第4章-生物碱.ppt

1,4.1概述,生物碱：指天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。,4.生物碱,2,鸦片中的吗啡镇痛作用麻黄中的麻黄碱止喘作用长春花中的长春碱抗癌活性黄连中的小檗碱抗菌消炎作用,例如：,3,生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索例如：植物古柯中的有效成分古柯碱（可卡因，cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾；但对它的研究发展了莨菪类生物碱的研究，并导致局部麻醉药普鲁卡因的产生。,生物碱作为先导化合物,4,生物碱作为先导化合物,可卡因，可使中枢神经兴奋,5,生物碱作为先导化合物,莨菪碱东莨菪碱抗胆碱药，解痉,lngdng,6,游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在成盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等;无机酸：硫酸、盐酸等。苷类：以苷的形式存在于植物中；酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。,存在形式,7,柠檬酸:又称枸橼酸,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸酒石酸:2,3-二羟基丁二酸乌头酸:1,2,3-丙烯三羧酸,jyun,8,绿原酸:是由咖啡酸与奎尼酸（1-羟基六氢没食子酸）生成的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，系统名:1,3,4,5-四羟基环己烷羧酸-(3,4-二羟基肉桂酸酯),咖啡酸,绿原酸,9,4.2生物碱的分类,10,11,（一）吡咯烷类：水苏碱（益母草）,水苏碱，活血调经，利尿消肿,一、来源于鸟氨酸的生物碱（2,5-二氨基戊酸）,12,（二）莨菪烷（托品）类：莨菪碱（洋金花）,13,莨菪碱（阿托品:消旋莨菪碱）,山莨菪碱,东莨菪碱,14,（三）吡咯里西啶类(pyrroslizldine),大叶千里光碱，抗炎，镇痛,15,（一）哌啶类,二、来源于赖氨酸的生物碱（2,6-二氨基己酸）,胡椒碱（胡椒），镇静安神、解毒、舒筋活血,16,槟榔碱槟榔次碱治疗青光眼，驱绦虫作用,17,（二）吲哚里西啶类：一叶萩碱（一叶楸）,一叶楸碱，穴位注射治疗小儿麻痹后遗症，面神经麻痹,qi,18,（三）喹诺里西啶类,苦参碱氧化苦参碱治疗慢性肝炎,19,（一）喹啉类,三、来源于邻氨基苯甲酸的生物碱,N,C,H,3,O,C,H,H,O,N,C,H,C,H,2,奎,宁,（,金,鸡,钠,碱,）,存,在,于,金,鸡,钠,树,皮,中,，,有,抗,疟,疾,疗,效,20,具有抗癌活性,21,（二）丫啶酮类：三油柑碱（鲍氏三油柑）,山油柑碱,具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。,丫啶,22,四、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱,（一）苯丙胺类：麻黄碱（麻黄）,收缩血管，治疗鼻炎,23,（二）异喹啉类,鹿尾草碱扩血管，降血压镇静,鹿尾草定,24,（1）苄基异喹啉类：罂粟碱（罂粟）,罂粟碱舒张血管治疗脑血管痉挛,（三）苄基异喹啉类,25,蝙蝠葛碱，抗心律失常药,（2）双苄基异喹啉类,bin,26,27,（3）吗啡烷类,吗啡碱Morphine强大镇痛作用,青藤碱Sinomenine治疗关节炎,28,吗啡碱,R=R=H吗啡,R=CH3,R=H可待因,R=R=-COCH3海洛因,吗啡属于异喹啉族生物碱，是微溶于水的结晶，味苦。它对中枢神经有麻醉作用，有极快的镇痛效力，是医药上常用的局部麻醉剂，但易成瘾。可待因是吗啡的甲基醚，与吗啡有同样的生理作用，成瘾性较吗啡差，用于镇咳。存在于大麻中的毒品海洛因是吗啡的二乙酰基衍生物。