药物化学-抗生素

，第19章抗生素，Antibiotics，2、2，概述，1。抗生素定义2。抗生素特性3。抗生素作用4。抗生素作用机制5。抗生素分类。3，概述，1，定义：抗生素是特定微生物的代谢产物或合成的类似物，在少量中抑制微生物的生长和生存，对宿主没有严重毒性。2，特征：有机体对低浓度有机物的生成或人工合成对其他有机体的抑制作用，反物质，4，3，作用，抗菌：真菌，细菌，抗肿瘤：皮肤癌的博利霉素治疗，安巴痢疾的抗寄生虫：巴隆霉素(氨基糖苷)治疗，心血管和脑血管疾病：两性霉素b是胆固醇下降的效果，5，4，作用机制，细菌细胞壁抑制，作用机制，概述。6，5，分类，抗生素特定的化学结构，概述，7，1节-lactam抗生素(-lactamantoitics)，8，临床用途的第一种抗生素从青霉菌的培养液中分离出来的现象的偶然观察开始了，我唯一的功劳只是没有忽略观察。a .弗莱明、- lactam抗生素(-lactamantoitics)、9，-lactam抗生素(-lactamantoitics)，结构确认英国女科学家霍奇金(DorothyHodgkin)用X- ray方法验证了青霉素等分子结构，通过对1964年诺贝尔化学奖天然产物的修改和全合成进行了改进，10，开发- lactam抗生素(-lactamantoitics)，开拓青霉素，开创抗生素药物新时代，1940s-1960s天然抗生素开发的高潮，很多地方开始使用1960s开发更有利的反合成抗生素。11，- lactam抗生素的结构特性，分子中由4个原子组成的-lactam环进行生物活动所需的组和细菌作用，因此，内酰胺环因细菌的进行性作用而抑制细菌细胞壁的合成分子张力比较大-化学性不稳定，开环现象容易发生，可能发生失活，12，- lactam抗生素分类，经典-lactam抗生素，头孢菌素头孢菌素青霉素，非经典-lactam抗生素，13，- lactam抗生素分类，经典-lactam抗生素，头孢菌素头孢菌素青霉素，非经典-lactam抗生素，14、青霉素青霉、苄青霉素青霉素、苄青霉素、青霉素是临床常用的钠盐或钾盐(粉)的首选药物，用熟化法治疗g细菌感染，天然青霉素天然天使凝胶盐。15，natural environlin，青霉素Penicillins，16，青霉素g的结构特征，hydrothiazole，-lactam环，2个羧基，6位酰胺侧链，结构成分，17，青霉素g的结构特征，立体化学，原子核结合-lactam环和羟色胺环，不是密度大的环。沿C-5和N-1轴折叠母核的三个手性中心2S、5R、6R活性为R、R、S、18，青霉素g的结构特征，结构特征，5元氢化噻唑环-内酰胺环，破裂-内酰胺环，19，1对强酸不稳定，2对分解物对稀酸不稳定，3碱或酶的重排，水解4的生产，储存，使用过程，开环聚合，青霉素g的化学性质，青霉素分子结构的不稳定性。20，对强酸的不稳定，分解，青霉素g的化学性质，21，对稀有酸的不稳定，重排，青霉素g的化学性质，22，对强酸不稳定，重排发生，青霉素g的化学性质，对稀酸不稳定，重排发生，23，对碱不稳定，水解，青霉素g的化学性质，24，对-内酰胺酶的不稳定，水解，青霉素g的化学性质，25，生产、储存、使用过程、开环聚合、青霉噻唑聚合物、青霉素g的化学性质、青霉噻唑等聚合物的内源性过敏原聚合度越高，过敏反应越严重，可能死亡缺点：对酸碱不稳定的耐药过敏反应：杂质抗菌谱比G-窄，青霉素G摘要，27，半合成抗体，耐酸和耐酸青霉素无效耐药青霉素窄带光谱青霉素，耐，28，2，半合成青霉素，耐酸半合成青霉素光谱的半合成青霉素。29，耐酸青霉素：6位酰胺侧链位碳原子具有电吸收性取代基，引入电负性o，诱导羰基电子干扰向-lactam环的转移，提高酸的稳定性，design principlefaced-resistang30、青霉素耐药的原因之一是细菌产生的-lactamase分解青霉素，使之无效。designprinciplefenzyme-resistantencillin说。