ARBs—强效降压-全面保护PPT课件

血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)强效降压,全面保护,1,-,目录,ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化,2,-,目录,ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化,3,-,ARB治疗高血压的作用机制,血管紧张素II(AngII),已知的作用最强的血管收缩物质,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺皮质,介导血管和心肌收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥大等,分布在人体胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖器官,其生理效应与AT1相反，有调节细胞凋亡、血管扩张、生长抑制作用,4,-,ARB治疗高血压的作用机制,肾素血管紧张素系统（RAS）,糜蛋白酶组织蛋白酶G,5,-,目录,ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化,6,-,ARB的分类,ARB可分为三类：二苯四咪唑类：以氯沙坦(losartan)为代表还有厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)等非二苯四咪唑类：以Arbesartan为代表，还有B1AR-2771等非杂环类：以缬沙坦(vasartan)为代表,7,-,ARB的药代动力学特点,8,-,不同的ARB对AT1受体的选择性不同,9,-,目录,ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化,10,-,ARB对心血管肥厚的作用,RAS是涉及内环境稳定，调控机体血压，影响原发性高血压病理生理学改变的重要心血管调节系统当AngII水平升高时，一方面，它与AT1受体结合，促进动脉血管的收缩及血管平滑肌的增殖，使血管张力增加，血压升高；另一方面，它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些必需的转录因子磷酸化，促发转录和合成新的收缩蛋白，促使心肌肥厚AngII有促生长因子作用，能使心血管细胞增生，组织重塑，导致靶器官功能障碍ARBs选择性阻滞了AngII与AT1受体的结合，可阻断上述的病理生理过程，抑制心血管细胞增生，防止血管和心室肥厚,11,-,ARB逆转左室肥厚,Ref：JNuclMed.2003Jun44(6):884-90Ref：Cardiology,1999,91(suppl1):3-7,12,-,ARB对血管重构和内皮功能的影响,动物实验发现，ARBs可逆转动脉的内皮功能障碍、改善冠脉血流并防止粥样硬化斑块形成。AngII与AT1受体结合后，引起血管收缩，这一过程被ARBs阻断后，AngII与AT2受体结合，引起内皮细胞释放一氧化氮(NO)，而NO的释放可抗粥样硬化此外，AngII与AT2受体结合还可刺激超氧化离子产生而起保护作用,13,-,ARB对内源性纤溶活性和凝血系统的影响,内源性纤溶系统活性主要反映循环中的组织性纤溶酶原激活因子(t-PA)和纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的水平。t-PA和PAI-1主要来源于血管内皮细胞高血压是损害动脉内皮功能的重要因素之一。有研究表明，t-PA和PAI-1的血浆水平与收缩压和舒张压的程度相关，随血压升高，t-PA活性下降，PAI-1活性升高。说明原发性高血压患者存在内源性纤溶活性降低，增加了血栓形成的危险性,14,-,ARB可以改善内源性纤溶活性,*与治疗前对比P0.05+与治疗前对比P0.01,Ref：临床心血管病杂志2002，18（5）211-212,AU/ml,缬沙坦治疗,15,-,ARB对高血压患者胰岛素抵抗的影响,胰岛素抵抗是冠心病、原发高血压的独立危险因子，是构成心脑血管疾病的重要危险因素，高胰岛素血症是导致动脉粥样硬化及高血压等心血管并发症的重要因子研究发现，缬沙坦治疗后胰岛素水平下降，胰岛素敏感指数升高，外周胰岛素敏感性升高，其机制可能是扩张微血管和使新血管床开放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰岛素介导骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加，胰岛素水平降低,16,-,ARB可以提高高血压患者胰岛素敏感性,HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）=空腹胰岛素（IU/ml）空腹血糖（mmol/l）/22.5,Ref:JIntMedRes.2