药理学总论课件

药理学,陈少雅福建医科大学药学院药理学系0591-835690292012.9福州,第一章药理学总论绪言,药理学(pharmacology)医学基础学科药物(drug)物质药物效应动力学(pharmacodynamics)药物代谢动力学(pharmacokinetics)性质与任务实验方法：临床药理学(clinicalpharmacology)药物发展史新药开发与研究,药理学,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物,药物对机体的作用及作用机制,药物在机体影响下所发生的变化及其规律,改变或查明机体的生理功能和病理状态，用以预防、诊断治疗疾病的物质,性质与任务,性质桥梁学科基础医学与临床医学；医学与药学学科任务阐明药物作用及作用机制研发新药及老药新用途提供重要的科学依据和研究方法实验方法实验药理学；实验治疗学；临床药理学,发展简史(一),古代生活经验中国纪元前：神农本草经梁代（陶弘景）：本草经集注唐代(苏敬)：新修本草明代（李时珍）：本草纲目国外纪元前医神：阿伊斯古拉普斯(Aesculapius)西方医学之父：希波克拉底(Hippocrates)（460-337BC）医学从迷信发展到对病程作系统的观察希波克拉底格言录摘录“人生矩促，技艺长存”；“机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵”；“暴食伤身”,药圣李时珍,大黄（导泻）,麻黄（平喘）,饮酒止痛,川楝子，楝实（驱虫）,柳树皮（退热）,神农本草经,我国现存最早的一部药物学典籍又称神农本草，简称本草经、本经战国及秦汉医药学家通过对药学资料不断搜集整理，最后成书。分为序录1卷，本文3卷。收载药物365种，其中植物药材252种，动物药67种，矿物药46种。涉及病证约170多种，包括内、外、妇、儿等科疾病书中药物学理论和用药原则大多正确且具有很高的科学价值,新修本草,我国医药发展史上第一部药典，纽伦堡药典(1542)要早800多年全书正文20卷，目录1卷；新修本草图25卷；新修本草图经(药图的说明文字)7卷，目录1卷，共54卷新修本草所载药物比本草经集注增加114种，使我国本草学著作收载药物品种达844种。在114种新增加的药物中。陶弘景本草经集注中的七类药调整为玉石、草、木、禽兽、虫鱼、果、菜、米谷及有名未用等九类对药物形态鉴别、药物真伪辨别及帮助学者认识药物等有贡献（我国本草学史上的创举）对药物性味、主治、用法、炮炙和产地等有规范性要求的依据唐太医署（唐朝医科大学）为本草学教材对医生、药商有法律性约束的标准性的药物学著作,药圣李时珍,本草纲目,耗时30余年190多万字，52卷药物1892种（1000余种为植物药，其他为矿物及其他药，由李时珍增入的药物374种）医方11096个绘图1160帧翻译成多国文字（节译本/全译本）考证了古代本草学中的若干错误，综合了大量的科学资料，对药物进行了相对科学的分类，特别是对动物药的科学分类，具备了生物学进化思想,希波克拉底誓词核心,对知识传授者心存感激；为服务对象谋利益，做自己有能力做的事；绝不利用职业便利做缺德乃至违法之事；严格保守秘密,发展简史(二),公元一世纪前后埃及埃伯斯医药籍(EbersPapyrus)西方医圣盖仑(Galen)(131-201):解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发现;对植物,动物和矿物的药用价值作了研究，盖伦的最重要成就是他建立了血液的运动理论根据希氏文集，继承了柏拉图的心、肝、脑三大身体系统与精神状态相结合的观点；继承了亚里士多德实践研究与科学逻辑相统一的观点，形成了他的做一个好医生必须学习哲学并将理论和实践相结合的主张；成功地将他的医学体系同宗教联系起来黑暗时期（DarkAges）（476-1000年）封建神学时代,欧洲发展最慢的时期,发展简史（三）,世纪英国W.Harvey(1578-1657)发现血液循环意大利F.Fontana(1720-1805)天然药物都含有活性成分德国药师Serturner(1783-1841)从阿片中提纯吗啡结晶德国P.Ehrich(1854-1915)筛选出新砷凡纳明德国R.Buchhem(1820-1879)建立第一个药理学实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一位药理教授,R.Buchhem(1820-1879),发展简史（四）,新药开发的黄金时代20世纪30年代50年代研制开发的药物类别：磺胺类药物抗生素合成抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血压药抗精神失常药抗癌药激素类药物维生素类药等当代药理学的发展单一学科综合学科宏观研究微观研究,