小肠克罗恩病诊断与治疗杨森讲稿VIP

.,小肠克罗恩病的治疗TreatmentinCrohnsdisease中国医科大学第一医院消化科刘维新,.,美国纽约西奈山(Mt.Sinai)医院1932BurrillCrohn,.,历史回顾肉芽肿性小肠炎意大利Morgagni(1761)(granulomatousenteritis)区域性或末端回肠炎苏格兰Dr.Dalziel(regionalorterminalileitis)(BrMedJ18612:1068)克罗恩病(Crohnsdisease)美国B.B.Crohn(JAMA1923,99:1323),KornbluthA,etal.In:SleisergerandFordtransGastrointestinalandLiverdisease2001;P.1708-1734,.,.,小肠克罗恩病的特点,SacharDB,etal.JClinGastroenterol1990;12(6):643褚行琦,等.中国肛肠病杂志2003;23(2):29-30,.,诊断延误数月(年):症状不显明/不典型,肠道症状可因肠外症状而被掩盖;不论任何年龄,尤其是年青者,反复发作进食后腹痛,大便习惯改变,间歇或持续腹泻(便血),均应疑及本病;如有右下腹痛、压痛与包块,强烈支持本病诊断;体重很常见;不可解释的症状:关节痛肛周疾病发热儿童发育停滞贫血,RosenbergIH.CecilTextbookofMedicine1988.P.745,克罗恩病的诊断,.,WHO标准,包括:非连续性或区域性肠道病变;肠粘膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡;全层性炎症性肠道病变,伴有肿块或狭窄;结节病样非干酪肉芽肿;裂沟或瘘管;肛门病变:难治性溃疡、肛瘘或肛裂。疑诊：具备确诊：A.具备+中任一项B.具备+中任何二项,.,变数天数总数倍增因子得分数2)12345671.水样或稀便次数22.腹痛(0=无,1=轻,2=中,3=重)53.全身情况(0=好,1=较差,2=很差,3=极差)74.其它情况(有一项加1)3）205.腹泻要服苯乙哌啶/鸦片类(0=无,1=有)306.腹部肿块(0=无,2=可疑,5=有)107.血球压积男:47-HCT,女:42-HCT68.体重(低于或高于标准体重百分数)1CDAI总记分,克罗恩病活动性指数1)Crohnsdiseaseactivityindex,CDAI,1)BestWR,etal.Gastroenterol1976;70:439-444。2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变量乘积相加得总分。总分150为活动,450为重症患者。体重=100(1-体重/标准体重)。低于标准体重为正值,超过标准体重为负值。3)其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去一周体温(37.8C)。,.,鉴别诊断(differentialdiagnosis),急性发作阑尾炎雅尔森肠炎弯曲菌回盲部TB、回肠集合淋巴结增生慢性化小肠淋巴瘤嗜酸细胞胃肠炎放射性肠炎消化性溃疡倒灌性回肠炎,RosenbergIH.CecilTextbookofMedicine1988.P.745,.,CD的危险性,极高的手术需求手术后病情继续进展，容易多次复发多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表现生活质量低下失业率和致残率较高,.,治疗目的,诱导缓解维持缓解减少并发症改善生活质量心理鼓励,.,克罗恩病(CD)传统治疗,传统治疗手段包括：氨基水杨酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奥沙拉秦)糖皮质激素(泼尼松;甲泼尼松龙;氢化可的松;布地奈德)免疫抑制剂(硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;甲氨蝶呤)营养治疗手术治疗,.,内科治疗原则,区分不同病情轻的可用口服药,重的应静脉给药。治疗应按顺序进行确诊后,先控制症状,使病情稳定,然后维持缓解,防止复发。参照以往用药的疗效与耐受性根据不同病变部位,区别对待,LichtensteinGR,etal.Gastroentrol2006;130(3):935-39,.,内科治疗,HanauerSB.NEnglJMed1996;334(13):841-48,药物治疗Drugtherapy营养治疗Nutritionaltherapy支持治疗Supportivetherapies新疗法Futuretherapy,.,皮质类固醇,轻者用氨基水杨酸盐无效泼尼松prednisone中度以上患者开始时4060mg/天,直至症状完全消失递减剂量,强调个体化,每710天减5mg减到20mg/天时,每周减2.5mg,直至完全撤药减药中,如症状复发,迅速恢复前一次用药量,控制症状后,以更慢速度递减。,HanauerSB,PeppereornMA.In:KirsnerJB(ed.)InflammatoryBowelDisease2000;P.557-577,LangKA,PeppercomMA.In:KirsuerJB(ed)Inflammatoryboweldisease2000;P557-79,.,递减速度往往与症状改善快慢有关,对类固醇起反应快的患者,递减也可较快需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维持治疗一般无效类固醇递减失败者,无论是否续用氨基水杨酸盐,均应视为“难治性”病例,LangKA,PeppercomMA.In:KirsuerJB(ed)Inflammatoryboweldisease2000;P557-79,.,克罗恩病:激素治疗长期预后不佳,*30dafterinitiatingcorticosteroidtherapy,短期预后*(n=74),1年后预后(n=74),激素依赖30%(n=22),持续有效32%(n=24),手术38%(n=28),FaubionW.Gastroenterology.2001;121:255.,完全缓解58%(n=43),部分缓解26%(n=19),无反应16%(n=12),.,激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性CD(或UC)应予以AZA(2.0-3.0mgkg-1d-1)或6-MP(1.0-1.5mgkg-1d-1)治疗,可使激素停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用(A级)。,LichtensteinGR,etal.Gastroentrol2006;130(3):935-39,.,如果传统的一线疗法未能获得完全缓解，则应加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射疗法。,EganLJ,SandbornWJ.Gastroenterol2004;126(6):1574-1521,.,AZA(1.5-2.5mg/kg/d),或6-MP(0.75-1.5mg/kg/d)维持缓解有效,鉴于其可能的毒性作用,保留为二线疗法(A级)。