+培美曲塞组),7.95个月(贝伐单抗组),贝伐单抗+培美曲塞,7.4个月(81个事件),贝伐单抗,3.7个月(104个事件),时间(月),0128125,310473,66736,92513,1242,1500,处危险患者贝伐单抗+培美曲塞贝伐单抗,HR,0.48(0.350.66);P.001贝伐单抗+培美曲塞继续维持(n=128),贝伐单抗继续维持(n=125),100,500,BarlesiF,etal.2011ECCOAbstract34LBA.,总生存(患者%),AVAPERL:自诱导阶段的OSa,0128125,3127123,6120110,910396,152017,1832,2100,12时间(月)5645,贝伐单抗+培美曲塞贝伐单抗,未达到(34个事件)15.7月(42个事件),处危险患者贝伐单抗+培美曲塞贝伐单抗,中位随访时间:11个月(排除诱导阶段为8个月).总生存分析时出现了30%的事件,贝伐单抗+培美曲塞继续维持(n=128)贝伐单抗继续维持(n=125),100,HR,0.75(0.471.20);P=0.2350a随机患者，意向治疗人群,0,BarlesiF,etal.2011ECCOAbstract34LBA.,维持阶段3-5级不良事件发生率(%),0,0,2.5,1.7,1.7,1.7,2.5,5.6,3.2,4.8,2.4,5.6,2.4,0.8,0,AVAPERL:维持阶段不良事件汇总*20贝伐珠单抗(n=120)贝伐珠单抗+培美曲塞(n=125),BarlesiF,etal.2011ECCOAbstract34LBA.,BarlesiF,etal.2011ECCOAbstract34LBA.,AVAPERL:结论,AVAPERL研究达到了主要终点,在未经选择的非鳞癌NSCLC患者及所有不同亚组中，一线顺铂-培美曲塞-贝伐单抗后以贝伐单抗+培美曲塞继续维持治疗得到了史无前例的PFS获益(10.2月;HR,0.50;,P.001),两种方案均耐受良好，但贝伐单抗+培美曲塞组不良事件,发生率更高OS数据对贝伐单抗+培美曲塞组有利但仍不成熟,总体上，AVAPERL的结果强烈地支持了贝伐单抗+培美曲,塞继续维持治疗非鳞癌NSCLC患者,非鳞癌NSCLC维持治疗PFS小结,研究E4599PARAMOUNTAVAPERL,PFS(月)4.56.25.66.96.610.2,改进方式三代化疗药的一线(CP)贝伐单抗的同药维持(BCP)培美曲塞的一线培美曲塞的同药维持培美曲塞+贝伐单抗一线及贝伐同药维持培美曲塞+贝伐单抗的一线及双药同药维持,提示：由于化疗药物的改进和抗血管生成药物的应用使得PFS提高一倍以上,非鳞癌NSCLC维持治疗策略PFS演进,增加培美曲塞同药维持6.9月,增加贝伐单抗一线及两药维持10.2月,增加贝伐单抗一线及贝伐维持6.6月,E4599对照组PARAMOUNT对照组,AVAPERL试验组,AVAPERL试验组,PARAMOUNT试验组,三代化疗药物4.5月培美曲塞一线5.6月毒性有所增加,毒性有所增加,非鳞癌IV期NSCLCPS0-1脑转移患者可入组,紫杉醇200mg/m2卡铂AUC=6,贝伐单抗15mg/kg4cycles,q3w,贝伐单抗,培美曲塞,N=1282贝伐单抗/培美曲塞,随,机化,期待中-（换药维持能否大幅度提高生存期？）ECOG5508:培美曲塞vs贝伐单抗vs培美曲塞+贝伐单抗入组条件,初治的晚期NSCLCN=1949,4周期一线含铂两药化疗,未PDN=889,150mg/DN=438,安慰剂N=451,PD,PD,患者必须接受,肿瘤标本检测分层因素EGFRIHC分期ECOGPSCT治疗方案吸烟史地域,SATURN：厄洛替尼的维持治疗厄洛替尼,主要终点所有患者的PFSEGFRIHC+患者的PFS次要终点所有患者的OS，EGFRIHC+患者的OS，EGFRIHC-患者的OS和PFS，生物学指标，安全性，症状恶化时间，生活质量Cappuzzo,Fetal.LancetOncol2010;11:52129,无进展概率,厄洛替尼,安慰剂,PFS(周),12.3,11.1,HRP值,(月),SATURN：显著延长PFS(ITT),0.71(0.620.82)0.0001（延长8.4天）厄洛替尼(n=437)安慰剂(n=447)Cappuzzo,Fetal.LancetOncol2010;11:52129,生存概率,SATURN：显著延长OS(ITT),厄洛替尼(n=438)安慰剂(n=451)(月)Cappuzzo,Fetal.LancetOncol2010;11:52129,厄洛替尼,安慰剂,OS(月),12.0,11.0,HRP值,0.81(0.700.95)0.0088,无进展概率,EGFR基因突变厄洛替尼(n=22)安慰剂(n=27)HR(95%CI)=0.10(0.04,0.25)Log-rankp50%（IPASS人群OS为18.8:17.4，P=0.109）,EORTC08021-ILCP01/03吉非替尼在非选择人群的维持治疗吉非替尼250mg/d直至进展或毒性不能耐受,4个周期铂类为基础的化疗后未进展的晚期NSCLC患者,随机分组,安慰剂首要终点：OS次要终点：PFS和毒性该研究计划入组598例患者，入组173例后因获益低而提前停止入组ASCO2010R.M.Gaafar,etal.,Abstract#7518,ASCO2010R.M.Gaafar,etal.,Abstract#7518.,吉非替尼组N=87,安慰剂组N=86,HR95%CI,P值,0.83(0.60-1.15)0.61(0.45-0.83),0.20.0015,mOS(月)mPFS(月)不良反应皮疹(%)腹泻(%),10.94.138.5%4734