药品研究的原始记录规范

(1)药物研究原始记录和药物研究试验记录的定义是药物研究机构撰写药物申请材料的基础。真实、规范、完整的实验记录是保证药物研究成果真实性和可靠性的基础。原始药物档案以文字、图表、数据、照片等方式记录和见证了研究和科技发展的真实过程。药物研究原始记录的重要性。药物是用来减轻人类疾病痛苦和提高生活质量的研究，可以作为一种特殊商品来实现其经济价值。由于药物研发过程是一个系统工程，需要多学科联合研究才能完成，药物研究原始记录是科学研究的凭证、参考依据和最真实可靠的历史过程记录，是人类的宝贵财富和重要资源。药品注册现场核查的依据和范围：具体工作原则是严格遵循国家食品药品监督管理局发布的附件药品注册现场核查工作方案(国家食品药品监督管理局公告2006566号)。核查主要侧重于申报数据的真实性。范围：检查药物开发过程的三个方面，即处方技术研究和试生产、药理学和毒理学研究、质量和稳定性研究以及样品检查。药品研究原始记录中的常见问题(1)处方技术研究和试制(1)申请材料中的主要问题：采购发票：有些采购发票没有原材料；虽然有些公司提供了原材料的采购发票，但发票上的采购金额与开发过程中所需的金额不一致，即采购金额少于开发金额，而且有时采购时间晚于开发时间。R&D的一些原材料是由一家企业捐赠的。虽然有捐赠协议，但捐赠的数量少于研究的数量。此外，捐赠协议中指明的时间与R&D的开始时间不一致，后者通常早于原材料捐赠的时间。这显然缺乏逻辑合理性。由于制备单位与原料供应商之间存在长期供货合同，有些供货合同既无日期也无公章，使人对其真实性产生怀疑。原材料检验报告：原材料检验报告通常没有原材料制造商的红色印章。此外，生产单位应在进行3批放大生产前对采购的原材料进行自检，但有些生产单位没有对采购的原材料进行自检。原始记录存在的问题：批量生产记录中没有中间检验记录；在确定处方时，没有摸索过程，基本上是复制申报材料的内容，也没有处方摸索阶段对所设计处方的分析、判断和结论的记录，因此申报材料中的信息含量甚至超过了原始记录。此外，还有一些处方是在质量研究之后或同时确定的。显然，在药物研发过程中存在逻辑矛盾，从而使人们对其真实性产生怀疑。(2)药理学和毒理学研究实验基本上是委托进行的。一些创新的特殊剂型，如脂质体，也涉及药代动力学、主要药效学和毒理学试验。档案管理：大部分研发单位没有档案管理意识，档案管理混乱，如档案没有整理归档，或者在传递档案时找不到人员；文件不是原件或不完整；受委托方对受委托方的原始记录管理没有要求，现场检查往往不能立即进行；测试管理：大多数测试基本上没有监督管理环节。缺乏研究人员的资格描述或认证；虽然测试是在没有实施GLP的实验室中进行的，但是测试人员之间的分工应该是明确的，并且测试至少应该由负责人确认和签署。有些测试没有记录者的签名或签名与测试者的笔迹不一致；仪器和设备的型号没有描述或不清楚。研究所使用的显微镜、切片机等型号没有描述，主要仪器设备的使用记录不完整。委托协议：有的没有签字人的印章，有的没有签字人的签名和签字日期；没有再次委托第三方检测单位的协议或合同；实验动物：没有购买实验动物的证明；有些单位是自我繁殖的动物，在这种情况下还应该提供内部文件给动物接收；购买的动物数量与实际使用的数量不匹配，或者购买时间与测试时间不匹配；原始记录的问题：复制或复制申请材料；没有测试方案的描述；原始记录中的测试日期和测试人员与申报数据不一致；试验药品批号与原始记录不一致，有的早于试生产日期或用量与试生产量不一致；测试时间的顺序是矛盾的。具体测试过程的记录不详细，一般观察也没有描述，但一些申请材料比原始记录有更多的信息。多种规格药物的试验在原始记录中记录为单独的试验，而申报的数据为一次性试验。大多数组织病理学检查没有具体操作过程和胶片阅读的原始记录，只有打印的报告，有些单位的报告没有具体时间和人员签名。绝大部分原始数据不包含病理组织照片或不完整，但在应用数据中有，没有保存照片底片或数码照片的图像数据，也没有切片、组织蜡块等。