,CarterMJ,etal.Gut2004;53(Suppl5):v1-v16,.,治疗6个月药效产生(3-4月)后,持续0.5-2年用药量减一半-白细胞总数正常值5倍-其它重大不良反应,硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza),.,监测,全血细胞计数第1月每周1次第2月每2周1次第3月起，每1-2月1次血沉、C-RP肝功第1年每3-4月1次第2年起每4-6月1次淀粉酶,.,免疫抑制剂的应用逐年增加,CosnesJ,etal.Gut.2005;54:237-241.,.,免疫抑制剂治疗未能降低CD手术率,p=NS,CosnesJ,etal.Gut.2005;54:237-241.,.,原因之一:内镜复发和症状复发的分离现象,McLeodRSetal.Gastroenterology.1997;113:1823.,20,40,80,100,0,60,复发率,术后时间（年）,影像学/内镜检查复发症状复发,.,目前临床上,治疗炎症性肠病存在的问题,诱导缓解不完全:症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作,产生严重并发症缺乏制订合适的维持治疗方案维持治疗剂量不足维持治疗时间不够医患双方对临床依从性认识有待提高,夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3,.,炎症性肠病为何要进行维持治疗,药物治疗迄今尚不能彻底治愈炎症手术治疗-全直结肠切除术后,可能使溃结不再复发-即使切除病变后,克罗恩病也会复发,HanauerSB.CecilTextbookofMedicine20thed.1996;P.707,712,.,克罗恩病患者复发率,进行维持缓解的临床试验表明,1年复发率介于30-60;2年复发率为40-70。,TravisSPL,etal.Gut2006;55(Suppl1):i16-i35MalchowHetal.Gastroenterol1984;86:249-66SummersRW,etal.Gastroenterol1979;77:847-69,.,克罗恩病第1次复发后就诊的患者,如果药物治疗已获缓解,第1次复发就诊时,美沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定;如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑AZA治疗复发;使用小剂量5-ASA(2克/天,巴柳氮或奥沙拉秦)无效;英夫利昔维持治疗,TravisSPL,etal.Gut2006;55(Suppl1):i28,.,生物学制剂Biologicalagents,英夫利西(infliximab)人鼠嵌合性单克隆抗体,可与TNF的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合,抑制TNF与受体结合,从而使TNF失去生物活性.在克罗恩病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNF,经治疗后,血清中白介素6和C-反应蛋白的水平降低,HanauerSB.Gastroenterol2004;126(6):1582-1592,.,31,TNF-抗体中和的机制,vanDeventerS.Gut.1997;40:443-48.ScallonBJ.Cytokine.1995;7:251-59.FeldmanM.etal.AdvancesinImmunology.1997;64:283-350.,巨噬细胞或活化的T细胞,TNF受体,靶细胞,类克（英夫利昔单抗）,.,英夫利西单抗的其它作用机制,通过激活补体溶解产生TNF-a的细胞抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),吞噬作用,2.ADCC,.,炎症性肠病好发于青年,.,青少年应用类克有高达88%的反应率(10周),临床反应的病例(%),DataonFile.Centocor,Inc.,99/112,128/192,REACH,.,DataonFile.Centocor,Inc.,REACH,临床反应的病例(%),青少年应用类克有良好的缓解率(54周),.,病例,16岁，男患，学生主诉：发热40余天现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时体温上升，最高约39，夜间8时下降至37-37.5，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，经多种抗生素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药，其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力，腹部不适，排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近3年有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现,.,肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶，基本方向为纵行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1.5X3.5cm，横结肠中段、乙状结肠、直肠粘膜散在口疮样糜烂，大小0.3X0.3cm，病变之间肠段粘膜正常,.,小肠胶囊镜：空肠中末段及回肠粘膜散在多处糜烂及浅溃疡，部分呈线状，呈纵行，大小约0.20.6cm，表面覆白苔，周围粘膜充血水肿，回肠末段尚可见淋巴滤泡增生,.,予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其后未再出现发热，至2周后复查未再出现发热、腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利昔注射，注射后无明显不适，出院。现已经注射5次，于30周时行小肠胶囊镜及肠镜均提示小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕,.,入院时入院时治疗2周后Hb(g/L)109116HCT(L/L)0.320.36Alb(g/L)37.639ESR(mmH2O)7091(%)5.73.92(%)13.810.1CRP(mg/dl)4.980.2CDAI评分282136,.,病例2,女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄下2次支架，后脱落，近半年症状加重，口服激素、雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下腹包块6*7cm，B超提示左下腹肠管渗出、粘连，注意穿孔可能。入院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利昔单抗治疗，第二天患者腹痛完全缓解，体温降至正常，CRP下降至50，注射5天出院时CRP下降至15，两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热，,.,英夫利昔快速缓解症状(单次给药，第4周),TarganSR,etal.NEnglJMed.1997;337:1029-1035.DataonFile,Centocor,Inc.,P0.001,P220）,逐步升级,逐步降级,布地奈德9mg/d或泼尼松40mg/d,0,2,6周时使用IFXAZA2-2.5mg/kg-1d-1,AZA(激素依赖性患者);免疫调节剂失败,改用IFX,有复发时,重复使用IFX;如IFX无效,改用激素,.,SD方案,优点:起效快生活质量改善快适合于重症患