安全有效干预血小板.ppt

安全有效干预缺血性血管病,内容简介,血小板与作用于血小板的药物抗血小板药物简介缺血性心脑血管及下肢血管闭塞性疾病西洛他唑,血流状态,血流减少,血管壁,血液成分,内皮细胞,血小板,Volume5,Supplement1,2008.SupplementEditor:LouisR.Caplan,MD,VirchowsTriad,血栓形成的Virchow三角理论,内容简介,血小板与作用于血小板的药物抗血小板药物简介缺血性心脑血管及下肢血管闭塞性疾病西洛他唑,一级预防,二级预防稳定,阿司匹林,阿司匹林禁忌时用氯吡格雷替代,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GP,PAD,西洛他唑,脑卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物,二级预防不稳定,代谢综合征阿司匹林使用的局限性,糖尿病常并发自主神经病变，导致胃轻瘫、反流性胃炎等，胃排空延迟、胃液碱性化代谢综合征出现尿酸代谢障碍，阿司匹林可以加重尿酸代谢障碍代谢综合征加速阿司匹林抵抗,临床应用ASA期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验室检查发现ASA对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响心衰患者中ASA抵抗发生率56%（DavidCS，2002）稳定性心绞痛患者ASA抵抗发生率29.2%（GumPA,2001）急性心梗患者ASA抵抗发生率35-40%（KjellA,2003）,阿司匹林抵抗,氯吡格雷抵抗,用药后ADP诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的10%，或血小板受体（P选择素）阳性率在用药后降低不超过10%氯吡格雷抵抗的发生率约在5%35%之间,ASA和氯吡格雷抵抗的处理方法,一、加大药物剂量:药物抵抗的发生率与抗血小板药物的剂量有关二、换用其他药物三、联合用药,ASA可改用氯吡格雷西洛他唑(Cilostazol)：磷酸二脂酶抑制剂，使TXA2/ADP减少安步乐克：5HT受体抑制剂华法令：凝血酶抑制剂延长使用低分子肝素(LMWH)血小板糖蛋白(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂戊糖(FondaparinuxArixtra)：Xa因子抑制剂希美加群(Ximelagatran)：直接凝血酶抑制剂,内容简介,血小板与作用于血小板的药物抗血小板药物简介缺血性心脑血管及下肢血管闭塞性疾病西洛他唑,中国脑血管病流行现状,美国脑梗死患者年复发率高达28.5%,中国复发性脑梗死比例高，并且呈逐年递增趋势。,中国三大城市的脑出血发生率与西方城市的比较,中国人脑出血风险比西方人要高很多,糖尿病下肢血管闭塞性疾病发生机制与其它动脉闭塞性疾病没有本质区别,血流减少,内皮细胞受损,血小板聚集,PAD抗血小板药物西洛他唑,GPIIb/IIIa,GPIIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与常用抗血小板药物,内容简介,血小板与作用于血小板的药物抗血小板药物简介缺血性心脑血管及下肢血管闭塞性疾病西洛他唑,【西洛他唑】,是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内cAMP增加cAMP抑制血小板聚集，并有扩张血管的作用阻断磷酸二脂酶III，使血小板内cAMP浓度升高，进而可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化，抑制了血小板的一次聚集cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少,管理血小板,评估用药后的出血倾向和出血时间的研究发现，西洛他唑与对照组相比无明显差异，而阿司匹林有明显的出血倾向对比阿司匹林、西洛他唑和氯吡格雷对出血时间和出血量影响的研究显示，西洛他唑不影响出血时间和出血量，而阿司匹林和氯吡格雷均延长出血时间