六拟胆碱药与抗胆碱药制剂.ppt

作用于传出神经系统的药物,传出神经系统药理学概论拟胆碱药与抗胆碱药拟肾上腺素药与抗肾上腺素药,传出神经系统药理概论,传出神经系统的分类传出神经系统递质的合成、贮存、释放和消除传出神经系统受体的命名、分型、分布及效应传出神经系统药物的基本作用及其分类,中枢神经,外周神经,传入神经,传出神经,植物神经,交感神经,运动神经,副交感神经,神经系统,副交感N,交感神经,运动N,中枢,神经节,神经节,神经节,肾上腺髓质,平滑肌心肌腺体,汗腺骨骼肌血管,骨骼肌,乙酰胆碱,去甲肾上腺素,1、按解剖学分类,一、传出神经系统分类,2、按神经递质分类,突触的化学传递突触：神经元之间、神经元与效应器之间的接点突触构成：突触前膜、突触后膜、突触间隙递质：传出神经末梢释放的化学物质(AChNA),副交感N,交感神经,运动N,中枢,神经节,神经节,神经节,肾上腺髓质,平滑肌心肌腺体,汗腺骨骼肌血管,骨骼肌,乙酰胆碱,去甲肾上腺素,2、按神经末梢释放的递质分类,胆碱能神经-神经末梢释放乙酰胆碱（ACh）运动神经交感、副交感神经节前纤维(肾上腺髓质)副交感神经节后纤维极少数的交感神经（支配汗腺和骨骼肌血管舒张）去甲肾上腺素能神经-神经末梢释放去甲肾上腺素（NA）大部分交感神经节后纤维,三、传出神经系统受体的命名、分型、分布及效应,胆碱受体（cholinoceptor）NA受体（adrenoceptor）多巴胺受体,M受体（毒蕈碱样受体）胆碱受体N1N受体（烟碱样受体）N21受体肾上腺素受体21受体2多巴胺受体,(一)传出神经系统受体的类型：,心脏抑制血管扩张平滑肌兴奋腺体分泌瞳孔括约肌收缩（缩瞳）,M受体(M样作用),N1受体植物神经节兴奋肾上腺髓质分泌N2受体骨骼肌收缩,N受体(N样作用),（二）受体分布及效应,1-血管（皮肤粘膜内脏)收缩2-突触前膜-NA(负反馈),受体(型效应),受体(型效应),1-心脏兴奋支气管平滑肌扩张2-血管扩张突触前膜-NA(正反馈),（二）受体分布及效应,DA受体-肾、肠系膜、冠状动脉、脑动脉具有一定的受体激动作用。1、能增强心肌收缩力，增加排血量，对周围血管有轻度收缩作用，升高动脉压。2、对内脏血管则使之扩张，增加血流量。3、肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。,（二）受体分布及效应,受体类型、分布与效应,受体类型、分布与效应,二、传出神经系统递质的合成、贮存、释放和消除,ACh的合成、贮存、释放和消除NA的合成、贮存、释放和消除,乙酰胆碱的生物合成和代谢AchE:胆碱酯酶Ach:乙酰胆碱,合成,贮存,释放,消除,去甲肾上腺素的代谢过程NA：去甲肾上腺素MAO:单胺氧化酶COMT：儿茶酚氧化甲基转移酶,（一）传出神经系统药物的基本作用1.直接作用于受体（激动或拮抗）激动胆碱受体激动受体激动Adr受体与受体结合阻断胆碱受体阻断受体阻断Adr受体,五、传出神经系统药物的基本作用及其分类（P52）,2.影响递质的化学传递（间接作用）影响递质的生物合成影响递质转化影响递质的贮存和释放,五、传出神经系统药物的基本作用及其分类,（二）药物的分类胆碱受体激动药肾上腺素受体激动药胆碱受体阻断药肾上腺素受体阻断药,传出神经系统药物的分类,单元六拟胆碱药与抗胆碱药,模块二作用于传出神经系统的药物,拟胆碱药（CholinergicDrugs）,定义：拟胆碱药（cholinomimeticdrugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物胆碱受体激动药分类抗胆碱酯酶药,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱,M胆碱受体激动剂,N胆碱受体激动剂,结构改造,硝酸毛果芸香碱PilocarpineNitrate,（二）胆碱受体激动药,又名匹鲁卡品,1.为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。2.药用品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）3.有手性碳原子，具旋光性。