第2章 药物代谢动力学.ppt

第二章，了解药物代谢动力学，学习内容和要求，第一，了解药物分子的跨膜转运2，了解药物去除方法4，了解体内药物的剂量-时间关系5，了解药物动力学的基本参数，第一节：药物分子的转运过滤水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过细胞膜的水通道，水溶性扩散为手动输送肠粘膜上皮细胞和其他大部分细胞膜通道4 8 (=1010m)，只能通过水、元素等小分子水溶性物质，分子量100Da不能通过。2 .单纯扩散脂溶扩散，脂溶性药物溶于细胞膜的脂质层，浓度差异影响细胞膜单纯扩散的因素：2.1膜两侧的浓度差异。浓度差越大，运输速度就越快，当两边的浓度差为零时，可以防止简单的扩散。2.2药物的脂溶性。细胞膜是液体脂质结构，因此脂溶性药物容易通过膜。2.3药物的解离也是2.4体液的pH值，弱酸性或弱碱性药物使用较多，在PH值不同的溶液中解离状态不同。药物的pKa值及其环境的PH值可以用Handerson-Hasselbalch公式计算。PKa是弱酸性或弱碱性药物分解50%时溶液的pH，离解常数Ka的负对数表示酸的强弱，其值越小，酸度越强。弱酸性环境，哈里少，吸收多，排泄少；在碱性环境中，降解度大，吸收量小，排泄量大。药物总是以分子状态输送，以离子状态出现在作用部位。临床意义：弱酸性药物中毒，碱化体液和尿液是急救措施之一。哺乳期妇女服用吗啡等药碱剂，容易从血液进入部分酸性牛奶，不能服用，以免引起婴儿中毒。Handerson-Hasselbalch公式，药物的pKa值：公式表明，溶液的离子型与非离子型相同的浓度时，pH=pKa，即药物的pKa值是大约50%为离子型时所在溶液的pH值。溶液的pH值变化与药物的解离度变化呈指数关系。每次PH值增减1时，弱酸性或弱碱性物质的解离度变化10倍，影响transmembrane运输。药物的理化性质决定固定的pKa值。3 .载体运输，1 .活动运输(酸运输)特性：(1)药物逆浓度差运输(2)能源消耗(3)需要载波参与(4)饱和现象和竞争抑制2。容易运输特性：(1)药物浓度差异运输(2)非能源消耗(3)需要载波参与，4 .大分子物质的移动，包括膜移动、细胞饮料和细胞唾液。药物与自身酸碱相反的环境，解离度，极性，脂溶性，容易交叉膜；药物在自身酸碱特性等环境下容易解离性、极性、脂溶性、转氨酶。药物总是以分子状态输送，以离子状态出现在作用部位。，14，随着时间的推移体内药物浓度的运动规律，第2节，药物的体内过程，第1，吸收(absorption)药物自给自足部位进入血液循环的过程1。吸收法(1)消化道吸收大部分药物在胃肠内以简单扩散的方式通过胃肠粘膜吸收。口腔是最常用的给药途径。片剂、胶囊、溶液剂等小肠黏膜的特点：简单、经济、安全；吸收慢，不规则。n/a与昏迷、呕吐和严重患者；不适用于容易被消化液损伤的药物。第一个关口是口腔药物被胃肠粘膜吸收后，首先通过门静脉进入肝脏，通过肠粘膜和肝脏时，一些药物会消失代谢，减少进入体循环的药量，并产生降低药效的现象。意义：第一种解毒剂必须转换到其他服用途径，以免增加剂量或降低疗效。硝酸甘油舌下注射，三氯醛直肠注射，利多卡因静脉注射等。、18、代谢、代谢、粪便、体循环、屏障、吸收过程是药物从药物部分进入体内检查部位、门静脉、第一次清除(firstpasslimition)例如吸入性全麻剂、异丙基肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。(4)皮肤吸收剂普石剂：涂在皮肤上，药物溶解后，表皮药物促进剂：经皮药可获得局部或全身功效。例如硝苯地平，硝化甘油附着剂，2 .影响因素，(1)给药途径不同给药途径，药物吸收差异吸收速度：吸入-皮肤注射和直肠-口腔-粘膜-皮肤吸收度：吸入/肌肉注射/皮肤注射和(3)药物的服用速度因给药形式、给药途径等而异。