一些病理照片与报道的完全不同。(3)质量稳定性研究和样品检验的原始记录不完整：在研究记录中，原始记录往往不完整或过于简单，其原因往往是由于复制了申请资料，即原始记录是事后编造的，研究过程中出现的各种试验现象没有得到真实、细致的记录。对照药物：研究中使用的所列对照药物通常没有来源证明或任何记录。数据源：测试数据没有计算过程，虽然有测试结果，但没有计算过程。测试图谱：质量研究和稳定性研究(液相、气相和紫外)的测试图谱缺乏独创性，我们称之为“秃图谱”，没有可追溯性的关键信息(如原始数据文件名和带归档路径的图谱的数据采集时间)，其中缺少数据采集时间最为严重。(4)如北京市药品监督管理局对北京某企业申报品种现场检查中存在的问题归纳如下：问题1:溶出度采用紫外法测定，未提供紫外测定的原始打印数据(包括方法学、样品测定和稳定性考察)。问题2:现行国家标准中溶出度试验用溶出介质的体积为900ml，但原始记录中按现行国家标准测定溶出曲线用溶出介质的体积为1000ml。问题3:溶出度方法验证中滤膜吸附试验操作过程的原始记录与应用数据不一致。在溶出度方法的验证中，紫外分光光度法没有记录检测波长在美国药典法和国内法溶出曲线对比结果中，原始记录是一批来自国外原始研究制造商的一个批号的样品，但申报数据是自制产品(测定结果表完全相同)。申报数据与原始记录不一致。建议在根据原始记录起草申报资料时，应同时对原始记录中的错误进行更正和盖章，并认真检查申报资料与原始记录的一致性，避免低级错误，给企业现场药品注册审核工作带来不必要的麻烦。国家食品药品监督管理局于2000年1月3日发布药品注册现场核查要点及判定标准。该条例指出，它提出了药物研究中实验记录的基本要求。各药学研究机构可根据本机构从事的药学研究领域的特点，按照药品研究实验记录暂行规定原则，制定适合本机构研究特点的具体措施。第一条为了加强药品研究的监督管理，保证药品研究实验记录的真实性、规范性和完整性，提高药品研究质量，根据规定、中华人民共和国药品管理法及药品申报审批的有关要求，制定本规定。第二条凡在中国境内从事以申请临床药物研究或生产、销售为目的的药物研究的机构，均应遵守本规定。第三条药物研究实验记录是指药物研究过程中根据实际情况，通过实验、观察、调查或数据分析，直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始数据。第四条实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整，防止遗漏和随意涂改。不允许伪造或捏造数据。第五条实验记录的内容一般应当包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等。(1)实验名称：每次实验开始前，应注明受试者姓名和实验名称。要保密的主题可以编码。(2)实验设计或方案：实验设计或方案是实施实验研究的基础。每个实验记录的首页应有详细的实验设计或方案，并由设计者和/或批准者签字。(3)实验时间：每次实验的日期和时间应按时间顺序记录。(四)实验材料：被测样品和对照品的来源、批号和有效期；实验动物的种类、品系、微生物控制水平、来源和证书编号；实验菌株(包括工程菌株)、肿瘤菌株、传代细胞系及其来源；其他实验材料的来源和编号或批号；实验设备的名称和型号；主要试剂的名称、制造商、规格、批号和有效期；自制试剂的制备方法、制备时间和储存条件。实验材料的任何变化应在相应的实验记录中说明。(5)实验环境：根据实验的具体要求，对于对环境条件、当天的天气条件和实验的小气候(如光照、通风、清洁度、温度和湿度等)敏感的实验。)应予以记录。(6)实验方法：常规实验方法应指出方法的来源，并简要描述记录第一次实验时的主要步骤。改进和创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。