,【性状】,【稳定性】,水解和3-差向异构化，失活,毛果芸香碱的衍生药物,方法一：制成前药，生物利用度，化学稳定性,方法二：氨甲酸酯类似物，不易水解失活，长效,易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制备制剂时，还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pH值应调节为多少？为什么？,课堂活动,单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。,本品的稀硫酸溶液中，加入过氧化氢溶液少许，再加重铬酸钾溶液1滴，则因氧化而生成蓝紫色产物。,【鉴别】,【药理作用】,缩瞳眼睛降低眼压调节痉挛,括约肌（胆碱能神经支配）收缩（瞳孔缩小）,M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用,调节痉挛睫状肌M受体兴奋睫状肌收缩睫状肌向眼中心部方向拉紧悬韧带松弛晶状体变凸屈光度增大视近物清楚、远物模糊（眼处于近视状态）的作用。,【临床应用】1.治疗青光眼：毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物。2.治疗虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.解救阿托品类药物中毒,.,【不良反应】,吸收后主要为M样症状应用注意滴眼时压住内眦，防止吸收中毒,.,【制剂及规格】滴眼液：1%、2%；片剂：每片5mg：注射液：每只10mg（ml）。,（一）胆碱酯酶的生理作用：ACh胆碱+复合物AChE乙酰化的胆碱酯酶（二）抗AChE药的药理作用药物+AChE复合物（AChE失活）ACh堆积与受体结合(M样、N样作用),二、抗胆碱酯酶药,乙酸AChE,（三）AChE抑制药的分类1.可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明2.难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类,【化学名】溴化-N,N,N-三甲基-(二甲氨基)甲酰氧基苯胺【性状】本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。,溴新斯的明NeostigmineBromide,可逆性的胆碱酯酶抑制药,【稳定性】【鉴别】含有酯键结构，水解产物间二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色偶氮化合物。本品与硝酸银试液反应可生成淡黄色沉淀，微溶于氨水，不溶于硝酸。,使湿润的红色石蕊试纸变蓝,【药理作用及临床应用】,兴奋骨骼肌：抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体直接兴奋N2受体促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体用于：重症肌无力兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于：手术后腹气胀和尿潴留心脏抑制：抑制AChE活性，减慢心率用于：阵发性室上性心动过速,【不良反应】过量引起M及N样症状禁忌证：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞,.,毒扁豆碱(physostigmine,依色林)【来源】是原产于非洲西部（西非）一种豆科植物毒扁豆种子中所含的一种吲哚类生物碱。【性状】本品为无色针状结晶，易溶于乙醇、苯等，具有猛烈的毒性。,.,【特点】1脂溶性高,故口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。2.作用与毛果芸香碱相似,但作用持久,用于青光眼。【不良反应】1睫状肌收缩,导致视力模糊,头痛,眼痛等2刺激性强,选择性低,一般不全身用药3水溶性不稳定,氧化成红色不用,药用类：很少、乙硫磷、异氟磷杀虫剂类：多数乐果、1059（内吸磷）、1605（对硫磷）战争毒气:如沙林、梭曼、塔崩称神经毒气,(二)难逆性胆碱酯酶抑制药-有机磷酸酯类,(2)中毒机制有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,1.有机磷酸酯类中毒机制和中毒症状,(3)中毒症状,轻度中毒：以M样症状为主：瞳孔缩小；视力模糊、流涎、口吐白沫、大汗淋漓；恶心、呕吐、腹痛和腹泻大、小便失禁；心率减慢、血压下降。