,29,吗啡碱A,D环类似物杜冷丁，盐酸哌替啶,镇痛作用约为吗啡的1/81/6,30,小檗碱类原小檗碱类,（4）原小檗碱类和小檗碱类,31,小檗碱（黄连素）治疗胃肠炎、细菌性痢疾,药根碱,32,（一）简单吲哚类：靛青苷（蓼蓝）,靛青苷（靛苷）治疗白血病,五、来源于色氨酸的生物碱,吲哚,lio,Polygonumtinctorium,33,（二）色胺吲哚类,吴茱萸碱治疗高脂血症,34,（三）半萜吲哚类：麦角新碱（麦角菌类）,麦角新碱子宫收缩药,35,（四）单萜吲哚：利血平（萝芙木）,利血平治疗高血压,36,（一）单萜类生物碱：龙胆碱（龙胆科）,龙胆碱（秦艽碱甲）抗炎镇痛,六、来源于萜类的生物碱,jio,37,（二）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）,石斛碱解热镇痛,38,（三）二萜类生物碱,乌头碱，主治关节炎人口服0.2mg即可引起中毒，致死量为25mg,39,环常绿黄杨碱D（黄杨科）,七、来源于甾体的生物碱,适用于冠心病心绞痛心功能不全,40,浙贝甲素，浙贝母碱镇咳作用,41,常见氮杂环类生物碱基本母核类型,吡咯,四氢吡咯,咪唑,吡咯里西啶,吲哚里西啶,吲哚,42,蒎啶,吡啶,吡嗪,莨菪烷,喹喏里西啶,嘌呤类,Quinolones,43,噻嗪类,丫啶酮类,喹啉,异喹啉,44,吗啡烷类,苄基异喹啉,原小檗碱型,小檗碱型,45,毒藜碱dl-anabasine,菸碱nicotine,槟榔碱arecoline,4.3生物碱的性质,(1)性状：少数为液体,46,颜色：多为无色或白色，少数有色。,47,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱黄色,48,味觉：多具有苦味。挥发性：多无挥发性，少数具挥发性。,49,多为左旋光性有的产生变旋现象例如：菸碱中性溶液左旋光性酸性溶液右旋光性多数左旋体呈显著生理活性。,(2)旋光性：,50,*酸、碱均为1%。,(3)溶解度游离碱,类别极性溶解性H2OCHCl3H+OH-,一般（非酚性）较弱脂溶性-+-,季铵碱强水溶性+,氮氧化物半极性中等水溶+,两性:Ar-OH较弱脂溶性-+-COOH强水溶性+-+,51,少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。,52,成盐生物碱,多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成的盐水溶性差。与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,53,1.碱性的来源,（4）酸碱性,54,2.碱性强弱的表示方法,55,（a）杂化方式,3.影响碱性强弱的因素,56,（b）诱导效应,连接供电基团使碱性增强。,57,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,连接吸电基团使碱性减弱,58,（c）立体因素,59,（d）分子内氢键,60,用途：鉴别试管、TLC或PC显色剂；提取分离检查是否提取完全。主要内容：1.沉淀试剂2.反应原理3.反应条件4.结果判断,（5）沉淀反应,61,用的生物碱沉淀剂种类很多，通常是一些重金属盐类或分子量较大的复盐，以及特殊的无机酸或有机酸的溶液，常用的沉淀剂如下：(1)碘化铋钾试剂(Dragendoff试剂，BiI3KI)：在酸性溶液中与生物碱反应生成桔红色沉淀AlkKI(BiI3)n，为一种络盐，Alk表示生物碱，下同。此反应很灵敏。,沉淀试剂金属盐类:,62,反应原理：生成更大多分子复盐和络盐,63,(2)碘-碘化钾试剂(Wagner试剂，I2KI)：在酸性溶液中与生物碱反应生成棕红色沉淀(AlkHIIn)。(3)碘化汞钾试剂(Mayer试剂，HgI2KI)：在酸性溶液中与生物碱反应生成白色或黄白色沉淀AlKHI(HgI2)n。(4)硅钨酸试剂(Bertrand试剂，SiO2I2WO3)：在酸性溶液中与生物碱反应生成灰白色沉淀。,64,(5)磷钼酸试剂(Sonnenschein试剂，H3PO4I2MoO3)：在中性或酸性溶液中与生物碱反应生成鲜黄色或棕黄色沉淀。此反应很灵敏。(6)苦味酸试剂(Hager试剂)：在中性溶液中与生物碱生成淡黄色沉淀。(7)氯化金试剂(HAuCl4试剂)：在酸性溶液中与生物碱反应生成黄色晶形沉淀。由于不同生物碱产生的结晶形状常不同，可用于鉴别。,65,沉淀反应条件,（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；,（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）,（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；,（当醇含量50%时可使沉淀溶解）,（3）沉淀试剂不易加入多量。,（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,66,结果的判断,（1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂；,（沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）,（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则,阳性结果不能判定Alk的存在,阴性结果可判断无Alk存在,氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂沉淀,67,4.4生物碱的提取与分离,（一）提取1.