第七章 还原反应.ppt

2020/6/14,第七章还原反应,学习目标第一节概述第二节醛、酮的还原第三节羧酸及其衍生物的还原第四节催化氢化学习小结目标检测,2020/6/14,学习目的,通过学习还原反应的概念、还原反应规律及多相催化氢化方法，能综合应用相关理论知识解释常见还原方法在药物合成中的原理及条件，能正确使用各类催化剂和催化方法。提高在药物合成中利用还原反应理论优化药物制备路线、方法的能力。,学习目标,2020/6/14,知识要求,1掌握常用氢化催化剂的种类及其应用特点，以及影响催化氢化反应的因素；2掌握炔、烯、芳烃被还原的特点、常用还原剂、还原产物和还原反应条件；3掌握羰基（醛酮）、腈、羧酸及其衍生物被还原的特点、常用还原剂、还原产物和还原反应条件。,能力要求,熟练应用还原反应理论解释常见还原反应的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。,学习目标,2020/6/14,第七章还原反应,一、还原反应概念二、还原反应的类型,第一节概述,2020/6/14,一、还原反应的概念,化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应称为还原反应。即在还原剂的作用下，能使有机分子得到电子或使参加反应的碳原子上的电子云密度增高的反应。直观地讲可视为在有机分子中加氢或少氧的反应。,返回本节,2020/6/14,二、还原反应的类型,根据采用不同的还原剂和操作方法，还原反应分为四大类：在催化剂存在下，反应底物与分子氢进行的加氢反应称为催化氢化反应；使用化学物质作为还原剂进行的反应为化学还原反应；使用微生物或活性酶进行底物中特定结构的还原反应称为生物还原反应；从电解槽的阴极上获得电子而完成的还原反应称为电解还原反应。,2020/6/14,催化氢化反应中，催化剂自成一相（固相）者称非均相催化氢化。化学还原反应按还原剂的反应机理分为负离子转移还原反应和电子转移还原反应。生物还原反应按还原方法可分为微生物发酵和酶催化法，主要用于前手性中心的不对称还原而得光学活性化合物。这类反应近十年迅速发展，已用于生产规模的光学活性手性药物的合成。,二、还原反应的类型,返回本节,2020/6/14,第七章还原反应,一、还原成烃基的反应二、还原成醇的反应三、还原胺化反应四、羰基化合物双分子还原偶联反应五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,第二节醛、酮的还原,2020/6/14,第二节醛、酮的还原,2020/6/14,一、还原成烃基的反应,2020/6/14,（一）Clemmensen反应,在酸性条件下，用锌汞齐或锌粉还原醛基、酮基为甲基或亚甲基的反应称Clemmensen反应。锌汞齐是将锌粉或锌粒用5%10%的二氯化汞水溶液处理后制得。将锌汞齐与羰基化合物在约5%盐酸中回流，醛基还原成甲基，酮基则还原成亚甲基。Clemmensen还原反应，能用于几乎所有的芳香脂肪酮的还原，反应易于进行且收率较高。但脂肪酮、醛或脂环酮的Clemmensen还原容易产生树酯或双分子还原，生成频哪醇等副产生，因而收率较低。,一、还原成烃基的反应,2020/6/14,案例，抗凝血吲哚布芬的合成：,（一）Clemmensen反应,一、还原成烃基的反应,案例分析：抗凝血吲哚布芬的合成中分析：Clemmensen还原反应一般不能适用于对酸和热敏感的羟基化合物的还原，如采用比较温和的条件，即在无水有机溶剂（醚、四氢呋喃、乙酐、苯）中，用干燥氯化氢与锌，于0左右反应，就可还原羰基化合物，扩大了本反应的应用范围。,2020/6/14,（二）乌尔夫凯惜钠黄鸣龙反应,一、还原成烃基的反应,2020/6/14,案例：如抗癌药苯丁酸氮芥中间体的制备：,（二）乌尔夫凯惜钠黄鸣龙反应,一、还原成烃基的反应,案例分析：乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙反应应用于本反应，适用于对酸敏感的吡啶、四氢呋喃衍生物，对于甾族羰基化合物及难溶的大分子羰基化合物尤为合适。分子中有双键、羰基存在，还原时不受影响，一般位阻大的酮基也可被还原。,返回本节,2020/6/14,（一）金属复氢化物为还原剂,金属复氢化物特点:反应条件温和副反应少；烃基取代的金属化合物有高度选择性和较好的立体选择性。