第七讲--芳胺类药物分析.ppt

第七章芳香胺的分析，基本要求：1 .掌握芳香胺类药物的鉴别试验方法和亚硝酸钠滴定法进行含量测定。二、熟悉芳香胺类药物特殊杂质的检查和含量测定的非水滴定法和分光光度法；熟悉苯乙胺类药物的鉴别、检查和含量测定方法；三、了解这类药物的结构和性质。R1HN，C，O，OR2，对氨基苯甲酸酯的通式，第一节芳香胺的分析，I，对氨基苯甲酸酯的基本结构和主要性质，H2N，COOC2H5，苯佐卡因，H2N，COOCH 2CH2 N (C2H5) 2，盐酸普鲁卡因，盐酸，CH3 (CH2) 2NH2，COOCH 2CH2 N (C2H5) 2，盐酸，盐酸丁卡因，结构和分析方法均为芳香氨基，显示芳香氨基特征。脂肪烃胺侧链，游离碱多为碱性油状液体或固体，与生物碱沉淀剂反应。有酯键(或酰胺键)，容易水解，特别是在碱、光、热的影响下，能促进水解。水解产物的限量控制。酰胺类药物的结构通式，R1，R3，R4，NH，c，o，R2，ii，酰胺类药物的基本结构和主要性质，ho，nhccoch 3，对乙酰氨基酚，ch 3 cohn，s，o，o，nhccoch 3，氨苯砜，h 3 c，ch 3，nhccoch 2n (c2h5) 2，HClH2O，N，ch 3，ch 3，C4H9，盐酸，盐酸利多卡因，盐酸布比卡因，结构和分析方法酰胺结构可水解成芳香族伯氨基空间位阻影响水解。它含有酚羟基或水解产生的酚羟基，可与三氯化铁显色。脂肪烃胺侧链，微碱性，与生物碱沉淀剂或重金属离子反应。(1)重氮化-偶合反应的分子结构中含有芳基伯氨基或潜在芳基伯氨基的药物可以进行该反应。Ar-NH2，HCl，NaNO2，重氮盐，OH-，-萘酚，橙红色，直接反应：苯佐卡因，盐酸普鲁卡因，盐酸普鲁卡因酰胺，间接反应：扑热息痛，对乙酰氨基酚，利多卡因和布比卡因由于空间位阻而难以反应。尽管丁卡因不含芳香伯氨基，但它能与纳米二氧化硅反应生成乳白色的亚硝基化合物沉淀。(可与含芳香伯胺基的类似药物区分)，盐酸普鲁卡因ChP(2005)鉴别(4)本产品中芳香伯胺的鉴别反应(附录三)取约50毫克试样，加入1毫升稀盐酸，必要时缓慢煮沸溶解，冷却，加入几滴0.1摩尔/升亚硝酸钠溶液，滴几滴碱性-萘酚试液，视试样而定，产生橙黄色至猩红色沉淀。(2)与三氯化铁、对乙酰氨基酚氯化铁、蓝紫色化合物、对乙酰氨基酚ChP(2005)，鉴别(2)取本品约0.1克，加入5毫升稀盐酸，水浴加热40分钟，冷却；取0.5毫升，加入5滴亚硝酸钠试液，摇匀，用3毫升水稀释，加入2毫升碱性-萘酚试液，摇匀，红色。(1)与铜和钴离子反应：利多卡因和硫酸铜形成蓝紫色配位化合物；它与氯化钴形成亮绿色沉淀。(3)与金属离子的反应。与异羟肟酸铁(基于普鲁卡因酰胺分子中的芳香酰胺结构)反应，3。与汞离子反应，盐酸利多卡因H2NO3 Hg(NO3)2，黄色，对氨基苯甲酸酯h2no3hg (NO3) 2，红色或橙黄色，1。盐酸普鲁卡因的鉴定，(4)水解产物反应，2。苯佐卡因、苯佐卡因氢氧化钠、乙醇、乙醇I2氢氧化钠、CHI3(碘仿气味、黄色沉淀)，(5)测量熔点的衍生物的制备，1。三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因，(2)硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因，(6)紫外特征吸收光谱法，1。最大值时测试溶液吸收系数百分比的测定。例如：对乙酰苯酚在0.4%氢氧化钠中，max=240纳米；E1 m=715，盐酸(0.1摩尔/升)-甲醇，max=249纳米；E1 m=880，2。在规定的浓度下测定max，例如5微克/毫升醋酸氨苯砜；max=256nm；284nm:盐酸普鲁卡因胺5g/ml；max=280nm，(7)红外吸收光谱法，(1)对乙酰氨基酚(化学合成工艺)a、对硝基氯苯水解对硝基苯酚还原对氨基苯酚乙酰化b、苯酚亚硝化、还原对氨基(4)特殊杂质检查，(2)乙醇溶液的澄清度和颜色本品为白色结晶或洁净粉末，溶于乙醇，溶液澄清。来源：中间体对氨基苯酚氧化产物。要求：不深于棕色2号来源：生产中的还原剂(铁粉)。要求：不得比1号浊度标准溶液浓。检验方法是取本品细粉1.0g，置于离心管或带塞试管中，加入5ml乙醚，立即关闭塞，摇匀30分钟，离心或放置澄清，取上清液作为供试品溶液；此外，取每1毫升含1.0毫克对氯乙酰苯胺的适量乙醇溶液，用乙醚稀释成每1毫升含50微克的溶液作为对照溶液。