药理学3药动学

第三章药代谢动力学(药代动力学或药代动力学) pharmacokinetics，-用动力学原理和计算公式阐明药物体内过程和体内药物浓度随时间变化的规律。药物的体内过程是指药物从进入机体到排出体外的过程，也称为人体对药物的处理(disposition )过程。 这包括药物在体内的吸收、分布、生物转换和排泄。 药物通过生物膜的输送，细胞膜主要由脂质(磷脂、胆固醇和糖脂质)和蛋白质组成。 很多极性(电离程度强)药物很难通过脂质双层，但脂溶性药物可以透过。 小分子药物从膜孔透过膜。 药物通过生物膜的能力主要取决于药物的脂溶性、解离度和分子量，其输送机制分为被动输送和载体输送两种。 被动输送、被动输送又称为“下山”或顺流输送，药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度一侧通过物理扩散过程将生物膜输送到低浓度一侧的过程。 这个过程不消耗细胞能量，没有饱和现象，不被其他转运物质抑制。 1 .过滤2 .简单扩散、离子阻碍原理、非离子性药物容易通过生物膜，离子性药物限制在膜的一侧，pKa值的概念，pKa值是弱酸性或弱碱性药物离解50%时溶液的pH值。 注意： pKa值不是药物本身的pH值。 药物电离的程度由pKa值和该溶液的pH值决定。 pH值高(碱化)，酸性药物解离多，碱性药物解离少。 pH值低(酸性)，酸性药物解离少，碱性药物解离多，pKa值概念的应用生理上细胞内液pH值为7.0，细胞外液和血浆为7.4。 弱酸性药物多为细胞外液解离型药物，不易进入细胞内，所以细胞外液浓度比细胞内液高。 提高血液的pH值的话弱酸性药物会被输送到细胞外，降低血液的pH值的话会被浓缩到细胞内。 临床上给予碳酸氢钠使血和尿碱化，巴比妥酸系弱酸就会从脑细胞输送到血浆中，促进尿的排出，从而可以挽救巴比妥酸系药物的中毒。 载体运输-细胞膜上的载体和药物结合，并将其运送到膜的另一侧的过程。 自主运输：又称“上山”或逆流运输。 特征是逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜细胞膜的载体对药物具有特异性选择性消耗细胞能量通过同一载体输送的两种化合物能竞争抑制的输送速度有限。 易化扩散：既不逆浓度梯度移动，也不消耗能量。 吸收(absorption)-指药物从给药部位进入血液循环的过程，从口腔吸收片剂舌下(sublingual )，从胃肠吸收口服(peros ):(1)从胃吸收(2)从小肠吸收(3)从直肠吸收，从消化道内吸收药物1 .物理化学因素2 .生物学因素(1)胃肠pH (2)胃排出速度和肠蠕动，(3)胃肠食物和其他内容物3 .第一相关效果(first-passeffect )又称为第一相关消除或第一相关代谢，当某药物首次通过肠壁或门静脉进入肝脏时、消化道外吸收，1 .从注射部位静脉注射(intravenousinjection，iv )、静脉滴注(intravenousinfusion )、皮下注射(subcutenousinjection，sc )、肌肉内注射(intramuscularinjection 2 .从皮肤粘膜吸收氮酮(azone)3)之类的皮肤刺激吸收剂3 .从鼻粘膜、支气管或肺泡中吸收气体、挥发性液体药物(吸入麻醉药等)或分散在空气中的固体药物(气溶胶等)后，可以从肺泡中迅速吸收。 分布、分布(distribution )指的是，吸收血的药物随血流输送到组织器官过程中的药物分布速度主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量和药物通透性以及组织和血浆的分配比。血液中药物分布为1 .与血细胞结合的2 .与血浆蛋白结合成为结合型药物(bounddrug )，血浆白蛋白是最重要的结合蛋白。 药物和血浆蛋白质结合是可逆的，游离型药物和结合型药物总是处于平衡状态。 药物与血浆蛋白的结合可以限制生物膜介导的药物转运，结合型药物失去脑脊液结合型药物的药理活性，可以在药物与药物或内源性化合物之间竞争。 药物血液与组织间分布，1 .体液pH2 .器官血流量和膜通透性3 .组织细胞结合4 .体内屏障血脑屏障(blood-brainbarrier )胎盘屏障(placentalbarrier )注：所有药物均可进入胎盘循环，但有延迟。 孕妇的药要特别慎重。生物转换(biotification )，也称为代谢和药物转换，是指药物在体内发生的化学结构的变化。 转化后药物活性下降，药理活性丧失，极性增加，容易排泄。 生物转化的部位及其催化酶、生物转化的主要部位是肝脏。 生物转化由肝微粒体细胞色素P450酶系(简称“肝药酶”)和非微粒体酶系催化。肝药酶、细胞色素P450(cytochromeP450，CYP )酶系-基因超家族，生物转化的差异及其影响因素，1 .遗传因子生物转化的遗传多态性差异2 .环境因子(1)酶的诱导：某些化学物质提高了肝微粒体药物代谢酶的活性苯巴比妥是典型的酶诱导剂。 (2)酶的抑制：某些化学物质抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减缓其他药物的代谢速度。 红霉素是酶抑制剂。 3 .