通过改变六位侧链引入大群体，可以防止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，同时限制侧链的单个结合旋转，使青霉素分子转变为不适合酶活性中心的构成，并保护青霉素和酶活性中心作用的适应性，从分子到-内酰胺环。，31，耐药酶：侧链为空间电阻器大群，甲氧西林：阻碍化合物和酶活性中心与萘西林结合的空间阻力大：designprinciplefenzyme-resistantenicillins，32，designprinciplefbroad-spectrum encillin，青霉素n的作用低于G- bacteria，但对g-bacteria的抑制作用更大。原因是侧链是亲水性的。光谱：侧链引入NH2、COOH、SO3H等亲水基团。33，氨苄西林是第一种对G细菌、G-细菌有强烈抑制作用的广谱青霉素。口服吸收茶，羧酯化，改善吸收效果，Ampicillin氨苄西林，pivot ampicillilin，designprinciplefbroad-spectrum encillin，广谱：侧链，34，阿莫西林阿莫西林，安定，口服吸收。其抗菌谱与氨苄西林相同，临床上主要用于泌尿、呼吸道、胆道等。(羟基氨苄西林)，designprinciplefbroad-spectrumpenillines，光谱：侧链引入亲水基团，例如NH2，COOH，SO3H。35，在氨苄西林氨基上引入杂环取代酰胺基时，可以快速穿透各种G-细菌的细胞膜，因此效果好，快速，抗菌谱更广，提高对绿脓杆菌的效果。Piperacillin piperacillin，扩展抗菌谱-NH2酰化，design principle oparoad-spectrumpencillin，36，3，青霉素的构效关系，37，4，半合成青霉素的合成semi-syntheticmethodorpenicillins，6-APA是半合成青霉素的主要中间体。以青霉素为原料，由青霉素酰化酶水解。6-氨基苯尼西林酸，6-APA，38，6-APA是半合成青霉素的主要中间体，4，半合成青霉素的合成半合成semi-syntheticmethodsforpenicillins，39，(1)无水(2)无水(3)通过DCC方法获得6-APA后与相应侧链酸的缩合，40，2，头孢菌素，1，天然头孢菌素，2，半合成头孢菌素，3，头孢菌素结构-活性关系，4，头孢菌素合成方法，41，1，天然头孢菌素C，头孢菌素C的结构特征母核结合-lactam环和羟色胺环。稳定性“四元环余六元环”交叉系统环张力比青霉素小环结构的C-2和C-3双键和N-1非共价电子比青霉素更稳定。42，1，NaturalCephalosporins，头孢菌素c，广泛的抗菌谱，毒性较小。但是抗菌活性比准合成头孢菌素低得多，因此在临床上几乎没有应用。cephalosporinc。43，c-3的乙酰氧是较好的出发组C-2，3的双键和-lactam环是较大的共轭体系，由亲核试剂对-lactam羰基的攻击C-3的乙酰氧基带负电荷离开，-lactam环开环头孢菌素，44，2，半合成头孢菌素，7位酰胺基牙通气：抗菌谱的结晶，对其进行结构修饰，扩展抗菌谱，提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶的稳定性。用甲氧基取代7位氢原子：会增加-内酰胺环的稳定性。环中的s原子：影响抗菌效果，更改为碳或氧可提高抗菌活性。三代置换：提高抗菌活性，影响药物代谢动力学的性质。变形部位，45，半合成头孢菌素衍生物分类，46，耐甲氧西林葡萄球菌感染耐多药肺炎链球菌感染常见革兰阴性杆菌感染，2010年10月29日美国FDA批准，第5代cef世帕洛琳斯泰尔，ceftaraolinefosamil，对47，G有较强的作用，对G-的-lactamase的耐受性弱，耐受性更强。第一代头孢菌素，口腔吸收好，对g细菌的活性好。