常见金属复氢化物还原剂氢化铝锂（LiAlH4）、硼氢化钾（钠）K(Na)BH4、硫代硼氢化钠（NaBH2S3）、三仲丁基硼氢化锂(CH3CH2CH(CH3)3BHLi。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,这类还原剂都是由两种金属氢化物之间形成复氢负离子的盐形式而存在。不同的复氢金属还原剂，具有不同的反应特性，因此在进行还原反应时，还原剂、反应条件和后处理的选择均是十分重要的。这类还原剂的还原能力，以氢化铝锂最大，可被还原的功能基范围也最广泛，因而选择性较差。氢化硼锂次之，氢化硼钠（钾）较小。还原能力较小的还原剂往往选择性较好。,（一）金属复氢化物为还原剂,二、还原成醇的反应,2020/6/14,由于这类还原剂的反应活性和稳定性的不同，使用时反应条件也有所不同，氢化铝锂遇水、酸或含羟基化合物，可分解放出氢而形成相应的铝盐，因而反应需在无水条件下进行，且不能使用含有羟基或疏基的化合物作溶剂。常用无水乙醚或无水四氢呋喃作溶剂，其在乙醚的溶解度20%30%，四氢呋喃中为17%。,（一）金属复氢化物为还原剂,二、还原成醇的反应,2020/6/14,氢化硼钾（钠）与上述锂盐不同，在常温下，遇水、醇都较稳定，不溶于乙醚及四氢呋喃，能溶于水、甲醇、乙醇而分解甚微，因而常选用醇类作为溶剂。如反应须在较高的温度下进行，则可选用异丙醇、二甲氧基乙醚等作溶剂。在反应液中，加入少量的碱，有促进反应的作用。氢化硼钠比其钾盐更具吸湿性，易于潮解，故工业上常采用钾盐。采用氢化硼钾（钠）还原剂反应结束后，可加稀酸分解还原物并使剩余的氢化硼钾生成硼酸，便于分离。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,氢化铝锂还原能力强，选择性较差且反应条件要求高，主要用于羧酸及其衍生物的还原，而氢硼化物由于其选择性好，操作手续简便，安全，已成为本类还原的首选试剂。在反应中，分子中存在的硝基、氰基、亚氨基、双键、卤素不受影响，在制药工业上得到广泛的应用。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,案例：避孕药炔诺酮中间体合成都用到了金属复氢化物。,二、还原成醇的反应,案例分析：在避孕药炔诺酮中间体合成中该底物中除了羰基外还有叁键、双键，故用氢化铝锂可能会一起被还原，而用氢化硼钾则可避免这样的情况。只还原羰基，还不影响其它基团。,2020/6/14,氢化硼钾（钠）与上述锂盐不同，在常温下，遇水、醇都较稳定，不溶于乙醚及四氢呋喃，能溶于水、甲醇、乙醇而分解甚微，因而常选用醇类作为溶剂。如反应须在较高的温度下进行，则可选用异丙醇、二甲氧基乙醚等作溶剂。在反应液中，加入少量的碱，有促进反应的作用。氢化硼钠比其钾盐更具吸湿性，易于潮解，故工业上常采用钾盐。采用氢化硼钾（钠）还原剂反应结束后，可加稀酸分解还原物并使剩余的氢化硼钾生成硼酸，便于分离。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,用氢化铝锂还原剂反应结束后，可加入乙醇、含水乙醚或10%氯化铵水溶液以分解未反应的氢化铝锂和还原物。用含水溶剂分解时，其水量应近于计算量，使生成颗粒状沉淀的偏铝酸锂而便于分离。如加水过多，则偏铝酸锂进而水解成胶状的氢氧化铝，并与水和有机溶剂形成乳化层，致使分离困难，产物损失较大。因而，氢硼化物类还原剂，不能在酸性条件下反应，对于含有羧基化合物的还原，通常应先中和成盐后再反应。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,氢化铝锂还原能力强，选择性较差且反应条件要求高，主要用于羧酸及其衍生物的还原，而氢硼化物由于其选择性好，操作手续简便，安全，已成为本类还原的首选试剂。在反应中，分子中存在的硝基、氰基、亚氨基、双键、卤素不受影响，在制药工业上得到广泛的应用。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,饱和醛、酮的反应活性往往大于，-不饱和醛酮，可使用氢化硼钠进行选择性还原。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,二、还原成醇的反应,对,-不饱和醛酮的还原，应使用氰基硼氢化钠或氢化二异丁基铝。