吸收200l的试样溶液和40l的对照溶液，分别点在同一块硅胶GF254薄板上。用氯仿-丙酮-甲苯(13:5:2)作为显影剂，显影后，在空气中干燥，并在紫外线灯(254nm)下检查。如果样品溶液显示出杂质斑点，它不应大于或深于对照溶液的主斑点。3)有关物质对氯乙酰苯胺，4)对氨基苯酚检查方法取本品1.0g，溶解后加入甲醇溶液(12)20ml，加入碱性硝普钠试液1ml，摇匀，静置30分钟；如果出现颜色，颜色不能比对照溶液(临时制剂)更深(0.005%)，对照溶液采用相同方法制备，含有1.0g扑热息痛对照物质和50g氨基苯酚。(2)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查方法对本品进行精确测定，用乙醇稀释，得到每1毫升含2.5毫克盐酸普鲁卡因的溶液作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品，加入乙醇配制成每毫升含30g的溶液作为对照品溶液。分别取上述两种溶液各10l，点在含羧甲基纤维素钠作为粘合剂的硅胶H薄层板上。使用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇(14:133604)作为显影剂。显影后，取出晾干。用对二甲氨基苯甲醛溶液(100毫升2%对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液和5毫升冰醋酸)喷洒并显色。如果样品溶液显示与对照溶液相对应的杂质斑点，其颜色不应比对照溶液的主斑点更深。2)对氨基苯甲酸，原理芳香伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝酸钠发生定量反应，生成重氮盐，用永久停止法或外部指示剂法来指示反应结束。潜在的芳香族伯氨基可以通过水解或还原获得。(1)亚硝酸钠滴定法，.含量测定，重氮化反应过程：盐酸hno2，氯化钠，硝酸hclnoclh2o，ar-NH2，nocl，ar-NH-no，ar-n=n-oh，硝酸HBr nobrh2o，快，快，慢，氩-N2氯-，(1)K1，(2)K2，K1300 K2 KBr能提高被测溶液中一氧化氮的浓度，从而加快重氮化反应速度。注意条件：1。溴化钾的作用：催化剂。一氧化氮的浓度可以通过用亚硝酸产生硝酸来增加。2.酸的种类和浓度：重氮化反应速度加快；(2)重氮盐在酸性溶液中稳定；(3)防止偶氮氨基化合物的形成，影响测定结果可加速强酸性下的反应，但酸度过高，会使芳香族氨基游离受阻，影响反应速度。对于分解过浓的亚硝酸，重氮化反应在不同酸中的速度是HBR 盐酸硫酸 HNO 3，盐酸1:2.5 6，以及过量盐酸的作用。3.温度：温度升高，反应速度加快，生成的重氮盐分解也加快，亚硝酸钠滴定溶液也容易分解和逸出。滴定应在室温下进行。4.滴定速度：(先快后慢)反应是分子反应。滴定不应进行得太快，应持续搅拌。将滴定管的尖端插入液面的2/3处，一次滴下大部分滴定剂。接近终点时，慢慢滴定。加入最后一滴滴定剂后，搅拌1-5分钟以确定终点。5.电极活化：用浓硝酸温活化(加入1-2滴三氯化铁试验溶液)。永恒滴定：铂-pl、终点指示法、外部指示法：常用碘化钾-淀粉糊或指示液。当滴定到达终点时，少量过量的亚硝酸钠氧化酸性溶液中的碘化钾，沉淀的碘遇到淀粉时变成蓝色。终点指示方法：ki-淀粉糊或试纸2纳米2ki4盐酸2no 22氯化钾2氯化钠2h2o。本产品在稀碱溶液中。在2571nm波长处有最大吸收，(2)紫外分光光度法，扑热息痛ChP(2005)取本品约40毫克，精确称量，放入25毫升容量瓶中，加入0.4%氢氧化钠溶液50毫升溶解，加水至刻度，摇匀，精确测量5毫升，放入100毫升容量瓶中，加入0.4%氢氧化钠溶液10毫升，加水至刻度，摇匀，测量257nm波长处的吸收，并根据吸收计算苯乙胺类药物的基本结构，R1、c * h、oh、ch、R3、NH、R2、ho、ho、R1、R2、R3、CH3、h、肾上腺素、h2n、cl、cl、h、CH3、盐酸克伦特罗，苯乙胺类药物的分析、结构和分析方法在第二节酚羟基中，易被氧化。脂肪族烃胺侧链，微碱性。芳香氨基。手性碳，光学活性。