主要用于呼吸道、尿路、皮肤软组织、生殖器等部位的感染治疗。先锋霉素，48，在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显差异，与第一代对G的抗菌活性相似或较低，而对G-的作用比第一代强。大多数-lactamase是稳定的，抗菌谱比第一代更广。，第二代头孢菌素，头孢呋辛，49，3代头孢菌素侧链结构特征2-氨基噻唑-甲氧基酰亚胺基双键的引入，使顺式异构体，顺式对大多数-内酰胺酶的高稳定性。第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰阴性杆菌的作用更强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物对铜绿假单胞菌的耐药性更强。第三代头孢菌素，50、头孢噻肟，第三代头孢菌素，耐酶，广谱甲氧肟基对-内酰胺酶有较高的稳定性作用，2-氨基噻唑组能提高药物和细菌青霉素结合蛋白的亲和力。需要、51、ceftriadime Ceftazidime、Cefixime cefixime、Ceftriaxone抗菌谱类似的Cefixime、注射。头孢他嗪对G-菌的作用很好，对铜绿假单胞菌的作用比其他抗生素强。头孢克肟对-内酰胺酶特别稳定，可以口服。2，seme-syntheticcepphalosporins，52，3个包含带正电荷的四元铵组，增加药物对细胞膜的渗透力，具有较强的抗菌活性，cefpirome，fourrthgurationofsemi-syntheticcepphalosporins，53，3，头孢菌素的半合成结构-活性关系，54，4，半合成法，7-氨基头孢菌素酸(7-ACA)和7-氨基脱乙酰氧头孢菌素酸(7-ADCA)是半合成头孢菌素的核心原料。获得7-ACA，7-ADCA，7-ACA和7-ADCA后，采用类似青霉素的合成方法，即酰氯、酸酐和DCC方法制备和生产半合成头孢菌素。55，如cephalexin的合成，4，semi-syntheticmethodorcephalosporins，56，第三，非经典-lactam抗生素和-lactamase抑制剂non classical-lactamantoiticsand-lactamaseinhibitors。57，非经典-lactam抗生素，1，卡铂，Thienamycin 2，oxypenicilline 3，Penicillium alsulfone 4，单环-lactam，58，1，卡铂，salnatamycin，广泛的抗菌活性，对-lactamase有强烈的抑制作用。缺点：化学结构不稳定，容易被肾脏脱氢肽酶在体内分解。59，亚胺培南亚胺培南、沙那霉素的氨基亚胺甲基取代物的化学稳定性增加，对大部分-内酰胺酶高度稳定。临床疗效与肾肽酶抑制剂西拉斯他汀一起，抗菌活性及酶抑制效果比夏那霉素强，尤其对朴渊菌和绿脓杆菌有效。1、Carbapenems)、60，2，氧青霉素，克拉维酸克拉维卡，第一种临床-内酰胺酶抑制剂。单独使用是无效的，经常与青霉素结合提高疗效。临床使用名为奥格门汀的克拉维酸和阿莫西林，在对阿莫西林耐药的细菌引起的感染治疗中，可以有效地使用阿莫西林130倍。氢化异恶唑环，61，3，青霉烷砜，舒巴坦，不可逆竞争-lactamase抑制剂，抑制酶活性比克拉维酸稍差。与氨苄西林(氨苄西林)一起使用，可以大大提高抗菌活性。但是不稳定，很容易被破坏。62、互连的前体药物-苏拉西林、二酯结构的前体药物舒巴坦口腔吸收少氨苄西林和舒巴坦坦1:1: 1经口服用次甲基连接后，血清浓度高的安必利林和舒巴坦、氨苄西林，63，4，单环-lactam，Aztreonam，-lactam环与其他环不结合，就改变了没有抗菌活性的观点，n原子具有强烈的电子磺酸基团，有利于-lactam环打开C-2位。a-甲基提高了氨曲南的-内酰胺酶稳定性，在C-3中添加了对非天然氨噻唑