新药开发与研究,新药化学结构、药品组份、药理作用不同于现有药品的药物药品管理法对新药的定义未曾在中国境内上市销售的药品已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂新药研发过程,新药的分类,一类未在国内外上市销售的药品二类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂三类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品四类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂五类改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂六类已有国家药品标准的原料药或者制剂,药理学的分支学科,新药研究过程,新药临床研究过程,新药临床试验,临床试验期(初步临床药理及人体安全性)健康志愿者20-30例临床试验期(治疗作用初评)随机双盲对照试验，病例数不少于100例临床试验期(确证治疗作用)多中心临床试验，观察例数不少于300例临床试验期(应用研究)售后调研,临床前研究,临床研究,新药研发过程,上市后药物监测,新药研发过程（一）,新药研发过程（二）,参考书目,治疗学的药理学基础中文版第11版,英文版第12版,第二章药物代谢动力学,药物代谢动力学研究药物的吸收分布代谢排泄（ADME）过程(体内过程)用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律药物的跨膜转运：药物通过单层或多层细胞膜药物跨膜转运的方式滤过简单扩散（被动扩散，主要方式）离子障载体转运,药物的体内过程及作用部位药物浓度变化的关系,药物通过细胞膜的方式,药物转运的方式模式图,简单扩散(simplediffusion),绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物，在机体内环境的pH值下，解离度符合Handerson-Hasselbalch公式,体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影响,影响药物通透细胞膜的因素,简单扩散：绝大多数药物按此方式通过细胞膜简单扩散速度的影响因素药物的解离度体液的pH值膜两侧的浓度差(符合Fick氏定律)膜面积药物分子的脂溶度细胞膜的厚度局部的血流量,通透量（单位时间分子数）,第二节药物的体内过程,吸收给药途径:口服peros(po)首过消除（firstpasselimination）：肠壁及肝脏又称首过代谢首过效应吸入局部用药舌下给药注射给药静脉注射intravenousinjection(iv)肌肉注射intramuscularinjection(im)皮下注射subcutaneousinjection(sc)动脉内注射intra-arterial(ia),口服给药,小肠,吸入给药,分布,肠血浆组织和血浆蛋白结合药物和组织结合药物游离药物游离药物游离药物受体游离药物（原尿）尿,分布,血浆蛋白结合率,药物的酸碱度决定蛋白结合类型弱酸性药物-白蛋白弱碱性药物-白蛋白脂蛋白1酸性糖蛋白D+PDP药物与血浆蛋白结合的特点非特异性可逆性饱和性结合的药物暂时失活,高血浆蛋白结合率的药物相互作用,两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量血浆蛋白结合率高（达90%以上）分布容积（Vd）小消除慢治疗指数低,器官血流量血流量丰富的器官，分布快组织细胞结合特殊亲和力组织浓度高；发挥药效，贮药，毒性体液的pH值和药物的解离度体内屏障血脑屏障(blood-brianbarrier,BBB)血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成血脑屏障的通透性（小分子非解离型高脂溶性）胎盘屏障绝大多数药物能通过妊娠期应谨慎用药血眼屏障脂溶性小分子,药物代谢的作用减毒失效;增效増毒药物代谢的部位主要是肝脏,还有胃肠肺皮肤肾,体内各种组织药物代谢步骤相(氧化还原水解)相(结合)细胞色素P450单加氧酶系(CYP)药物代谢酶的诱导与抑制药酶诱导剂(利福平乙醇卡马西平)自身诱导剂(苯巴比妥格鲁米特甲丙氨酯苯妥英保泰松)药酶抑制剂(别嘌醇氯霉素异烟肼双香豆素西咪替丁),代谢（生物转化）,代谢（生物转化）,步骤结果,药物代谢酶,特异性酶：AChE,MAO,COMT非特异性酶肝药酶：细胞色素P-450酶系统(CYP)，超家族:家族（数字,40%以上），亚家族（英文字母,55%以上）和单个酶（数字）3级与药物代谢有关者：CYP3A4和CYP2个体差异大者：CYP2D6和CYP2C,CYP3A4,家族,亚家族,