较好的选择性的还原剂是9-硼双环（3.3.1）-壬烷（9-BBN），它不仅能迅速还原各种结构的,-不饱和醛酮，产率几乎是定量的，而且不影响分子中易还原的基团（如-NO、-COOH、-COOR、-CONH2、-CN、-S-、-S-S-、-SO-、-N=N-、卤素等）。,2020/6/14,（二）醇铝为还原剂将醛、酮等羰基化合物和异丙醇铝在异丙醇中共热时，可还原得到相应的醇，同时将异丙醇氧化为丙酮。这是仲醇氧化反应的逆反应。异丙醇铝是脂肪族和芳香族醛、酮类的选择性很高的还原剂，对分子中含有的烯键、炔键、硝基、缩醛、腈基及卤素等可还原功能基无影响。,二、还原成醇的反应,2020/6/14,二、还原成醇的反应,返回本节,2020/6/14,三、还原胺化反应,在还原剂存在下，羰基化合物与氨、伯胺或仲胺反应，分别生成伯胺、仲胺或叔胺的反应称为还原胺化反应。常用的还原剂有活泼金属与酸、金属氢化物、甲酸及其衍生物。当用甲酸类作还原剂时，反应称为Leuckart胺烷基化反应。,2020/6/14,（一）羰基还原胺化反应,该反应通过Schiff碱中间体进行的，首先羰基与胺加成得羟胺，继之脱水成亚胺（Schiff碱），最后还原为胺类化合物。还原胺化反应是羰基转变为胺的重要方法，在有机合成上得到广泛的应用。,三、还原胺化反应,R,2020/6/14,（二）Leuckart反应,在甲酸及其衍生物存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应称为Leuckart反应。与氢化还原胺化比较，本反应具有较好的选择性。一些易还原基团，如硝基、亚硝基、碳-碳双键不受影响。许多不溶于水的脂肪酮、脂肪芳香酮及杂环酮，用甲酸铵或甲酰胺还原，然后水解，可得良好产率的伯胺；如用N-烷基取代或N，N-二烷基取代的甲酰胺代替甲酸铵，则可得到仲胺或叔胺。,三、还原胺化反应,2020/6/14,三、还原胺化反应,返回本节,2020/6/14,四、羰基化合物双分子还原偶联反应,羰基化合物的双分子还原偶联反应是合成-二醇（频哪醇）的主要方法。羰基化合物与镁汞齐或铝汞齐一起在苯中回流反应，即发生双分子还原偶联，生成频哪能醇。产率中等。若采用铝汞齐作还原剂，反应在二氯甲烷或四氢呋喃中进行，则生成的醇铝可溶于这些溶剂中。这样不但操作简单，而且反应条件比较温和，频哪醇的产率也可以提高。,返回本节,2020/6/14,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,杂羰基化合物中最重要的是典型是亚硝基、硝基和磺基及其衍生物。亚硝基的羰基活性和醛基相当。硝基的羰基活性比亚硝基低，这是由于硝基发生中介效应的可能性很大，相当于羧基或羧酸阴离子。硝基容易被还原这一事实说明它的羰基活性大约介于酮和羧酸之间。还原硝基化合物和亚硝基化合物常用的方法有活泼金属还原法、硫化物还原法、催化氢化法、复氢化物还原法等。,2020/6/14,（一）金属还原剂,铁在盐酸中所进行的还原，在工业上很重要（金属铁很便宜，酸的耗量低，生成的氧化铁可用作颜料）。如消炎镇药苯噁洛芬中间体的制备：,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,（一）金属还原剂,案例：消炎镇药苯噁洛芬中间体的制备：,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,案例分析：操作时，通常将硝基化合物和铁屑在乙酸中或在有少量盐酸的水中反应，硝基化合物顺利地还原成胺，在还原过程中-CN、-X、-C=C-的存在不胺影响。,2020/6/14,（二）含硫化合物为还原剂,本类还原剂可分为硫化物（硫化物、硫氢化物和多硫化物）和含氧硫化物包括连二亚硫酸钠（保险粉）、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠。主要还原含有氮氧的官能团成相应的氨基，一般在碱性条件下使用。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,1硫化物为还原剂,在用硫化物进行的还原反应中，硫化物为电子供给体，水可醇是质子供给体。反应后，硫化物被氧化成硫代硫酸盐。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,使用硫化钠反应后有氢氧化钠生成，使反应液碱性增大，易产生双分子还原，而且产物中常带入有色杂质。