缓释制剂控制释放制剂(4)吸收环境局部吸收面积血液循环情况局部循环情况ph胃肠功能状态，第二，分布(distribution)药物在血液循环中到达身体不同部位和组织的过程中药物的分布大部分不均匀，随着药物的吸收和排泄而变化。药物的作用强度基本上取决于作用部分药物的浓度。影响分布的因素1。血浆蛋白结合率：大部分药物可以在不同程度上与血浆蛋白形成结合型药物，与自由药物一起存在于血液中，并以一定的结合率平衡。(1)可逆血浆游离药物浓度降低，可释放结合剂。(2)活性结合剂的暂时丧失很难到达作用部位。(3)很难通过细胞膜在组织中分布。(4)饱和时，自由药物浓度急剧上升，效果提高或毒性增加。(5)竞争替代可以同时使用两种与同一个结合点结合的血浆蛋白结合率高的药物，从而产生提高自由药物浓度的竞争替代现象。如果药物结合饱和，继续增加药量，提高自由药物浓度，药效会提高，甚至毒性也会出现。如果同时使用两种以上的药物，结合能力弱的药物将被替代，自由基型增加，药效会提高，毒性也会出现。同时口服抗凝剂双香豆素及解热镇痛剂补胎松，会取代双香豆素，增加抗凝效果或出血。血液血浆蛋白太少(慢性肾炎、肝硬化)或变性(尿毒症)减少可与药物结合的血浆蛋白时，容易发生药物作用症和中毒现象。临床意义：2。长期血流：确定分布速度；有些药物有再分配现象。药物和组织亲和力：确定多少分布；一些药物具有特定的组织细胞成分和特殊的亲和力，例如碘主要集中在甲状腺上。碘主要集中在甲状腺，因此可以用131I诊断和治疗甲状腺机能亢进症。四环素和钙黏附在骨骼和牙齿上沉积，影响儿童骨骼发育和四环素牙齿形成。4.体液的pH和药物的理化性质：改变血液等体液的pH可以改变弱酸性和弱碱性药物在细胞内的分布。弱酸性药物(巴比妥)中毒，用碳酸氢钠碱化血液和尿液，使巴比妥从脑组织细胞转移到血液，同时减少小管的吸收，加快药物的排出。5 .体内屏障(1)血脑屏障(blood-brainbarrier):大分子和低脂溶性药物通过血脑屏障难以到达大脑，只有高脂溶性和低分子量的药物才能渗透；但是当大脑发炎时，血脑屏障通透性增加了。磺胺嘧啶治疗化脓性脑脊髓膜炎(2)胎盘屏障(placentalbarrier)的原因：药物传递没有障碍。孕妇用药要慎重。(3)全身给药时，药物在眼睛内不能达到有效浓度，局部点眼或眼睛周围给药会提高眼睛内的有效浓度。第三，改变体内化学结构和生物活性的代谢组学也称为生物转化。1.药物代谢的作用大部分药物：大部分药物停用：活化或毒性增加活性：皮质醇(非活性)氢化可的松(活性)；毒性：氨基苯醚(毒性)。2.药物代谢部位：肝脏是最主要的药物代谢器官，肠，肾，肺，血浆等。3.药物代谢阶段I相(阶段1):氧化、还原、水解。两相(步骤2):合并。在I相代谢产物(或药物原型)中结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性高、水溶性大的产物，然后通过肾脏排出。4 .药物代谢酶特异性酶：特异性酶，特异性化学结构组非特异性酶：非特异性酶肝微粒体混合功能氧化酶系统，简单地说是肝药酶；肝细胞滑面内质网上存在的细胞色素P450(CYP450)酶是促进肝内药物转化的主要酶体系，肝药酶(cytochromeP450，CYP450)参与了内源性物质和外源物质的代谢。5 .诱导和抑制药物代谢酶(1)诱导酶：某些药物可以提高药物代谢酶活性，如巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平等，或者增加肝药的生成。有些药物提高酶活性，加速自身代谢，这称为自我诱导。(2)酶抑制：有些药物会削弱药物代谢酶活性，或减少氯霉素、蛋白酶、胺碘酮、西咪替丁、异烟肼等肝酶的产生。4，排泄药物的原型或其代谢产物是通过排泄器官或分泌器官从体内排出体外的运输过程。大部分药物经肾脏，部分药物通过胆道。有些药物可能会从呼吸管、汗腺、涎腺、乳房排出。1 .