同工酶,药物代谢,结合反应,Fe3+,Fe2+,Fe2+,Fe3+,代谢产物,药物肝代谢,肝药酶的特点,非特异性(专一性低)活性有限个体差异大受某些药物诱导增生或抑制,肝药酶诱导剂和抑制剂,肝药酶诱导剂：巴比妥类苯妥英钠乙醇卡马西平可诱导酶的增生或活性增强的药物肝药酶抑制剂：胺碘酮西咪替丁可抑制酶的增生或使活性下降的药物,排泄,肾脏排泄(主要)肾小球滤过肾小管主动分泌(有机酸/有机碱载体)肾小管重吸收（酸吸酸/碱吸碱/酸碱互排）肾脏排泄的影响因素消化道排泄肠肝循环（hepatoenteralcirculation）其他途径的排泄汗液唾液泪液乳汁头发皮肤呼吸道,尿pH值对药物肾脏排泄的影响,酸性尿pH5.0,碱性尿pH7.0,第三节房室模型,封闭性房室系统开放性房室系统开放性一房室模型开放性二房室模型开放性三房室模型房室模型的运用目的定量分析药物在体内的动态过程,药物经静脉注射和口服给药的二室模型,药-时曲线(一次静脉注射药物的开放性二房室模型的c-t曲线及相关参数的计算),反映二室模型动力学过程的数学公式,Ct为t时的血浆药物浓度为分布速率常数为消除速率常数A为相线外延至纵坐标的截距的反对数B为相线外延至纵坐标的截距的反对数,房室模型,开放性二房室模型,药物消除动力学,消除：代谢排泄条件：一室模型常见消除动力学模型：一级消除动力学(first-ordereliminationkinetics)零级消除动力学混合消除动力学低浓度一级消除/高浓度零级消除,直线回归方程：Y=a+bX,零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线,常规坐标图,半对数坐标图,一次给药的药-时曲线,Cmax,Tpeak,药物浓度与时间的关系,药物浓度与时间的关系,多次给药,稳态浓度（Css）多次给药后,至体内消除的药物量速度（RE）和进入体内的药物量速度（RA）相等时所达到的血药浓度即稳态浓度Css=FD/CLCss=RE/CL=RA/CL=Dm/keVdCss-max=A/Vd/1-e-ketCss-min=Css-max.e-ketCss(已)/Css(需要的)RA(已)/RA(将调整的),多次给药的稳态血浆浓度,MEC,MTC,MEC：最小有效浓度MTC：最小中毒浓度,Cssmax,Cssmin,体内药物的药量-时间关系,药物代谢动力学的重要参数,曲线下面积(AUC)消除半衰期（t1/2）:血药浓度下降一半所需的时间清除率(clearance,CL)表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd):生物利用度（bioavailability,F）:经过首关消除后被吸收进入体循环药物的相对量和速度生物等效性同一有效成分剂量剂型给药途径有效成分F无差别,药物消除半衰期和指数衰减曲线,药物的体内蓄积和消除半衰期的关系,一级消除动力学药物在体内消除及累积量,T1/2数一次用药消除总量反复用药n体内剩余量累积量150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0,表观分布容积（Vd),可由A求C0或由C0求A由Vd可初步判断药物在体内的分布正常人总体液量占体重的60，约0.6L/kg(40L)细胞内液占总体液量55，约为0.33L/kg细胞外液占总体液量35，约为0.21L/kg(1020L)血浆容积占7.5%,约为0.045L/kg(5L)细胞间液占27.5%,约为0.165L/kg,血浆清除率(plasmaclearance,CL),定义：单位时间内将多少容积血浆中的药物被清除干净,单位L.h-1或按体重计算L.kg-1.h-1CL=RE/CPRE=KeACp=A/VdCL=keVd，CL肝的意义：CL肝小者，首关消除少，F高，但易受肝功能、血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响；CL肝大者，首关消除多，F低，易受血流量的影响。,绝对生物利用度与相对生物利用度,生物利用度可反映药物进入体循环的相对份量和速度；生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标,三种不同的生物利用度,MEC:最小有效浓度MTC:最小中毒浓度,MTC,四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度,不同药物制品中的生物不等效性，如治疗指数低或量效曲线陡的药物苯妥英、地高辛等,生物等效性是药品生产质量控制的指标,一级动力学消除,dC/dt=-keC恒比消除LnCt=LnC0-ket浓度对数值对时间为直线t1/2=0.693/ke半衰期为恒定值At=A0(1/2)n一次给药个t1/2后剩余At=A0(1-(1/2)n)重复给