生理因素和营养状态的生物转化有明显的属差、人种差和个体差4 .病理因素、排泄(excretino) )体内药物或其代谢物排出体外的过程，统称为生物转化(elimination )。排泄路径、(1)肾脏排泄(2)胆汁排泄从胆汁排出到十二指肠的药物被小肠上皮吸收，经由肝脏进入全身循环，该小肠、肝脏、胆汁间的循环称为肠肝循环(enterohepaticcirculation )。 肠肝循环的临床意义：取决于药物的胆汁排出量。 胆汁排出的药物很多，肠肝循环可以延长药物的作用时间，如洋地黄花青。 洋地黄中毒时，服用抗胆碱能结合肠道，切断肠肝循环加速排泄。 (三)乳汁排泄哺乳期慎重使用药物(四)其他方法排泄，体内剂量变化的时间经过、时间量关系(time-concentrationrelationship )是血浆药物浓度(c )随时间(t )的变化而变化的规律。 药物去除动力学是指进入血液中的药物随着分布、生物转化和排泄而不断衰减的过程。所谓一次消去动力学(定比消去) (firstorderedeliminationkinetics )，是指血中药物消去速度(dC/dt )为血中药物浓度的一次比例。 也就是说，血中浓度高，每单位时间去除的药量多。 dC/dt=-keC1=-keCke是去除速度常数，是一级去除动力学的特征，(1)血药去除速度与血药浓度的平方成正比。 (2)半衰期与血中浓度的高低无关是一定的。 t1/2=0.693/ke(3)停药后，约5个t1/2的药物几乎被从体内除去，以相同的剂量在相同的间隔时间给药，约5个t1/2达到了稳定浓度。 (4)时量曲线下的面积与给定的单一剂量成比例。零级去除动力学(定量去除)是指血中药物去除速度与血中药物浓度的零级成比例。 即，血中浓度与血中浓度无关，以一定的去除速度(每单位时间的去除量)去除。 dC/dt=-k0C=-k0，零级去除动力学特征，(1)定量去除(2)t1/2不稳定：与初期血中浓度(剂量)有关，剂量越多t1/2越长。 t1/2=0.5C0/k0。(3)时量曲线下的面积与剂量成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。房室是虚拟空间，其区分主要取决于药物在体内的输送速度。 假设房室模型、一室模型(one-companymodel )、身体由一个房室构成。 药物进入全身循环后，迅速分布于机体各部位，很快达到动态平衡，血浆药物浓度的变化可以按比例定量反映组织内浓度的变化。双室模型(two-compadepartmentmodel )，假设身体由两个房室构成，分别称为中央室和周边室。 药物先进入中央室，在该室瞬间均匀分布，然后逐渐分布在周边室。 中央室包含血液、细胞外液及血流丰富的组织，例如认为包含肝、肾、心、肺等的周边室，包含血流灌注比较匮乏的组织，例如肌肉、皮肤、脂肪等。 大部分药物是双室模型药物。 定义：药物从某制剂中吸收进入血液循环的相对数量和速度。 也就是说，血管外给药后可以吸收进入体循环的分数和百分比。 意义：是评价药物制剂质量的重要指标。 分类：分为绝对生物利用度(“absolute”bioavailability )和相对生物利用度(“relative”bioavailability )。 生物利用度(bioavailability，f ) .绝对生物利用度，定义：静脉注射药的生物利用度为100%，通过比较静脉注射和血管外途径给药时的AUC值，来评价同类药不同给药途径的吸收率。 式： F=AUC (血管外给药)/AUC (血管内给药) 100%、对生物利用度，比较同一给药途径的不同制剂，评价不同制造商的同一制剂或同一制造商的不同批次的药品间的吸收状况是否接近。 式： F=AUC (受试制剂)/AUC (标准制剂) 100%、外观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd )，定义：体内药物总量平衡后，由测定的血浆药物浓度计算必要的体液总容积。 Vd可以用L/kg体重表示。 式： Vd=剂量*生物利用度/血浆药物浓度意义： Vd为虚拟容积，不代表体内具体生理容积。 从Vd可以反映药物分布的广泛程度，或与组织中的大分子的结合程度。 Vd越小，药物排泄越快，在体内停留时间越短Vd越大，药物排泄越慢，在体内残留的时间越长。Vd5L表示大部分药物分布于血浆Vd1020L，药物分布于全身体液Vd40L，药物分布于组织器官Vd100L，药代动力学参数的计算和意义，半衰期(半寿命，半寿命) 指药物分布在体内达到平衡状态后血浆药物浓度减半所需要的时间，是表示药物在体内消除的速度的重要参数。多次给药，稳态浓度或稳态浓度(steady-stateconcentRAtion，Css )也称为坪水平，公式中RE为去除速度，ra为给药速度，Dm为维持量，为给药间隔时间。 从上式可以看出，Css与给药的维持量成正比，与给药间隔时间成反比。 达到稳定浓度的时间与给药量、给药间隔时间及给药路径无关，仅由药物的t1/2决定。 实际测定的Css过高或过低时，以测定的Css和想达到的Css的比率调整给药速度(RA )，即Css (测定)/Css DL )的方法其计算式是，dl=cssdv=ra/ke=ra/(0. 693/t1/2)=1. 44 t1