避免方法是在反应液中添加氯化铵以中和生成的碱；也有加入过量的还原剂，使反应迅速进行，不致停留在中间体阶段。二硫化物钠还原可避免生成氢氧化钠。多硫化物钠还原虽无碱生成，但易析出乳状硫而使分离困难。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,硫化物对于多硝基化合物的部分还原特别重要，例如把二硝基苯衍生物还原一个硝基为硝基苯胺衍生物。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,2含氧硫化物为还原剂,连二亚硫酸钠，亦称次亚硫酸钠。商品名为保险粉。还原能力较强，可还原硝基、重氮基及醌基等。保险粉性质不稳定而易变质，当受热或在水溶液中，特别是酸性溶液中往往迅速剧烈分解。使用时应在碱性条件下临时配制应用。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,如抗凝血药莫呱达醇中间体的制备。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,（三）金属氢化物为还原剂,氢化铝锂或氢化铝锂与三氢化铝的混合物均能有效地还原脂肪族硝基化合物。芳香族硝基化合物用氢化铝锂还原时，通常得偶氮化合物，如与三氯化铝合用，则仍可还原成胺。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,硝基化合物一般不被氢硼化钠所还原。若在催化剂如硅酸盐、钯、二氯化钴等存在下，则可还原硝基化合物为胺。硫代氢硼化钠是还原芳香族硝基化合物十分有效的还原剂，而不影响分子中存在的氰基、卤素和烯键。,五、硝基化合物和亚硝基化合物的还原,2020/6/14,课堂互动,比较氢化铝锂、硼氢化钾（钠）在还原反应中的应用特点。,返回本节,2020/6/14,第七章还原反应,一、酰卤的还原二、羧酸及酸酐的还原三、酯及酰胺的还原,第三节羧酸及其衍生物的还原,2020/6/14,第三节羧酸及其衍生物的还原,羧酸及其衍生物酰卤、酯、酰胺及酸酐，均具有较高的氧化状态，易被还原成醛，并可进一步还原为醇。由于羧酸及其衍生物合成醛，在医药工业上是制备醛的主要方法之一，唯需要采用选择性较好的还原剂并控制适当的反应条件。羧酸及其衍生物的还原活性，视选用还原剂和还原方法而异，一般来说，酰氯活性最高，酯、酰胺、酸酐次之，羧酸较难还原，通常需选用高活性的还原剂和较剧烈的反应条件。,2020/6/14,一、酰卤的还原,酰卤在适当的条件下反应，用催化氢化或金属氢化物选择性还原为醛，此反应称Rosenmund反应。改变反应条件，用上述还原剂可还原得醇。金属氢化物中三丁基锡氢（Bu3SnH）、三（叔丁氧基）氢化铝锂（）为好的还原剂。在低温下反应，对芳酰卤及杂环酰卤还原收率较高，并不影响分子中的硝基、氰基、酯基、双键、醚键。,2020/6/14,Rosenmund还原适用于制备一元脂肪醛和一元芳香醛。二元羧酸的酰卤通常不能得到较好的产率的二醛。,一、酰卤的还原,返回,2020/6/14,二、羧酸及酸酐的还原,氢化铝锂是还原羧酸为伯醇的最常用试剂，反应可在十分温和的条件下进行，一般不会停止在醛的阶段。即使位阻较大的酸，亦有较好的收率，因而得到广泛的应用。,2020/6/14,氢硼化钠通常不能还原羧酸，但在三氯化铝存在下，则其还原能力大大提高，可还原羧酸为醇。如硝酸芬替康唑的中间体的制备及对硝基苯甲酸选择还原成对硝基苯甲醇。,二、羧酸及酸酐的还原,2020/6/14,酸酐可被金属氢化物还原，氢化铝锂可还原链状酸酐得两分子醇或还原环状酸酐得二醇。,二、羧酸及酸酐的还原,2020/6/14,羧酸也可以用电解还原的方法进行还原。电解还原与化学试剂还原比较有下列优点：产率较高，产物较纯。成本较低，便于大规模生产，因而在工业上是广阔前途的合成方法。,二、羧酸及酸酐的还原,返回本节,2020/6/14,三、酯及酰胺的还原,1金属氢化物金属氢化物尤其是氢化铝锂是广泛应用的还原剂。羧酸酯用0.5mol的氢化铝锂还原时，可得到伯醇。如仅用0.25mol的氢化铝锂并在低温下反应或降低氢化铝锂的还原能力，可使反应停留在醛的阶段。降低氢化铝锂还原能力的方法是加入不同比例的无水三氯化铝或加入计算量的无水乙醇，取代氢化铝锂中13个氢原子而成铝烷或烷基氢化铝锂，以提高其还原的选择性。,（一）还原成醇,2020/6/14,例如采用本试剂可选择性还原,-不饱和酯为不饱和醇。若单用氢化铝锂还原，则得饱和醇。