药物制剂处方设计--周建平ppt课件

.周建平，中国药科大学药科药物系。一、药物处方设计前工作，一。处方前工作(简称)1)数据收集(化学、物理和生物特性等)2)一些初步研究工作(药物、药物-辅料的相互作用等)的意义：1)选择最佳剂型、处方流程和质量控制的基础2)是安全、有效、可靠的药品开发的基础主要方法；文档搜索：光盘、网络、日志、专利等(关键字搜索) (特征号(Rxlist-ID)搜索)分析方法研究：UV，HPLC，3 .网络文献和CD搜索，国际药学文摘，70年美国医院药剂师学会出版，收集了有关药理学、药学、药评等的文献信息Medline，成立了美国国家图书馆，收集了约4000多种期刊。广泛、信息量大的中国生物医学文献CD数据库rxlist-theinternetdrugdex(包括hett :/，免费互联网，新的或即将上市的药品，产品多)，4 .分析方法研究，(与稳定性同步，节省时间)定性分析：发色、沉淀、色谱等(通常必须有两种方法)定量分析：容量、计量分析(常用)相关物质：TLC、HPLC、GC等晶体形式(X，5 .确定药物的物理和化学性质，(1)溶解度和pKa(在其他溶剂中)pH1至7范围内的溶解度(水，0.9%氯化钠，0.1毫升/L盐酸，pH7.4的磷酸盐缓冲液等)1 mg/cm 2分钟，对于弱酸或弱碱性药物，介质pH是溶解度和分子离子比率(药物吸收通常是分子型)handers on-hassel Bach公式：ph=pkarlog a-/ha(弱酸性药物，药物溶液沉淀pH计算：例如，磺胺嘧啶(弱酸)pKa=6.48，特性溶解性S0=3.0710-4mol/L，细针浓度20%(g/ml)pH=pKa log(S-S0)/S0=8.59(以上)因此，调整PH将显着改变弱酸和弱碱性药物的溶解度，影响药物剂型和制剂的设计和选择、药物吸收，但同时考虑药物的稳定性、刺激性、味道等临床应用，提高溶解性的方法，PH，2)分配系数(P，亲水亲油特征值)1(通过生物膜最容易吸收)P=油相药物浓度/水相药物浓度(普通辛醇/水)最方便的测定方法：将饱和水溶液中的药物提取到一定量的有机溶剂后，测定有机相药物的数量，进行计算3)熔点和多晶熔点：纯度相关的药物的特性参数，特定剂型和制剂设计指南(如透皮制剂、低熔点材料的制造工艺等)一般(有机)药物的情况：MP溶解度但对药物的处理和稳定性有好处MP溶解度和l型长链分子中至少有两个排列晶体中毒(或晶体形式)，基本分类：稳定、准稳定和无定形能量状态：低高；稳定性：高低溶解度：低高；吸水性：低高加成：溶剂化产生的新晶体，溶解度顺序：有机溶剂无水水合物结晶形态的变化(在特定条件下)，考虑了自然界的能量最小原理：高能状态低能量物质和特定条件：低能量状态高能量物质多晶药物的转移存在：单一变性和互变性，多晶形式制造的常用方法：1)药物溶于其他溶剂结晶(影响温度、浓度)例如：吲哚美辛在乙醇、苯、乙醚中形成其他晶型2)加热和熔化后冷却速度控制：可可黄油有4种晶型，左药有3种总之，如果某个化合物很久了，就可以形成晶格结构，在特定条件下，可以制造该化合物的任意晶体类型。但实际上，很多高能晶型结构非常不稳定，在室温下迅速转换为稳定晶型，因此只有在室温下稳定存在的晶型才具有临床应用意义。为什么药物合成追求稳定的晶型，而药剂经常追求高能晶型？多晶药物的物理、化学性质，晶格能量差异熔点，溶解度和溶解速度，稳定性，有效性变化；西咪替丁的其他晶体物理和化学性质，表面自由能结晶间粒子的结合能力差异流动性，可压缩性差异(见下表)，多晶形式的药物制剂可能出现一系列问题，药物制剂的形状、稳定性、有效性等可能发生变化。