(1)它与氯化铁反应，(2)它与甲醛-硫酸反应。苯乙胺类药物大多含有多羟基苯酚，更容易被氧化而呈现不同的颜色。肾上腺素血红色异丙肾上腺素橙黄色酒石酸去甲肾上腺素黄色去氧肾上腺素盐酸盐无色甲氧胺盐酸盐。还原(氧化着色)反应，第四章。紫外吸收光谱特性、特殊杂质及检验，一、酮体检验、生产工艺：酮体氢化还原，氢化不完全时引入酮体杂质。降解产物，肾上腺素红，聚合物，一，酮体检查，肾上腺素()中肾上腺素()检查，260280300320、A、，紫外分光光度法检查酮体条件和要求，二，有关物质检查，肾上腺素高效液相色谱法盐酸苯乙双胍纸层析盐酸苯乙双胍TLC，含量测定，原料：非水滴定法，溴剂量制备：比色法，萃取容量法，紫外分光光度法，高效液相色谱法，1。非水滴定法的基本原理(1)。当透明质酸呈酸性时，反应不能定量完成，必须除去或降低透明质酸的酸性，以使反应顺利完成。BHA-、六六六、六六六、六六六、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、六氯环己烷、(2)一般方法，供试品，冰醋酸，10毫升 30毫升，如果供试品是氢卤代物加3毫升 5毫升5%醋酸汞的冰醋酸溶液，结果，高氯酸滴定溶液滴定，由空白试验校正，1。适用范围主要用于测定kb 10-8的有机碱盐。对于弱碱性的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示方法，pKb为8 13的弱碱性药物可以用该方法滴定。一般来说，当Kb为10-8 10-10时，选择冰醋酸作为溶剂。(药物)当Kb为10-10 10-12时，应选择冰醋酸和乙酸酐的混合溶液。当kb 氢溴酸硫酸盐酸硫酸氢盐硝酸磷酸。消除HX干扰的方法：加入Hg(Ac)2时终点不明显，结果较低。2BHX Hg(Ac)22BHAc HgX2，过量(1 3次)不影响测定结果，(3)问题讨论，(3)滴定剂的稳定性非水滴定法中使用的溶剂为乙酸，易挥发，膨胀系数大。温度和储存条件都会影响滴定剂的浓度。如果滴定样品的温度与校准的高氯酸溶液的温度不一致，且温差不超过10，则p(3)讨论问题，例如：去甲肾上腺素酒石酸盐-盐酸克伦特罗的直接滴定-添加乙酸汞以消除卤酸的干扰；由于碱度较弱，电位法显示终点硫酸沙丁胺醇-乙酸酐的加入增加了突跃，结晶紫用作指示剂。(4)应用实例，二。溴剂量法，1。游离溴和碘容易挥发。在操作过程中，防止失控，不要添加太多的溴溶液，以防止酚羟基的氧化或溴化。一般来说，超过2%是合适的。3、平行条件为空白，标定溴和碘挥发操作。(3)酸碱滴定的提取(溶解度差)。方法：将供试品溶于水或无机酸中，加入适量碱性试剂使药物游离。用适当的有机溶剂提取药物。萃取液蒸发至干。向残渣中加入中性乙醇使其溶解。用标准酸滴定剂进行直接滴定(或向提取液中加入定量过量的标准酸滴定剂。有机溶剂蒸发后，标准碱滴定剂用于反滴定)。硫酸安非他明溶于水加入8毫升氢氧化钠试液加入氯化钠至饱和多次萃取乙醚合并乙醚溶液加入25毫升硫酸滴定溶液(0.05摩尔/升)进行精确振荡低温蒸发乙醚冷却至室温加入2滴甲基红指示剂溶液用氢氧化钠滴定(0.1摩尔/升)。每毫升硫酸滴定剂(0.05毫升/升)相当于18.42毫克C18H26N2H2SO4。4、紫外分光光度法和比色法，5、高效液相色谱法，6、体内药物分析(气相色谱-质谱)，盐酸克伦特罗测定取本品约0.25克，精密称量，加入冰醋酸20毫升，微热溶解，冷却，加入醋酸汞试液5毫升，按电位滴定法，用高氯酸滴定溶液(0.1摩尔/升)，并将滴定结果用空白试验校正。每1毫升高氯酸滴定剂(0.1毫升/升)相当于31.37毫克C12H18Cl2N2OHCl。硫酸沙丁胺醇测定取本品约0.4g，精密称量，加入冰醋酸10ml，微热溶解，冷却，加入乙酸酐15ml和结晶紫指示剂1滴用高氯酸滴定溶液(0.1mol/L)，并将滴定结果用空白试验校正。每1毫升高氯酸滴定剂(0.1毫升/升)相当于57.67毫克(C13H21NO3)2H2SO4。比色测定原理是加入氯仿溶解栓剂基质，然后用盐酸溶液(9100)提取盐酸克伦特罗。加入亚硝酸钠试液后，分子中的芳香族伯氨基被重氮化，在酸性溶液中与N-(1-萘基)-乙二胺偶合显色，在500纳米波长下进行比色测定。N2氯-，氯，氯，氯(氢)CH2NHC (CH3) 3，NHCH 2CH2 NH2，试样溶液的制备：取本品20片，