(7)实验过程：详细记录研究过程中的操作、观察到的现象、异常现象及其原因的处理、影响因素的分析。(8)实验结果：应准确记录定量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。结果分析：应进行必要的数据处理和分析(2)临床研究中由计算机和自动记录仪器打印的图表和数据、检查报告、体检表和知情同意书应依次粘贴在记录簿或纸或病历表的相应位置，并在相应位置注明实验日期和时间。如果不适合粘贴，可以单独整理装订成册，编号，并在册内相应位置标注，以备核对。(3)实验笔记本或记录纸应保持完整，不得丢失或修补。如有缺页或缺页，应详细说明原因。第七条实验记录的书写(1)实验笔记本(纸)应纵横书写，不得使用铅笔。实验记录应规范、书写工整。(2)外文常用缩略语(包括实验试剂的缩略语)应符合规范要求。它第一次出现时必须用中文注释。实验记录中应注明译文的外文名称。(3)实验记录应使用标准专业术语。计量单位应当采用国际标准计量单位。有效数字的选择应符合实验要求。第八条实验记录不得随意删除、修改、增减。如需修改，必须在修改处划斜线，不能完全涂黑，以保证修改前的记录能够被识别，修改人应在上面签字，注明修改时间和原因。第九条实验图片和照片应粘贴在实验记录的相应位置，底片应装入统一制作的底片袋中，编号后分开存放。必须保留打印在热敏纸上的测试记录副本。第十条实验记录应妥善保存，避免水浸、墨迹和卷曲，并保持清洁、完好、无损坏和丢失。第十一条实验记录的签署、检查和归档(1)每次实验完成后，实验负责人和记录员应在记录后签字。项目负责人或上级研究人员应定期检查实验记录，并签署检查意见。(三)每项研究工作完成后，药物研究实验记录应按归档要求归档。质量稳定性研究和样品检测涉及新药申报数据的10号、11号、12号和14号数据。原始记录簿：印刷规格(实验者/日期/页数)仪器登记簿：印刷规格(使用日期/条件/使用时间/实验者)、温度和湿度记录簿：实验室和冰箱中测量仪器的测量有效期(参考物质和测试物品的储存):天平、移液器、温度计、湿度计、压力计等的测量认证。应按照规定定期进行。仪器周期检定：溶解仪、液相仪、紫外线仪、净水器等。(1)质量标准的建立：1)每次研究前，应注明来源：参考文献或材料。2.在每次研究中，应记录真实完整的实验研究过程。测试中使用的参考物质的来源(批号和纯度)、测试物品的来源以及试剂的来源(制造商、等级和批号)。样品体积、溶剂(制剂和酸碱度)、使用体积、溶解方法(摇动、磁力搅拌、超声波等)。)和使用时间。检测波长的选择：溶液的制备过程和紫外扫描光谱，特别是相关物质最大紫外吸收的扫描光谱，如果有已知的杂质，以及记录在每个波长的色谱图，比较每个杂质质量和杂质总量的计算结果，确定检测波长的分析过程。溶出度：方法(篮法或桨法)、溶出介质(制剂、酸碱度)、体积、转数、取样时间和溶出曲线的绘制；各种测试条件下的测试结果。气相：色谱柱的选择和使用、流速、顶空平衡温度和时间、入口温度、检测器方法的专门研究：酸破坏：酸的类型、浓度和体积以及储存条件的时间(室温或其他温度)，记录各种酸破坏条件下的试验现象和结果。碱破坏：碱的类型、浓度和体积以及储存条件的时间(室温或其他温度)，记录各种碱破坏条件下的试验现象和结果。记录过氧化氢的浓度和体积以及储存条件(室温或其他温度)的时间，以记录各种氧破坏条件下的试验现象和结果。热损伤：温度、时间和损伤方法(烘干或配制成溶液，水浴加热)，并记录各种热损伤条件下的试验现象和结果。光照、模式(固体或配制溶液)和光照时间，并记录各种光破坏条件下的试验现象和结果。(2)影响因素试验：稳定性试验：影响因素试验：样品放置时间、放置量、温度和湿度、取样时间和取样量。试验物品的详细记录信息(数量和批号)应详细记录试验过程中的变化(性质：颜色、熔点、溶解度、比转数和吸收系数)、高温试验：温度、储存时间和取样时间点的检验。高湿度试验：检查温度和湿度、储存