例如：a)软膏中的结晶变化和形成b)悬浮结晶的生长和变形c)溶解剂稳定结晶的沉淀d)固体制备工艺，条件是药物结晶类型的变化(研磨、干燥温度、 湿颗粒溶剂等)无味的氯霉素湿粒子在80 以上干燥，形成无效(a型)胰岛素锌悬浮液(包括无定形和稳定型晶体)快速影响和长效氟氢泼尼松种植体稳态吸收率低(作用速度变化)非晶青霉素g稳定性结晶差异纳格利纳的其他结晶 a)溶解速度方法：准稳态b)视差热分析(DTA)和视差扫描热量计(DSC)热吸收(发射)热峰值大小，位置差异的热重量分析方法：加热过程中重量变化的分析c)X衍射方法：衍射光谱差异(光栅) ，(4)吸湿性(与环境湿度相关)大部分吸湿性药物储存在30%到45%RH条件下，水分含量相对稳定，对于容易吸湿性的药物或制剂，使用包装或涂层，临界相对湿度(CRH)5的粉末特性主要为形状、粒度和分布、密度、密度药物稳定性研究，药物的有效期一般需要两年以上(流通需要)，影响稳定性的因素主要包括处方(辅料)、工艺和包装(条件)、环境(热、氧、光、水、pH等)。加速试验方法(中国药典规定)固体制剂稳定性液体制剂、干造粒、湿工序、涂层制剂、无涂层制剂对包装环境因素的影响(双铝-铝-塑料包装)，7 .药物相容性研究，辅料对药物的相容性变化，应在物理、化学、功效等方面经常使用高兄弟药。高湿、高温、眩光等混合放置一段时间后，测定(DAT、DSC、IR)液体制剂(包括其他附加物质)通常会根据pH、氧和厌氧、金属离子、热等条件加快测试速度。8.药物的生物学特性和处方工作，1)药物吸收、分布、代谢和排泄大部分药物吸收属于手动吸收。代谢一般属于一阶动力学模型。活性吸收剂的口服缓释是药物的“第一效果”(肝、胃等)溶解性的大吸收方法，分子型离子类型，油水分配系数1(最好)，2)药物的药动学参数(AUC，ka，ke)，2，最佳设计，1。最佳化程序：一般采用：适当的预先测试-最佳化技术-最佳化设计2。特性：1)节省时间，降低成本2)提高最佳产品设计的可靠性3)提高和保证最终产品的质量，3。主要方法：1)优化参数(限制和非限制)例如分解(15分钟，处方)和硬度(3kgf，工序)优化设计目的：获得最佳配方设计要求，有效调整可在一定限制条件下制造的相互限制特性。2)正交设计(多因素、多层次)3)均匀设计(少次数、少数据)4)简单优化(多因素优化方法)，注意事项，处方和工序的再现性(小规模试验大规模生产)GMP原则：研究处方生产处方必须完全一致1)研究处方必须及时试验扩大(一般10000单位容量)2)稳定性试验和生物利用率试验扩大样品3)处方需要微调(辅料种类变更)附件制造商变更；生产机械，其他类型；环境条件的差异等。，第三，新药审查中容易出现的问题，1。立干基投药标准(口服、注射、外用等)容量标准(缓控释、经皮补片、靶标等)处方标准(涂层、溶解、释放等)工艺标准(湿、干颗粒、直接图钉等)。2 .整理和编写资料，格式要求：处方工序、成分分析、典型处方审查、辅料来源、参考资料等工序参数：温度、时间、产量、冻干曲线等兼容性测试：水针和粉末(根据临床使用要求)活性炭用量、灭菌前后质量评价等。3 .来源资料，(不适当，量化，数据必须完备，如角度)测试计划的整体设计理念原，批号，数量及相关证明材料时间分析，稳定性，重复工艺工作，计量，签名等。4 .稳定性、处方和工序基本确定后，时间多晶(像纳格奈这样的新药)处方、工序指纹(中药注射等)技术壁垒、工序溶解、释放(固体分散体老化、HPMC吸收等)物理特性(外观颜色、沉淀、沉淀和乳化)，5 .辅料、非药剂(少量、通常):SLS、防腐剂、色素和其他型号：MCC、PVP、HPMC和其他质量：其他厂家、分子量分布、部署和部署中的稳定性、存储时间、含水量、干扰吸收等，6 .体内和临床试验，生物利用度：药物进入血液的速度和程度的生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数in vitro和in vivo相关性(吸收率和释放率)等动物，在人体没有绝对相关性(特别是DDS)的情况下，口服给药更加严格；不需要模仿注射。内源性物质是，4，缓释制剂的质量控制，(1)释放研究，(2)体内外相关性研究，(3)生产再现性控制，(4)缓释药物的克隆，医药新娘兄弟，纤维素衍生物：HPMC、HPMCP、HPMCAS、CCNa、l-HPC等。淀粉衍生物：初步胶凝淀粉、CMS-Na、HPS、CD及其衍生物等。表面活性剂：多氯联苯、磷脂等其他：碳足迹、PVPP、PEG、果胶钙、海藻酸盐等生物降解材料：壳聚糖、PLA、聚碳酸酯、聚aa等，