002Jan-Feb;3(1):15-20,缬沙坦治疗,17,-,目录,ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响ARB在高血压治疗中的临床应用强效平稳长效安全ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化,18,-,ARB强效降压,反映降压强效的指标为血压降低的幅度有研究发现，缬沙坦80mg的降压幅度在治疗8周时相当于依那普利4倍剂量(20mg)的降压幅度替米沙坦80mg和缬沙坦80mg，24小时平均的血压下降幅度不论是收缩压还是舒张压，均达到氨氯地平5-10mg的治疗效果,19,-,缬沙坦vs.ACEI,活性药物治疗与安慰剂相比P0.01,缬沙坦n=137依那普利n=69安慰剂n=142,一项在348例轻中度高血压患者中开展的为期8周的研究结果第4周缬沙坦或依那普利治疗有效的患者中，90%在第8周时仍有效,缬沙坦80mg与依那普利20mg降压疗效相当,Holwerdaetal.JHypertens1996;14(9):1147-1151,20,-,缬沙坦vs.ACEI,以缬沙坦为主的治疗方案*,以赖诺普利为主的治疗方案*,1年BP治疗反应率*,81%,87%,-20.3,-14.4,-20.2,-15.4,501例老年原发性高血压患者(年龄65)为期1年的研究结果,缬沙坦远期降压疗效与赖诺普利相当,P=NS,P=NS,*缬沙坦40mg或赖诺普利2.5mg，1次/d,依据治疗反应情况，剂量可上调至缬沙坦80mg，赖诺普利10、20mg，1次/d。*坐位DBP90mmHg或与基线相比下降10mmHg,SBP,SBP,DBP,DBP,Bremneretal.ClinExpHypertens1997;19(8):1263-1285,21,-,缬沙坦vs.CCB,SBP,DBP,SBP,DBP,以缬沙坦为主的降压方案控制血压的疗效与以氨氯地平为主的方案相当,-19.5,-20.2,-26.4,-26.4,-10.1,-10.3,-14.3,-13.8,缬沙坦80mg（n=342）氨氯地平5mg（n=348）,缬沙坦/氢氯噻嗪80/12.5mg*氨氯地平5-10mg*,342例接受缬沙坦治疗的患者中，42.6%(缬沙坦治疗无效者)接受了缬沙坦/氢氯噻嗪的治疗，348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中，38.1%(氨氯地平5mg治疗无效者)接受了氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NS,Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696,22,-,缬沙坦vs.其他ARB：优于氯沙坦、替米沙坦,与基线相比血压的变化值（mmHg）,-10.1*+,-8.1*,-7.5*,-7.5*,-7.5*,-9.3*+,数值为与安慰剂组的差值，*与安慰剂组相比，所有ARB的P值均0.001+和替米沙坦和氯沙坦比P1)，降压越平稳,JournalofHypertension2005,23(suppl1):S19S25,0,4,8,12,16,20,23,-15,-10,-5,0,H=8.5SD=4.8,BP(mmHg),1.方差s2=(x1-x)2+(x2-x)2+.(xn-x)2/n2.标准差SD=方差的算术平方根,25,-,平滑指数,平滑指数是评价药物平稳性最具临床意义的标准直接反应临床血压变化，不需推算各种药代动力学间接影响平滑指数越高药物作用平稳性越好24小时血压变化的均值和变化幅度(标准差)的比值；幅度越小，平稳性越好高平稳性是高品质降压的必须平稳降压是保护血管及心、脑、肾等靶器官的必须要求,26,-,不同ARB平滑指数比较,SBP,DBP,*P0.5才可Qd,28,-,ARB与其他降压药物T/P比较,29,-,ARB安全不良反应发生率低,发生不良反应的患者比例与安慰剂相当,发生不良反应的患者比例,缬沙坦(n=2316)安慰剂(n=888),30,-,ARB安全不良反应发生率低,缬沙坦组(n=553),赖诺普利组(n=547),P0.001,缬沙坦咳嗽发生率显著低于ACEI,随机、双盲、平行组研究，1100例原发性高血压患者，接受缬沙坦或赖诺普利治疗，随访16周,31,-,ARB安全不良反应发生率低,缬沙坦组n=208,氨氯地平组n=213,P0.001,随机、双盲、对照、平行组研究，421例原发高血压患者分别接受缬沙坦或氨氯地平治疗24周,缬沙坦外周水肿发生率显著低于氨氯地平,32,-,小结,ARBs,已被公认为有效的一线或初始降压药物,ARBs,具有长效、平稳、强效的特征,ARBs,有更好的安全性和治疗的顺从性,33,-,目录,ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化,34,-,ARBs降压之外的临床获益,逆转左室重构延缓肾功能恶化减