酸水提取法2.醇类溶剂提取法3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,68,1.酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法）酸性水0.1%1%H2SO4、HCl、HOAc等,69,酸水提取法,此法缺点：,提取液体积较大（浓缩困难）,提取液中水溶性杂质多,解决方法：,（1）离子交换树脂法,（2）沉淀法,70,雷氏铵盐沉淀法,71,季铵碱的水溶液,水溶液,沉淀(雷氏复盐),雷氏铵盐沉淀,沉淀,滤液,滤液(B2SO4),硫酸钡沉淀,季铵碱的盐酸盐,加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O,溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液,加入氯化钡（BaCl2）,72,溶解性：重结晶法碱性强弱：pH梯度萃取（p58图4-1）色谱法,（二）分离,73,吸附剂：柱色谱法常用氧化铝、硅胶展开剂：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱,色谱法,74,A、葡萄糖；B、季铵碱；C、酚性弱碱性生物碱D、非酚性叔胺碱；E、非酚性弱碱性生物碱1、上述混合物的酸水液用氯仿萃取，氯仿层用2氢氧化钠萃取，可提出（）2、留于氯仿层的是（）3、氯仿萃取后的酸水层用氨水碱化至pH910，再用氯仿萃取，可提出（）4、碱水层酸化后用雷氏盐沉淀法可分离得到（）,例题,75,正确答案：C、E、D、B,76,化学降解法（P60）谱学法,4.5生物碱的鉴定和结构测定,77,化合物A(C7H15N)用碘甲烷处理生成水溶性的盐B(C8H18IN)。用湿的氧化银处理后加热，生成C(C8H17N)。C再用碘甲烷处理，随后同Ag2O/H2O悬浮液共热，生成三甲胺和D（C6H10）。D经催化氢化生成E(C6H14)。E的核磁共振谱显示七重峰和二重峰两组峰。它们的强度之比1:6。写出A、B、C、D的结构式。,化学降解法Hoffman彻底甲基化,78,E(C6H14),两种类型的氢,7重峰,2重峰,E(C6H14),79,D（C6H10）,C(C8H17N),B(C8H18IN),A(C7H15N),80,谱学法：紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振UV反映分子中所含共轭系统情况；IR利用特征吸收峰，鉴定结构中主要官能团；NMR各种技术图谱测定结构；MS依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析。,81,82,参考文献,分析化学手册，第七分册，核磁共振波谱分析于德泉，杨峻山，主编化学工业出版社，1999：北京CHEMDRAW模拟核磁图画好结构式,然后选中structure-predict1H-NMR或者13-NMR1H是氢谱13是碳谱,83,1HNMR一般规则,84,1HNMR一般规则,85,86,通常由于NH质子的快速交换，H-N-C-H的自旋结合很难观察到。如果有CH-NH-C=结构部分，常常可见裂分峰（如烯胺、芳香胺、酰胺）实际上，偶合常数与构型和构象有关。如果能够自由旋转：JH-C-N-H=56如果用三氟乙酸作溶剂，可抑制氨离子的质子交换，可以观察到H-N+-C-H的自旋偶合，此时JH-N+-C-H=56,87,多环生物碱质子的化学位移,88,13CNMR波谱法在生物碱结构解析中的应用,89,单取代环己烷的13CNMR化学位移,90,五元环芳香族含氮化合物的13CNMR化学位移,91,六元环芳香族含氮化合物的13CNMR化学位移,92,1、由于生物碱结构中N原子的电负性影响，使-碳明显向低场位移。N对、碳有不同程度的影响，一般向低场位移，向低场位移的顺序依次为：-碳-碳-碳,生物碱碳谱中的一些共性问题,93,94,95,2、N氧化物中的N使-碳向更低的磁场位移。例如：东莨菪碱(Scopolamine)中的N的-碳为58.2，N-CH3为43.4；而在东莨菪碱的N-氧化物中的N的-碳为69.6，N-CH3为52.4。,96,3、季铵盐中的N也使-碳向更低场位移。例如：四氢原小檗碱的N原子周围的三个-碳分别为51.3、60.1、58.7。而在反式N-甲基四氢原小檗碱盐酸盐中的N原子周围的三个-碳分别为62.6、67.3、6.7。同样，在顺式N-甲基四氢原小檗碱中-碳也向低场位