北大基础医学免疫学PPT课件 17自身免疫耐受与自身免疫疾病.ppt

2020/6/13,医学课件园,与自身免疫病,17自身免疫耐受,2020/6/13,医学课件园,17-1自身免疫病的早期研究,1.Ehrlichs“Horrorautotoxicus”2.五十年代前后（1）ExperimentalAllergic（Autoimmune）Encephalomyelitis），EAE（2）LE细胞的发现，Hargraves,2020/6/13,医学课件园,C,C,C,淋巴细胞,补体,中性粒细胞,巨噬细胞,LE细胞,裂解,LE因子,LE细胞的形成,2020/6/13,医学课件园,RobinCoombs1921-,（3）autoimmumnehemolyticanaemia,CoombsTest,2020/6/13,医学课件园,Coombstest,2020/6/13,医学课件园,（4）RF（RheumatoidFactor）因子的发现，Waaler,2020/6/13,医学课件园,（5）甲状腺自身免疫病,2020/6/13,医学课件园,（6）NZ小鼠的出现,2020/6/13,医学课件园,自身免疫病,是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的结果。,2020/6/13,医学课件园,证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；找到自身抗原；用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。,确认自身免疫病的条件,2020/6/13,医学课件园,2020/6/13,医学课件园,17-2生理性自身免疫现象,S-DNA,ANA,nDNA,SmRNP,Actin,AChR,MBP,Insulin,Hgb,KLH,BSA,HEL,外来抗原,自身抗原,1206050403020100,血清抗体的滴度,2020/6/13,医学课件园,17-3自身免疫耐受-中央免疫耐受,免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。胸腺细胞的阴性选择B细胞在骨髓中的克隆清除,2020/6/13,医学课件园,Free-Martin,2020/6/13,医学课件园,2020/6/13,医学课件园,皮质区,营养细胞,被膜,胸腺细胞,凋亡细胞,巨噬细胞,树突细胞,髓质上皮细胞,胸腺小体,髓质,皮髓质交界,副皮质,胸腺细胞的克隆清除,2020/6/13,医学课件园,未成熟B细胞的克隆清除,2020/6/13,医学课件园,17-3外周免疫耐受,T细胞免疫耐受B细胞免疫耐受,2020/6/13,医学课件园,APC,Th细胞活性封闭,IL-2R,APC,Th,信号1,信号2,化学趋化因子,补体,TNF-a，IL-1，IL-6,IL-2,Th,信号1,第二信号,CD28,CD28,B7,第一信号,Th细胞活化、增殖,T细胞外周免疫耐受,2020/6/13,医学课件园,Non,正常,表达HEL并对其耐受,多数B细胞表达抗HELAb,针对HEL的B细胞没被清除但处于活性封闭状态,HEL,抗HEL抗体,HEL,抗HELAb,HEL/抗HELAb,B细胞的外周免疫耐受,25%,25%,25%,25%,2020/6/13,医学课件园,B细胞的克隆清除,25%,25%,25%,25%,Non,正常,表达MET-Kb,产生抗KbAb,淋巴结和脾脏中针对Kb的B细胞被清除,MET-Kb,抗Kb抗体,MET-Kb,抗KbAb,MET-Kb/抗KbAb,2020/6/13,医学课件园,1自身免疫潜能细胞的概念体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。Naivelymphocytes（e.g.B1cells）Anergiccells,17-4自身免疫病发病机制,2020/6/13,医学课件园,自身免疫潜能细胞及其活化途径,2020/6/13,医学课件园,脾脏（5小时）,血液循环（30分钟）,骨髓、上皮腹腔,淋巴结（12小时）,粘摸下组织其它组织肝、大脑,输出淋巴管,输入淋巴管,45%,42%,10%,活化淋巴细胞,未活化淋巴细胞,不参加再循环的细胞（？）,10%,52%,淋巴细胞循环途径,2020/6/13,医学课件园,2自身免疫潜能细胞的实验证据-动物实验,2020/6/13,医学课件园,3自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因（1）病源微生物感染（2）多克隆淋巴细胞的非特异性活化（3）T-B细胞的旁路活化（4）免疫调节网络失调,2020/6/13,医学课件园,（1）病源微生物感染,LCMV（LCMV蛋白表达于胰岛b细胞）,TCR（90%T细胞表达转基因TCR）,LCMV,LCMV/TCR,TCR,Non,病毒感染,25%,25%,25%,25%,糖尿病,2020/6/13,医学课件园,微生物和人体蛋白交叉抗原举例,2020/6/13,医学课件园,（