少心衰的住院率和死亡率减少心梗的住院率和死亡率减少新发房颤减少新发糖尿病,35,-,ARBs逆转左室重构,JournalofMilitarySurgeoninSouthwestChinaMar.2009;11(2):172174,*,*,*,*,*P0.01,mm,g/m2,一项缬沙坦逆转左室重构的研究显示：,36,-,ARBs延缓肾功能恶化,已有大量证据表明，ARBs对糖尿病肾病的进展具有明显的延缓作用这种有益于肾脏保护的作用，不论是在采取强化的积极控制血压治疗或一般降压治疗的基础上，以及在其他药物治疗基础上加用ARBs，均显示出其对糖尿病肾病强大的临床获益,37,-,MALVAL试验的主要结果,与基线相比24周平均BP变化,mmHg,平均血压降低,SBP,DBP,两组降压效果相同,缬沙坦显著降低尿白蛋白排泄率（UAER）,缬沙坦氨氯地平,38,-,MALVAL试验主要结果,缬沙坦组有更多患者恢复至正常尿白蛋白水平（UAER20ug/min）,29.9%,14.5%,39,-,MALVAL试验证实,常规剂量的缬沙坦在降压同时拥有降低白蛋白尿的作用,缬沙坦降低白蛋白尿的作用独立于降压作用之外,40,-,ARBs减少心衰的住院率和死亡率,VALUE研究证实：缬沙坦显著降低充血性心衰发生率37%JIKEIHEART研究证实：缬沙坦组显著降低心衰所致入院46%Val-HeFT证实：缬沙坦可降低病死率/发病率联合终点，降低心衰住院,41,-,VALUE研究：缬沙坦显著降低充血性心衰发生率37%,42,-,JIKEIHEART研究：缬沙坦组显著降低心衰所致入院46%,43,-,Val-HeFT证实缬沙坦可降低病死率/发病率联合终点，降低心衰住院,Val-HeFT:5010例患者18岁;EF40%;NYHAIIIV;接受基础治疗（利尿剂，地高辛，-阻滞剂，ACEI）,44,-,Val-HeFT试验证实,应用缬沙坦治疗对心衰所致病残率和病死率均有益处,缬沙坦在标准抗心力衰竭治疗基础上，与安慰剂组相比各种原因死亡率及病残率的联合终点下降13.2，具有显著性意义，降低心力衰竭患者首次住院率27.5，明显延缓心力衰竭进展，改善患者生活质量,45,-,ARBs减少心梗的住院率和死亡率VALIANT-迄今最大规模的心肌梗死生存研究,24个国家,931个中心,14,703位患者,46,-,非劣效性成立,缬沙坦优于卡托普利,卡托普利优于缬沙坦,非劣效性不成立,VALIANT研究：缬沙坦降低心血管死亡和主要心血管事件危险与ACEI相当,0.8,1,1.2,危险比(97.5%可信区间),1.13,P值(非劣效性),非劣效性检验界值,心血管死亡率和并发症率,47,-,VALIANT研究：缬沙坦可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349,三项研究的联合死亡率,缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,48,-,VALIANT研究提供了新的循证医学证据,缬沙坦可以和卡托普利等ACE抑制剂一样，作为一线药物，应用于急性心肌梗死后合并心衰或左室功能不全的高危患者，具有同等的降低死亡率和心血管事件的效益。,VALIANT研究为所有心功能不全的患者带来了福音,VALIANT研究意义就在于对心梗后治疗，缬沙坦和ACEI取得了同样的地位,49,-,ARBs减少新发房颤,VALUE研究证实：缬沙坦降低房颤发生率Val-HeFt研究证实：缬沙坦显著降低新发房颤的发生率37%,50,-,VALUE研究：缬沙坦降低房颤发生率,10%,5%,0%,基线期,新发房颤,持续性房颤,2.60%,2.60%,4.34%,3.67%,1.97%,1.35%,发生率,P=0.044,P=0.005,以氨氯地平为基础的治疗方案,以缬沙坦为基础的治疗方案,我们可看到在治疗期所有新发房颤和新发持续性房颤的发生率都显著低于氨氯地平，缬沙坦组新发房颤降低16%，持续性房颤降低32%。,16%,32%,51,-,Val-HeFt研究：缬沙坦显著降低新发房颤的发生率37%,52,-,ARBs减少新发糖尿病,VALUE研究：缬沙坦较氨氯地平新发糖尿病风险降低23%NAVIGATOR研究：缬沙坦显著降低新发糖尿病14%,53,-,VALUE研究：缬沙坦较氨氯地平新发糖尿病风险降低23%,13.1%,16.4%,新发糖尿病（治疗组中病人比例）,缬沙坦为基础治疗组n=7649,氨氯地平为基础治疗组n=7596,风险降低23%,P0.0001,54,-,NAVIGATOR研究:,迄今规模最大的糖尿病预防研究历时8年5大洲，718个中心，9,306例患者参加早期干预，从治到防的里程碑验证单药干预两种疾病的突破性研究,55,-,试验目的,NAVIGATOR研究将在IGT合并心血管危险因素或心血管疾病人群中验证缬沙坦或那格列奈是否能减少或延缓2型糖尿病的发生和降低心血管事件的发生率和死亡率。此研究结果将为早期全面干预策略提供证据。,56,-,试验设计,57,-,试验结果,58,-