,M样症状中度中毒：+N样症状：骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡，心动过速、血压升高。,重度中毒：M样症状+N样症状+中枢症状（先兴奋后抑制）：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹,清除毒物解救原则对症治疗及早使用特异性解毒药M受体阻断剂（阿托品）药物AChE复活剂（解磷定）,（4）中毒治疗,2.特异性解毒药（1）M受体阻断药（阿托品）,迅速解除中毒的M样症状，达阿托品化对抗一部分中枢抑制症状对N2受体无兴奋作用不能复活AChE,必须与胆碱酯酶复活药合用,P62,使用阿托品的目的,不能只用阿托品,解磷定1、能使AChE复活,2、迅速解除N样症状,3、解除部分中枢症状,4、对Ach无直接对抗作用对M样症状效果差,目前常用的药物有氯解磷定（pralidoximechloride）碘解磷定（pyraloximeiodide）双复磷（obidoxime）,（2）胆碱酯酶复活药（cholinesterasereactivators）,X=I碘解磷定X=Cl氯解磷定,【化学名】1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘(氯)化物。【性状】为黄色结晶性粉末，无臭。溶于水，微溶于乙醇。2.87%水溶液为等渗液。本品为肟的衍生物，有一个季胺，碱性较强，能与酸生成稳定的盐。,【稳定性】1、一般条件下较稳定，受热不稳定。2、水溶液在pH4-5是最稳定【鉴别】本品为季铵盐，可与碘化铋钾试液作用产生红棕色沉淀。,【作用机制】解磷定与有机磷酸酯类有强大的亲和力，能夺取磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基，形成磷酰化解磷定（无毒），使AchE游离（复活）。直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化解磷定，由尿排出。【作用】骨骼肌作用明显，能迅速制止肌束震颤,使用原则及早、足量、反复用药.,【临床应用】1、解救内吸磷、马拉硫磷、对硫磷的急性中毒2、敌百虫、敌敌畏等中毒疗效差3、对乐果中毒无效【不良反应】剂量过大可抑制AChE而加重中毒。,患者，男，46岁，农民，入院前患者使用有机磷农药1605液喷洒农作物，未加防护。当晚头痛、头晕、厌食，继而呕吐、流涎、腹痛、腹泻，呼吸困难，立即送医院急诊。查体：血压90/60mmHg，呼吸急促，心率快，无杂音，肝脾未及，大汗淋漓，口唇紫绀，瞳孔缩小，对光反射消失，神志尚清，肌肉震颤。诊断：1605农药急性中毒。问题：1.上述患者的抢救措施及应选用的药物有哪些？2.是否只采用两类特异性解毒药中的一类即可？为什么？,课堂活动,1.清除毒物：口服中毒-洗胃导泻；应首先抽出胃液和毒物，并立即用微温的2%碳酸氢钠溶液或1%食盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。皮肤-清洗皮肤（温水）；2.特异性解毒药：M受体阻断剂-阿托品；3.胆碱酯酶抑制剂-解磷定,抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）,抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）是一类能与胆碱受体结合，但不兴奋受体，即阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体阻断剂。,定义,分类,按阻断受体种类分为三类：M受体阻断剂N1受体阻断剂N受体阻断剂N2受体阻断剂,（一）阿托品类生物碱(颠茄生物碱类),阿托品山莨菪碱,东莨菪碱樟柳碱,癫茄，红水茄，刺茄,曼陀罗,【来源】,【化学名】-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,硫酸阿托品AtropineSulfate,典型药物,【性状】,1、为无色结晶或白色结晶性粉末，味苦。极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。2、分子具有叔胺结构，碱性较强，能与强酸生成稳定的盐。