肾脏排泄(1)肾小球过滤(2)肌萎缩小管分泌：将药物从血浆主动分泌到肾小管内。有两种非特异性机制，分泌负离子(酸性药物离子)和阳离子(碱性药物离子)，这种机制分泌的药物竞争运输载体，抑制竞争。(3)肾小管重吸收的影响因素(1)肾功能(2)尿液PH值，2。胆汁排泄酱油循环：有些药物通过胆道排泄到肠道，可以再次被肝脏吸收。肠排泄由肠粘膜分泌排泄是某些药物排泄的主要途径。4。用其他方法排泄肺、牛奶、唾液等。第3节：房室模型，定量分析体内药物动态变化的数学模型。1室模型：假定气体由房室组成；药物进入身体循环后，在全身均匀分布体液和组织，迅速实现动态平衡。2室模型：假设身体有两个房室，即中央室(血浆，血流丰富的器官)和周围室(血流较少的器官)。用药后，先部署到中央室，然后从中央室进入周边房间，实现了动态平衡。第四节：药物动力学，1 .消除：药物通过生物转化或排泄，血浆浓度逐渐减少的过程称为消除。根据去除率和血浆浓度的关系，分为两类。去除剂量(零阶段去除力学)去除一定比例(一阶段去除力学)，1.1阶段去除体内药物在单位时间内按一定比例去除(去除一定比例)。血浆对数浓度-时间曲线(logC-t曲线)是直线。大部分药物在剂量时按初级运动规律清除，其半衰期(t1/2)为常数，清除药物的速度与血液药的初始浓度(C0)无关。1.2 .零级清除体内药物在单位时间内按一定的量清除(清除恒量或清除一定的速度)。有过多的血浆浓度(即体内过量的药物)时，已经超过了身体的清除能力，根据最大清除能力，身体只能在单位时间内按一定的量清除。如果药物以零阶段运动方式去除，则t1/2不是常数，药物去除速度与血液药物初始浓度(C0)有关。血浆浓度-时间曲线(C-t曲线)是直线，而对数浓度-时间曲线(logC-t曲线)不是直线。1.3 .非线性动力学(混合去除)混合动力学表明，某些药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在低浓度或低容量时根据一阶运动规律去除。恒定高浓度或高容量，血浆对数浓度-时间曲线(logC-t曲线)或血浆浓度-时间曲线(C-t曲线)不是直线，因此被称为非线性消除动力学(non-lineareliminationkinetics)。给定3个剂量后，根据t1/2是否相等的非线性动力学判断。时间关系(time-concentrationrelationship)是指血浆药物浓度(c)随时间(t)变化的规律。试量曲线下的区域(AUC)与吸收进入身体循环的药量成正比。反映进入体循环的相对量。AUC是血浆浓度随时间变化的积分值。单位为g/(ml.h)，第5节：体内药物的时间曲线，1，1次剂量，time (min)，plamasir inconcentration(mg/l)，CMMs，Css，=，1.44Dmt1/2，Vd，如果想在第一次给药后快速达到正常状态浓度，负载容量：dl=1.44t1/2 RAdl负载容量，ra给药速度。第一个t1/2内定脉内注射容量的1.44倍，在静脉注射开始时静脉注射，Css立即到达并保持。Dl=DM/(1-e-0.693)=DM/0.5=2dm每t1/2剂量一次时，将第一剂加倍，以确保血浆浓度快速达到Css。第六节：药物代谢动力学的重要参数，消除半衰期(halflife，t1/2)通常是减少血浆药物浓度一半所需的时间，第一次运动消除的药物的t1/2t1/2是常数(常值)(2)第零次运动消除的药物的t1/2也就是说，容量越大，t1/2就越长。T1/2是常数(取决于剂量)，2 .清除率，总清除率，也称为血浆清除率(plasmaCLearance，cl)，是指体内清除器官在单位时间内清除药物的血浆体积。公式：TBCL=Vdk或TBCL=A/AUC，3。定义表管剂量分布体积，表观分布体积(apparentvolumeofdistribution，VD):平衡体内总药物后，按测定的血浆药物浓度计算所需体液总体积。Vd可以用L/