,三、酯及酰胺的还原,2020/6/14,2Bouveault-Blance反应用金属钠和无水醇将羧酸酯直接还原生成相应的伯醇，主要用于高级脂肪酸酯的还原。,三、酯及酰胺的还原,2020/6/14,三、酯及酰胺的还原,3酯的双分子还原偶联反应羧酸酯在惰性溶剂如醚、甲苯、二甲苯中与金属钠发生还原偶联反应，生成-羟酮，称为偶姻缩合，是合成脂肪族-羟基酮的重要方法。在甾族-羟酮的合成中，往往采用均相的钠-液氨-乙醚的还原体系，可得到较好的效果。,2020/6/14,（二）还原成醛,由于酰胺很难用其它方法还原成醛，因而本法更具有合成价值。羧酸酯及酰胺可用多种金属氢化物还原成醛，如氢化二异丁基铝AIH(i-C4H9)2(DIBAH)可使芳香族及脂肪族酯以较好的产率还原成醛，对分子中存在的卤素、硝基、烯键等均无影响。,三、酯及酰胺的还原,2020/6/14,氢化二乙基铝锂、氢化三乙基铝锂可使脂肪、脂环、芳香和杂环酰胺发60%90%的产率还原成相应的醛，并具有良好的选择性。,（二）还原成醛,三、酯及酰胺的还原,2020/6/14,（三）酰胺还原成胺,酰胺的还原可用于合成伯、仲、叔胺。在某些反应条件下，常伴有碳-氮键的断裂而生成醛。酰胺不易用活泼金属还原，催化氢化法还原酰胺要求在高温、高压下进行，因此，金属氢化物是还原酰胺为胺的主要还原剂，氢化铝锂最为常用，可在比较温和的重要条件进行反应。如抗肿瘤药物三尖杉酯碱中间体的合成。,三、酯及酰胺的还原,2020/6/14,（三）酰胺还原成胺,单独使用氢硼化钠不能还原酰胺为胺。但由乙酸与氢硼化钠形成的酰氧硼氢化钠却是十分有效的还原剂。如将乙酸与1，4-二氧六环慢慢加至氢硼化钠和苯甲酰胺的1，4-二氧六环溶液中，然后回流反应，可得苄胺。,三、酯及酰胺的还原,2020/6/14,（三）酰胺还原成胺,乙硼烷是还原酰胺的良好试剂。通常，还原反应在四氢呋喃中进行，产率极好。还原反应速度：N，N-二取代酰胺N-单取代酰胺未取代酰胺；脂肪族酰胺芳香族酰胺。与氢化铝锂还原不同，用乙硼烷作还原剂时，没有成醛的副反应，且不影响分子中存在的硝基、烷氧羰基、卤素等基团，但如有烯键存在，则同时被还原。,三、酯及酰胺的还原,2020/6/14,课堂互动,为什么实验室中已很少采用Bouveault-Blance反应，但工业仍广泛选用？,返回本节,2020/6/14,第七章还原反应,一、催化氢化的概念二、催化氢化的类型三、催化氢化的影响因素和安全技术,第四节催化氢化,2020/6/14,一、催化氢化的概念,在催化剂的存在下，有机物（底物）与氢气反应，使一些C-O，C-X，C-S等键断裂，生成C-H键的过程称为催化氢化。催化氢化也包括催化氢解（在氢的作用下发生碳键断裂的过程），是药物合成的重要手段之一。常见的有脱卤氢解、脱苄氢解、脱硫氢解和开环氢解等。,返回本节,2020/6/14,二、催化氢化的类型,根据采用不同的还原剂和操作方法，催化氢化反应的类型可分为非均相催化氢化，即催化剂自成一相（固相）的氢化反应；均相催化氢化，即催化剂溶解于反应介质的氢化反应。,2020/6/14,所有非均相催化反应均在催化剂表面进行。影响催化反应的诸多因素如反应物的浓度、反应温度、压力、搅拌、催化剂的表面面积、助催现象与中毒等等，都和催化剂的表面性质密切相关。非均相催化反应中有一类是比较普遍的反应，就是催化转移氢化反应。它是在金属催化剂存在下，用有机化合物作为供氢载体作为反应氢源。通常的供氢体主要是不饱和脂环烃、不饱和萜类及醇类，如环已烯、环已二烯、四氢化萘、-蒎烯、乙醇、异丙醇和环已醇等。,二、催化氢化的类型,2020/6/14,最常用而易得的供氧体为环已烯和四氢化萘。常用而有效的催化剂是钯黑和钯碳，而铂、铑等催化剂的活性较低。Ranry镍仅用于醇类。转移氢化反应主要用于烯键、炔键的氢化、硝基、偶氮基、亚胺基和氰基的还原，亦可用于碳-卤键、苄基、烯丙基的氢解。这类反应具有设备与操作简单，反应条件温和、基团还原选择性较好的优点。,二、催化氢化的类型,2020/6/14,均相催化氢化所用的催化剂都是配合催化剂，是具有空d轨道的第族过渡元素Rh、Ru、Ir、Co及Pt等的配合物。以金属为中心，周围按一定的几何构型形成配合配位体。常见的配体有Cl、CN、H等离子和三苯膦、CO、NO等带有孤电子对的极性分子。如，简称TTC(Ph3P)3、RuClH、Co(CN)53-等。近年来制备含有手性配体的过渡金属配位催化剂，用于均相不对称氢化反应。