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化,内因与凋亡和增殖有关的基因突变（Fas、CD5和CTLA-4基因敲除小鼠）抑制性细胞功能不全免疫抑制受体（CD22，CD5，CD72，PD-1，FcgRIIB）突变外因IL-2等细胞因子的应用LPS及超抗原的作用,2020/6/13,医学课件园,ITIM:ImmunoreceptorTyrosine-basedInhibitoryMotifsITAM:ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotifs,2020/6/13,医学课件园,PIRB,CD22,FcgRIIB-1,KIR,CTLA4,Bcells,T/NKcells,2020/6/13,医学课件园,B细胞抑制性受体（1/2）,2020/6/13,医学课件园,B细胞抑制性受体（2/2）,2020/6/13,医学课件园,（3）T-B细胞之间的旁路活化（1/3）,B,BCR,TCR,T-B细胞经典活化途径,外来抗原,MHCII,Th,辅助,2020/6/13,医学课件园,B,BCR,TCR,T-B细胞免疫耐受,自身抗原,MHCII,活性封闭T细胞,（3）T-B细胞之间的旁路活化（2/3）,2020/6/13,医学课件园,B,BCR,Th-b,辅助,T-B旁路活化,MHCII,Th-a,Th-c,新的自身抗原,超抗原,MHC分子修饰物,（3）T-B细胞之间的旁路活化（3/3）,2020/6/13,医学课件园,（4）Tr细胞免疫调节网络,2020/6/13,医学课件园,17-5自身免疫应答的主要特点,1靶分子的多样性同一器官中的多个分子成为自身免疫性体液和细胞自身免疫反应的靶分子。2反应细胞的多样性针对同一抗原的自身反应性淋巴细胞并非单克隆或者寡克隆。3自身免疫应答同时包括初级与次级免疫反应,2020/6/13,医学课件园,17-6遗传因素对自身免疫病的影响,1HLA与自身免疫病的相关性的定义与同种族的健康人群相比，如果自身免疫病患者携带某种HLA复等位基因的频率明显增高或者降低，就认为该HLA基因与所研究的自身免疫病有正（或负）相关。HLA-X阳性人数HLA-X阴性人数患者组ab健康对照组cdaxdRR=cxb,2020/6/13,医学课件园,HLA基因与自身免疫病相关性举例自身免疫病HLA基因相关系数男/女比例强直性脊椎炎B2787.44全身性红斑狼疮DR35.80.1I型糖尿病DR3/DR4101类风湿性关节炎DR450.3桥本氏病DR531,2020/6/13,医学课件园,2HLA与自身免疫病相关原理的假说1HLA基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。2不同HLA分子对胸腺内细胞阳性及阴性选择的影响。致病TCR依赖HLA分子进行阳性选择。3某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力，呈递外源或自身的致病抗原肽。4HLA分子作为致病微生物的受体。,2020/6/13,医学课件园,3非MHC基因与自身免疫病易感性自身免疫病的发生是多个基因与环境因素相互作用的结果，IDDM、SLE、RA和MS等每种自身免疫病相关的基因至少在15个以上。基因与自身免疫性疾病相关性的一般规律如下：,2020/6/13,医学课件园,4非MHC基因与自身免疫病易感性任何一种自身免疫病的易感性都受多个基因的影响；有些基因与多种自身免疫病易感性有关；人类自身免疫病易感基因分布于不同染色体上至少18个基因群（geneclusters）内；自身免疫病易感基因与非免疫系统疾病的易感性基因之间在分布上没有相关性；不同种属哺乳动物的自身免疫病易感基因之间有诸多相似之处。,2020/6/13,医学课件园,遗传因素对自身免疫病的影响,2020/6/13,医学课件园,遗传因素对自身免疫病的影响,2020/6/13,医学课件园,易感性个体Sle1,Sap,C1q等如抗核抗体(2-4%的正常人群阳性)Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等自身免疫性病理损伤Sle6,FcgRIII等肾炎神经系统关节炎脉管炎,遗传因素对自身免疫病的影响,2020/6/13,医学课件园,2020/6/13,医学课件园,自身免疫病举例,2020/6/13,医学课件园,自身免疫性胰岛损伤,2020/6/13,医学课件园,I-型糖尿病患者血清中的自身抗体,2020/6/13,医学课件园,SLE患者血清中的抗中心粒抗体,2020/6/13,医学课件园,免疫复合物在SLE患者皮下沉积,2020/6/13,医学课件园,SLE患者脸部的蝴蝶斑,2020/6/13,医学课件园,类风湿性关节损伤,关节软骨,滑液与滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨受损变薄,(a)健康关节,(b)类风湿性关节炎,2020/6/13,医学课件园,RA患者膝关节滑膜皱折,2020/6/13,医学课件园,RA患者手指关节实