,1、含有酯键易被水解，最稳定pH3.54.02、酸碱都能催化水解，产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。,莨菪醇,莨菪酸,【稳定性】,【鉴别】1、含有莨菪酸成分，具有其特殊反应Vitali（维他立）反应：阿托品+发烟HNO3初显紫堇色继变为暗红色最后颜色消失。2、具较强碱性+氯化汞反应生成黄色沉淀转变为红色,加热处理,氢氧化钾醇溶液,一小粒固体氢氧化钾,加热后,课堂活动,防水解措施有：调节最适宜pH为3.54.0灌封于硬质中性玻璃的安瓿中用流通蒸气(100)灭菌30min1%NaCl作稳定剂,根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸阿托品注射液时应采取哪些防水解的措施？,【药理作用及临床应用】阻断M受体1.松弛内脏平滑肌（解除平滑肌痉挛）用于:a.胃肠绞痛、膀胱刺激症状b.胆绞痛、肾绞痛需与镇痛药合用c.小儿遗尿症2.抑制腺体分泌唾液腺、汗腺、泪腺、支气管腺体用于:a.严重盗汗、流涎症b.全麻前给药,3.对眼的作用用于:a.虹膜睫状体炎b.眼底检查c.验光配镜,4.兴奋心脏用于:a.窦性心动过缓b.房室传导阻滞5.扩张血管：大剂量应用引起血管扩张用于:感染性休克,A,MR：M受体A：阿托品,6.解救有机磷酸酯类中毒a.M-R阻断药阿托品b.胆碱酯酶复活药解磷定(氯、碘),【不良反应】治疗量-副作用皮肤干燥，口干。视物模糊潮红、心悸排尿困难、便秘过大剂量-毒性反应上述症状+中枢兴奋，兴奋过度转入抑制昏迷，血压下降，呼吸抑制,【禁忌症】青光眼前列腺肥大老年人、心动过速慎用,【制剂及规格】,东莨菪碱（scopolamine）,典型药物,【作用特点】易透过血脑屏障，中枢作用与阿托品相反（抑制中枢）。抑制腺体分泌、扩瞳、调节麻痹作用较强。【应用】麻醉前给药，中药麻醉晕动病震颤性麻痹【禁忌症】青光眼,【制剂及规格】,山莨菪碱（anisodamine）,【来源】本品是我国从唐古特山莨菪根中分离出的一种莨菪烷类的生物碱，国内已进行了全合成。天然品为左旋体，称为654-1，合成品为消旋体，称654-2，副作用略大。,典型药物,【作用与特点】-与阿托品相比，抑制腺体分泌和扩瞳作用弱-不易透过血脑屏障，故很少有中枢作用-对胃肠道和血管平滑肌解痉作用选择性较高-主要用于：胃肠道绞痛、感染性休克【禁忌症】青光眼,拓展提高,颠茄生物碱类解痉药的构效关系,1.阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱均为氨基醇的酯类化合物2.分子结构中三元氧桥的存在增强亲油亲脂性，使中枢作用增强3.而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，东莨菪碱中枢作用最强，为中药麻醉的主要成分。樟柳碱结构中具有氧桥和羟基，中枢作用弱于东莨菪碱和阿托品，山莨菪碱中枢作用相对最弱。,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,由于阿托品等生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的在于寻找选择性高，作用强的合成药物。主要药物有溴化丙胺太林，哌仑西平等。,（二）阿托品的合成替代品,目的:提高选择性,缩短作用时间扩瞳药后马托品、托品酰胺胃肠解痉药溴丙胺太林（普鲁本辛）M1受体阻断剂哌仑西平,1.合成扩瞳药,后马托品Homatropine,【特点】散瞳和麻痹调节肌的时间较短，一般只要半天至1天即可恢复，并且无制止分泌的副作用。用于成人眼科检查，验光较方便。,2.合成解痉药,又名普鲁本辛,溴丙胺太林PropanthelineBromide,【特点】对胃肠道M受体阻断作用选择性高，抑制胃肠道平滑肌作用较强而持久，并能不同程度地减少胃液分泌；不易透过血-脑脊液屏障，中枢作用不明显。临床主要用于治疗胃、十二指肠溃疡和胃肠痉挛性疼痛。,二、N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药（神经节阻断药）除极化型肌松药N2受体阻断药（琥珀胆碱）非去极化型肌松药（筒箭毒碱）,氯化琥珀胆碱（SuccinylcholineChloride）,【性状】本品为白色结晶性粉末，味咸。有引湿性，极易溶于水。【稳定