，氯吡格雷同时还可增加出血量说明西洛他唑不是仅仅单纯抗血小板，而是管理血小板,保护内皮细胞,西洛他唑另外一个重要的作用机制是对内皮细胞的保护西洛他唑以刺激内皮细胞增生，抑制凋亡，减少黏附分子的表达(如VCAM-1)，抑制细胞因子释放和起效(如MCP-1、PDGF和TNF-)，具有抗炎和抗动脉抗粥样硬化的作用西洛他唑通过提高细胞内cAMP水平扩张血管,促进血管内皮恢复和血管增生，提高组织灌注西洛他唑抑制由脂多糖诱导的活性氧生成，对氧自由基引起的细胞损害有极为重要的保护作用西洛他唑及其代谢产物可抑制脂多糖诱发的细胞凋亡,神经元保护作用,脑缺血损伤后，神经元密度降低，变性神经元密度增加西洛他唑和普鲁司特能明显增加缺血侧存活神经元密度，减少变性神经元密度西洛他唑对持续性局灶性脑缺血后神经元损伤有保护作用,中国临床药理学与治疗学2007年12卷5期,保护神经元,西洛他唑对神经元的保护作用也是通过提高cAMP浓度实现的西洛他唑可抑制炎症因子的释放和起效，清除氧自由基、减少DNA降解和抑制细胞凋亡阿司匹林或氯吡格雷则无此作用,其它治疗,西洛他唑可防止有症状颅内动脉狭窄的进展胆碱脂酶抑制剂西洛他唑能降低冠状动脉成形术和支架置入术后的再狭窄发生率甲钴胺与西洛他唑及十一酸睾酮联用改善糖尿病性勃起障碍的神经功能,中国糖尿病人群PAD的流行情况,2003年亚洲地区国际性PAD流行病学调查,在中国，年龄大于50岁的糖尿病人群中PAD的患病率约19.47%，估计目前患病人数在3千万左右，女性多于男性,PAD危险因素,间歇性跛行,糖尿病足是糖尿病患者足或下肢组织破坏的一种病理状态，是下肢血管病变、神经病变和感染共同作用的结果，皮肤到骨与关节的各层组织均可受累，最常见的足溃疡或坏疽，严重者需要截肢。,外周动脉疾病与糖尿病足,糖尿病足Wagner分级法,外周动脉疾病Fontaine分期法,2003年中国糖尿病防治指南,外周动脉疾病与糖尿病足的国际分期与分级,糖尿病足是PAD病程发展的末期,重视PAD患者的诊治,有症状的PAD,无症状的PAD,可增加脑出血的风险：一项Meta分析显示，随访2年或2年以上，危险性大概为0.6%（安慰剂组是0.4%；相对危险上升30%1胃肠道副反应：在长期应用的病人中发生率是大约2.5%(安慰剂组是1.4%)，与剂量及剂型无关1DM患者用阿司匹林治疗效果不理想2阿司匹林抵抗现象3,阿司匹林的局限性,王伊龙等.继续医学教育.2005;19(9):31-5CelestiniA,ViloliF.VascHealthRiskManag.2007;3(1):93-8.AnnInternMed.2005;142:370-380,1.出血风险高，血小板、粒细胞减少1：在常规剂量下，该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅70%2氯吡格雷抵抗现象：约4%至30%的患者3与他汀类药物存在相互作用4,氯吡格雷的局限性,HarkerLA,etal.Lancet.2004;364(9431):331-7JeffreyI,etal.Chest.2008;133(suppl1):234s-256sJAmCollCardiol.2005;45(8):1157-64LauWC,etal.Circulation.2003;107:32-37,KimJSetal.JClinNeurosci.2004Aug;11(6):600-2,Aspirin(7days)300mgQD,Cilostazol100mgBID,Clopidogrel(7days)75mgQD,Washout(3weeks),Washout(3weeks),西洛他唑的抗血小板作用与阿司匹林、氯吡格雷的比较,阿司匹林对ADP的抑制作用最弱，氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异,培达是中国脑血管防治指南推荐药物,单独应用阿司匹林的剂量为50-100mg/d，一次服用也可使用小剂量阿司匹林（25mg）加双嘧达莫缓释剂（200mg）的复合制剂（片剂和胶囊），2次/天有条件者，高危人群或对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷75mg/d或西洛他唑（培达）100-200mg/d,在脑梗死的二级预防中,推荐培达100-200mg/d为预防脑梗死和治疗TIA的抗血小板药物,建议,2007中国脑血管病防治指南,2007临床诊疗指南神经病学分册,日本2004脑卒中治疗指南,日本CSPS-培达对照安慰剂预防脑梗死研究,入选标准,主要终点,是否发作脑梗死,研究负责人,FumioGotoh,M.D.,DepartmentofNeurology,KeioUniversity,研究周期,1992，41997，3,目的,在1200名脑梗死患者中研究培达预防脑梗死再复发的效果,方法学,前瞻，随机，双盲，安慰剂对照，长期的研究（最短和最长服药期为至少1年到5年以上）,患者数,入选1,095名患者,脑梗死发作后1-6个月的患者,研究用药,培达100mgbid，12个月至5年,安慰剂bid，12个月至5年,Gotoh,F.,et.al.:JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases,Vol.9,No.4,2000,19921997日本CSPS中:,培达安全性与安慰剂相当,培达组发生脑出血例，安慰剂组发生例，无显著性差异,日本CSPS-培达对照安慰剂预防脑梗死研究,培达是预防脑梗死复发的安全、有效的药物在缺血性中风的二级预防中，培达为预防脑梗死患者复发提供了一种新的治疗选择,Gotohetal.JournalofStroke9(4):147-157,日本CSPS结论,1218个月双盲双模拟给药观察,培达100mgbid,(n=360),阿司匹林100mgqd,18个月,1个月,脑梗死后16个月,R,0天开始给药,(n=360),筛选期,MRI,试验结束后1个月内跟踪调查,多中心、随机、双盲、阿司匹林对照研究,中国CASISP培达对照阿司匹林预防脑梗死研究,1.培达预防脑卒中复发比阿司匹林具更有效的趋势2.比阿司匹林更安全,Cilostazol,Aspirin,RRR=38.1%(p=0.18),Days,HuangY,etal.LancetNeurology2008;7(6):494-9,培达预防脑卒中复发比阿司匹林具更有效的趋势,主要终点事件发生率Kaplan-Meier曲线,中国CASISP培达对照阿司匹林预防脑梗死研究,西洛他唑预防脑卒中复发与阿司匹林同样有效在预防脑卒中复发的有效性方面有优于阿司匹林的趋势西洛他唑预防脑卒中复发比阿司匹林更安全引起的脑出血的几率明显低于阿司匹林,CASISP结论,西洛他唑可提高PAD患者步行距离,JAmGeriatrSoc2000;50:19391946,6项研究的荟萃分析,JAmGeriatrSoc2000;50:19391946,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,最大步行距离,步行距离,步行速度,健康状况,提高率（%）,40,20,34,21,21,8,5,0,阿司匹林75100mg/d，适用于绝大多数PAD患者。,阿司匹林不能耐受者，建议使用氯吡格雷替代。,中重度间歇性跛行患者（保守治疗无效，无手术指征者）西洛他唑可改善症状。,PAD严重威胁人类健康,西洛他唑剂量依赖性地增加颈总动脉、颈内动脉、椎动脉和股动脉的血流量，这是其改善PAD患者症状也是引起头痛的原因引起头痛，也说明患者对药物反应敏感，可酌情减少剂量心动过速及心绞痛样发作胃肠道反应,西洛他唑的不良反应-头痛,不良反应,不良反应对策,从小剂量开始：50mg，Bid三天后加量：100mg，Bid餐时服药极少数心脏症状可联用-阻滞剂，需要停药者极少,西洛他唑保护内皮的可能机制：,促进eNOS酶、升高NO抑制炎症介质（细胞因子、粘附分子）表达抑制单核细胞迁徙抑制内皮细胞凋亡,培达(西洛他唑)保护内皮细胞,管壁损伤内皮损伤,血液紊流高切应力,血栓形成的Virchows三角理论,血液高凝状态血小板,培达,西洛他唑预防血栓形成的三重作用,氯吡格雷和阿司匹林,抗血小板,保护内皮,抗血小板,扩张动脉,总结,西洛他唑可以安全有效的干预血小板，并在其它抗血小板药物抵抗或者无法使用时获益西洛他唑使合并糖尿病的脑梗死患者获益更大，可用于无症状脑梗死二级预防能有效