均相催化氢化主要用于选择性地还原碳-碳不饱和键。,二、催化氢化的类型,返回本节,2020/6/14,三、催化氢化的影响因素和安全技术,（一）催化氢化的基本过程催化加氢包括以下3个基本过程：反应物向催化剂表面的扩散、物理吸咐和化学吸附；吸附配合物之间发生化学反应；产物的脱附和扩散，离开催化剂表面。,2020/6/14,以硝基苯还原为例，基本过程可表示如下：,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,由于催化剂表面上的加氢还原速率很快，整个反应过程的速率往往取决于应组分的化学吸附即过程。一种优良的催化剂只对某一类，甚至某一个具体反应具有良好的催化作用。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,（二）催化剂,常用的加氢还原催化剂是过渡元素的金属氧化物、硫化物以及甲酸盐等，如钯、铑、铂、铱、锇、钌、铼等贵金属和镍、铜、钼、铬、铁等一般金属。各类催化剂的反应活性差异很大，例如，对硝基苯加氢还原不同的金属/活性炭型催化剂的活性顺序是：PtPdRhNi。同一反应物，催化剂不同，还原产物不同。例如，苯甲酸乙酯分别采用雷尼镍和亚铬酸铜进行氢化：,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,1骨架镍又称雷尼镍（ReneyNi），由Al/Ni合金制成，骨架镍是最常用的液相加氢催化剂，它能使含硝基、氰基、芳环的化合物以及烯烃发生加氢反应。镍系催化剂对硫化物敏感，硫化物能使其丧失催化性能而无法恢复。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,2铜-硅胶载体型催化剂是由沉积在硅胶上的铜组成，使用前用氢气活化。铜-硅胶催化剂具有成本低、选择性好、机械强度高等优点，但其抗毒性、热稳定性较差，原料中微量的有机硫化物（如噻吩）极易引起催化剂中毒。硝基苯硫化床气相加氢还原生产苯胺即采用此种催化剂。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,3有机金属配合物属于均相催化剂，它是过渡金属铑、钌、铱的三苯膦配合物，如氯化三苯膦配铑，氯氢三苯膦配钌，氢化三苯膦配铱等。这类催化剂具有反应活性高、选择性好、条件温和、不易中毒等优点;缺点是催化剂溶解于反应液中，分离和回收比较困难。为克服这一缺点，可将有机金属配合物连接在高分子聚合物上，制成有机载体型金属配合物催化剂。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,催化剂使用时主要考虑的性能有：活性，工业上常用的负荷来表示，也就是单位体职（或单位质量）催化剂在单位时间内转化原料（反应物）的数量，其单位是，负荷又称空间速度，主要用于连续生产；选择性即在还原反应系统中，特定催化剂促进某一种反应性能。也说就是实际生成的目的产物与所耗用的原料在理论上能生成同一产物的物质的量之比；寿命即从开始使用到完全丧失活性的时间,即催化剂在工业反应器中使用的总时间。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,催化剂在使用过程中，活性随时间而变化。在使用过程中，因某些物理或化学因素，催化剂原有组织和结构发生了变化，使活性下降，甚至丧失活性，如发生的是强烈的化学吸附也称为中毒。如催化剂表面沉积焦炭或覆盖有机物时，可用氧化燃烧法除去，使之恢复活性。一般，中毒的催化剂是难以恢复催化活性的。因此需要严格控制反应物中的杂质含量。此外，还要求催化剂具有一定的热稳定性和机械强度。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,催化加氢时除催化剂外，原料化学结构和纯度、反应温度和压力、搅拌程度等也是催化加氢还原的重要因素。原料的结构与纯度，是影响催化加氢还原反应的重要因素。有机物的化学结构不同，还原反应的难易程度不同。反应温度增高，氢压加大，反应速率相应加快，但是副反应也将增多，反应选择性下降。反应的温度、压力和反应中所用的催化剂与反应物也有关。良好的搅拌可强化传质、传热过程，防止局部过热，减少副反应发生。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,工业上，催化加氢的方法，对于沸点低，易汽化的硝基化合物可采用气相加氢，一般采用固定床或流化床反应器，在常压及200400下连续操作。