药5个t1/2后达Css机体消除能力有余,零级动力学消除,dC/dt=-K定量消除Ct=C0-ket浓度对时间为直线t1/2=0.5C0/K半衰期不为恒定值理论上无Css，反复给药血药浓度超比例增加机体消除能力饱和,药物剂量的设计,维持量(maintenancedose,Dm)给药速度(单位时间的给药量,RA)负荷量(loadingdose,Dl)静滴(=0)Dl=1.44t1/2RA重复给药(=t1/2)Dl=2Dm,三种不同给药方案对稳态浓度的影响,MTC：最小中毒浓度,A缩短给药时间,B增加给药剂量,C负荷量,药物剂量的优化-个体化治疗,确定C估计VdCL计算负荷量及维持量求靶浓度给药估计稳态浓度测定血药浓度C由C求VdCL重新修正靶浓度修正后再重新确定C,药效学(pharmacodynamics),药物作用与药理效应治疗效果不良反应药源性疾病(druginduceddisease)不良反应类型副反应(sidereaction)毒性反应(toxicreaction)急性毒性、慢性毒性、特殊毒性后遗效应(residualeffect)停药反应(withdrawalreaction)变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncraticreaction),药物作用的量-效关系曲线,药量用真数剂量表示,药量用对数剂量表示,药物剂量与效应的关系,药物剂量与效应的关系,药物剂量与效应的关系,药物剂量与效应的关系,量反应的量效曲线特征位点,最小有效量（minimaleffectivedose,最低有效浓度阈浓度阈剂量）最大效应（maximaleffect,Emax；效能efficacy）半最大效应浓度（EC50）效价强度（potency）,各种利尿药效价强度及效能比较,效价强度最强,效能最高,质反应的量效曲线,半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）治疗指数（therapeuticindex,TI）TI=LD50/ED50安全范围（ED95LD5ED99LD1）安全指数（LD5ED95或LD1ED99）,质反应的量-效曲线,质反应的量-效曲线,药物效应和毒性的量-效曲线,药物效应和毒性的量-效曲线,药物效应和毒性的量-效曲线,药物作用的靶点,受体酶奥美拉唑离子通道转运体P-gp,有机阴离子转运多肽免疫系统环孢素基因基因治疗、基因工程药物、核酸药物其他物理化学作用,药物作用的靶点,药物作用的靶点,药物与受体,1878年Langley提出药物作用受体学说1905年Langley提出接受物质(receptivesubstance)1908年Ehrlich：丰富了Langley受体假说，受体(receptor)他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用。1920-30sClark和Gaddum提出药物受体作用的定量观点：占领学说(occupationtheory)1948年Ahlguist:受体亚型1954年Ariens引进“内在活性”1956年Stephenson引进“效能”的概念1972年Sutherland:第二信使学说1980s受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系1990s受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象,受体的概念和特性,概念：功能蛋白质识别微量化学物质信息放大系统生理药理效应特性：灵敏性（sensitivity）特异性(specificity)饱和性(saturability)可逆性(reversibility)多样性(multiple-variation),受体与药物的相互作用,经典的受体占领学说及受体药物反应动力学,受体药物反应动力学,当DR/RT50DKDpD2=-logKD内在活性01,当DKD时，DRRT100%,作用于受体药物的分类,类别亲和力内在活性激动药(agonist)强拮抗药(antagonist)强部分激动药或部分较强01拮抗药(partialagonist),三种激动药与受体亲和力及其内在活性的比较,竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药,A加入竞争性拮抗药,B加入非竞争性拮抗药,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,变构效应,A,A+I,A+10I,I,10I,EC50,受体的二态模型,静息状态Ri,活动状态Ra,基本概念,拮抗参数(pA2):pA2越大,拮抗作用越强储备受体二态模型学说反向激动剂,基本概念,pD2称亲和力指数，药物受体复合