抗真菌药物相互作用的思考与对策

面对系统性抗真菌药与其他药物相互作用的思考与对策,系统性抗真菌药,多烯类：两性霉素B 、两性霉素B脂质体、制霉菌素 唑类：咪唑类 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奥昔康唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌 康唑棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬；其他：5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素,常用系统性抗真菌药作用机制,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839,系统性抗真菌药与其他药物的相互作用,多烯类药物相互作用主要机制,两性霉素B类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用两性霉素B类药物的药理作用可致： 增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱） （氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等） 减少某些药物的排出 （5-氟胞嘧啶）,2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143,两性霉素B的药物相互作用,2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143,唑类药物相互作用的主要机制,pH值的改变CYP介导的生物转化过程P-糖蛋白介导的相互作用UDP-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？,Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):8428542009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113,CYP,Cytochrome P450之缩写人体P450家族（共18）及亚族（共43），与药物代谢相关的主要是CYP1-4,Current Drug Targets, 2004, 5, 573-579,CYP,在临床使用的315种药物中有175种经CYP代谢，占56%。其中有129种药物的代谢过程已经明确。经CYP3A4和3A5代谢的药物占53%,杨世杰，药理学，人民卫生出版社，2005，26-27,三唑类与CYP,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响,一项日本研究调查了CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响。这项研究清楚地表明，肝毒性风险随伏立康唑的血药浓度而增加。伏立康唑浓度为2g/ml和4g/ml时肝毒性发生率分别为1.6%和21.6%。伏立康唑谷浓度4g/ml时，大多数患者（75%）发生肝毒性。,1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒性关系CYP2C19基因型的相关性 (n=29),研究发现日本人群中非野生基因型占6070%由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)患者的起始伏立浓度应该为7.28.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.46.5mg/kg/d。 伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在24g/mL，一旦高于4 g/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度3.9g/mL,1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,P-糖蛋白（P-gp）,外向泵功能： 暴露于外源物在多种组织中发现：肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑屏障 肿瘤细胞,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 免疫抑制剂的药物剂量调整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsb: monitor for total cholesterol and triglyceride levelsBUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 建议进行临床监测,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 小结,当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量有专家提议进行逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%, 第三天减少70%，第14天减少75%需要临床证实唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展严密的监测免疫抑制剂的浓度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑类和其他药物的药物相互作用,所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关伊曲康唑:甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold）地塞米松的药物暴露（3-4 fold）布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 fold） 强的松龙暴露时间和半衰期（13 30%）,三唑类与糖皮质激素的药物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗,三唑类与化疗药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与心血管药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与胃肠药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与镇定剂的药物相互作用,唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与利福霉素的药物相互作用,利福平和利福布汀CYP3A4的强效诱导剂CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854*Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,药物-药物相互作用,唑类药物相互作用-小结,唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系统而发生的。唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用。唑类药物相互作用的管理避免合用适当的剂量调整严密的药物监测,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,棘白菌素类的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,棘白菌素类的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,1 建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d。2 与麻醉剂合用需谨慎。,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的药物相互作用,棘白菌素与环孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,多烯类的药物相互作用主要是由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用，它会造成肾毒性及电解质紊乱唑类的药