液相加氢不受被还原物沸点影响，可在釜式或塔式设备中进行，可间歇操作，也可连续操作。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,1还原烯、炔烃（1）还原烯烃：烯烃易被氢化成烷烃，催化剂通常为钯、铂或镍。烯烃为气体时可以先与氢气混合，再通过催化剂；烯烃为液体或固体时，可以溶解在惰性溶剂中，加催化剂后通入氢气，搅拌反应。单烯烃的还原，烯键上取代基数目及大小都会影响其氢化活性，一般随取代基的增加而活性降低。如无取代烯键单取代烯键二取代烯键三取代烯键四取代烯键；末端烯键顺式内部取代烯键反式内部取代烯键三取代键烯键四取代烯键。,（三）催化氢化在药物合成中的应用,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,雄激素美雄酮中间体的合成,（三）催化氢化在药物合成中的应用,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,（2）炔烃的氢化：炔键易被氢化，反应分为两个阶段：首先氢与炔进行顺式加成，生成烯烃，然后再进一步氢化，生成烷烃。选用合适的催化剂，控制反应温度、压力和通氢量等，可以使反应停留在烯烃阶段。如维生素B6中间体的合成。,（三）催化氢化在药物合成中的应用,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,2还原含氮化合物还原含氮化合物的主要目的是制备胺类，该类物质在硝基化合物、腈、酰胺等。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,（三）催化氢化在药物合成中的应用,2020/6/14,（1）还原硝基化合物：催化氢化法还原硝基化合物比较容易，是常用的方法。它既可用于实验室制备，又适合大规模的工业生产。活性镍、钯、二氧化铂、钯-碳等均是常用催化剂。具有价廉、后处理简单且无“三废”污染等优点。如抗菌药奥沙拉秦中间体等的合成。,（三）催化氢化在药物合成中的应用,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,（2）腈的还原：腈可由卤代烃制备，易水解为羧酸或被还原为伯胺，是间接引入羧基及氨基的常用方法之一。腈的还原主要使用催化氢化和金属氧化物还原法。由于腈易水解，故而不宜用活泼金属与酸的水溶液作为还原体系。催化氢化还原可在常温下用钯或铂为催化剂，或在加压下用活性镍作催化剂，通常其还原产物除伯胺外，还得到大量的仲醇。如维生素B6中间体的制备。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,（三）催化氢化在药物合成中的应用,2020/6/14,3还原醛、酮醛比酮更容易氢化还原，一般反应温度为50150（用镍或铬催化）或200250（用硫化物催化）；而酮基催化加氢的条件为150250（用镍或铬催化）或300350（用硫化物催化）。为了加加速反应及提高平衡转化率，此类反应通常在加压下进行，通常采用镍催化剂压力为12Mpa，采用铬催化剂压力为0.52.0Mpa，采用硫化物催化剂压力为230Mpa。例如工业上由葡萄糖氢化得山梨醇的合成用此法。,（三）催化氢化在药物合成中的应用,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,三、催化氢化的影响因素和安全技术,（三）催化氢化在药物合成中的应用,2020/6/14,4酰卤的还原在Rosenmund反应中，酰卤与加有活性抑制剂（如硫脲、喹啉-硫）把钯催化剂以硫酸钡为载体的钯催化剂，于甲苯或二甲苯中，控制通入氢量使略高于理论量，即可使反应停止在醛的阶段，得到收率良好的醛。在此条件下，分子中存在的双键、硝基、卤素，酯基等可不受影响。如重要制药中间体三甲氧基苯醛的合成。,（三）催化氢化在药物合成中的应用,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,课堂互动,请分析催化氢化比化学还原有哪些优点？,2020/6/14,（四）还原安全技术,无论是利用铁粉、锌粉等金属和酸、碱作用产生新生态氢还原，还是用催化剂把氢气活化后还原，都有氢气存在。氢气的爆炸极限为4%7%，特别是催化加氢，大都在加热加压条件下进行，如果操作失误或因设备缺陷，有氢气泄漏在空间，与空气形成爆炸性混合物，遇上火源即能爆炸。,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,操作过程中要严格控制温度、压力和流量；车间内的电气设备必须符合防爆要求，且不宜在车间顶部敷设电线及安装电线接线箱；厂房通风要好，采用轻质屋顶，设置天窗或风帽，使氢气及时逸出；反应中产生的氢气可用排气管导出车间屋顶，经过阻火器向外排放。加压反应的设备要配备安全阀，反应中产生压力的设备要装设防爆片，还可以安装氢气检测和报警器装置。,（四）还原安全技术,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,雷尼镍吸潮后在空气中有自燃危险，即使没有火源存在，也能使氢气和空气的混合物发生爆炸、燃烧。由它们来活化氢气进行还原反应时，需先用氮气把反应器内的空气全部置换，经测定证实含氧量降低到符合要求后，方可通人氢气。反应结束后应先用氮气对反应器内的氢气进行置换，然后方能打开孔盖出料，以免外界空气和反应器内空气相混，在雷尼镍等催化剂作用下引起燃烧、爆炸。雷尼镍应当贮存于酒精中，钯碳回收时，要用酒精及清水充分洗涤，过滤抽真空时不得太干，以免氧化着火。,（四）还原安全技术,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,还原剂硼氢化钾（钠）是一种遇水燃烧物质，在潮湿空气中能自然，遇水和酸即分解放出大量氢气，产生高热，可使氢气燃烧而引起爆炸事故，应贮于密闭容器中，置于干燥处，防水防潮，并远离火源。在工艺过程中，调节酸、碱度时要防止加酸过快、过多。使用氢化锂铝做还原剂时，要特别注意安全问题，这种催化剂危险性很大，遇空气和水都能燃烧，必须在氮气保护下使用，平时浸没于煤油贮存。,（四）还原安全技术,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,还原剂保险粉遇火发热，在潮湿空气中能分解析出硫，可使硫蒸气受热自燃。保险粉本身受热到190也有分解爆炸危险，应妥善贮藏，防止受潮；用水溶解时，要控制温度，可以在开动搅拌的情况将保险粉分次加入冷水中，待溶解后，再与有机物接触进行反应。,（四）还原安全技术,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,锌粉遇水将燃烧，置于潮湿空气中也有自燃的危险。不得长期暴露在空气中。也不得接触酸雾，否则会立即放出易燃易爆的氢气甚至自燃。车间内酸雾大时，锌粉包装应严密，最好不要放在现场，另室存放，随用随取。严格控制温度、投料量和盐酸浓度。盐酸太稀，不利反应；若升高温度，容易过多地增大氢气发生量，导致冲料的危险。,（四）还原安全技术,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,反应过程中不断地排出氢气，排氢管必须畅通，并伸出屋面，其内径不宜过细，管口应装阻火器。阻火器应定期清洗，以防堵塞。反应器垫圈等应严密不漏，以防氢气逸入厂房引危险。还原反应设备必须接地良好。反应结束后，釜内残渣中仍有锌粉在缓慢地放出氢气，极其危险，应将它放到室外的专用槽内，并加槽盖，设置排气管伸出屋顶。槽内可放冷水稀释，不得急于加碱中和，以免发生高温，导致氢气集中逸出，引起燃烧爆炸。,（四）还原安全技术,三、催化氢化的影响因素和安全技术,2020/6/14,课堂互动,请解释硼氢化钾（钠）自燃后应该怎样处理？,返回本节,2020/6/14,第七章还原反应,一、学习内容二、学习方法体会,学习小结,2020/6/14,（一）还原反应,一、学习内容,2020/6/14,（二）重要的还原反应,一、学习内容,返回本节,2020/6/14,1弄清还原反应的类型以还原反应概念为基础，理解各类还原反应的原理和条件控制及操作方法，常见的还原剂的合理使用。,二、学习方法体会,2掌握反应的条件学习药物合成中常见还原反应时，应注意反应物、目标物的结构特征，选择合适的还原剂，并注意控制反应条件。如羧酸及其衍生物酰卤、酯、酰胺及酸酐，均具有较高的氧化状态，易被还原成醛，并可进一步还原为醇，唯需要采用选择性较好的还原剂并控制适当的反应条件，才能得到目标物。,2020/6/14,3选择合适的还原反应除了还原剂还原以外，还应该注意选用催化氢化来实现还原的目标。从经济的角度和安全生