18章-作用于心血管系统离子通道的药物.ppt

1,CardiovascularSystemOverview,Pharmacologicaltreatmentofcardiovasculardysfunctionisdirectedatpathologiesaffectingrhythm,cardiaccontractileperformance,bloodvesselfunction,orbloodpressureregulation.,2,Cardiacelectrophysiology,Theelectricalactivityofeachexcitablecardiaccellcanbemeasuredasperiodicchangesintheelectricalpotentialdifferencebetweentheinsideandoutsideofthecell.Thepolarity,amplitude,andpatternofchangeofthispotentialdifferencearedeterminedbythetransportofionsthroughhighlyregulatedmembraneproteinsthatformavarietyoftransportersandchannels.Bothpassiveandactivetransportmechanismsareinvolved.,3,心肌细胞膜电位离子基础,0期：去极快Na内流1期：快速复极化期：K外流2期：缓慢复极化期（平台期）：Ca2+内流，K外流3期：快速复极化末期：K外流4期：静息期：排Na、Ca2+，回摄K,第18章作用于心血管系统离子通道的药物,1.心血管系统离子通道2.作用于心血管系统离子通道的药物,5,第一节.心血管系统离子通道,一.离子通道研究简史电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分Hodgkin木藜芦毒素grayanotoxin,GTX阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX),14,心肌类钠通道分类,15,（三）电压门控钙通道,1.钙通道特征（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道不同（2）激活速度缓慢（2030ms)（3）对离子选择性较低：正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外Ca2+下降时，也允许Na+通过是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。,16,钙调控理论,Ca2+内流：leaksystem;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchange,Ca2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径,Ca2+pump:plasmicmembrane;SRmembrane,17,2.钙通道分类,18,L-型钙通道CaL,二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道。（1）L-型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节（2）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于CaL,19,（四）电压门控钾通道,目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体。在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。,20,21,四.配体门控离子通道,1.乙酰胆碱激活的钾通道KAch2.钙激活钾通道KCa：高电导(BK);中电导(IK);低电导(SK);3.ATP敏感钾通道KATP有特异性的通道开放剂和阻滞剂。开放剂：克罗卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地尔；阻滞剂：格列本脲、甲苯磺丁脲,KAch、KCa、KATP：均具内向整流性内向整流性：指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流动更容易。,22,动作电位各时相的电流,23,第二节作用于心血管系统离子通道的药物,一.作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药）局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药二.作用于钾通道的药物1.钾通道阻滞药（potassiumchannelblockers,PCBs)非选择性：四乙基铵（TEA），四氨基吡啶（4-AP）选择性：磺酰脲类降糖药KATP，新III类抗心律失常药IKr2.钾通道开放药（potassiumchannelopeners,PCOs)三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药）,24,钾通道开放药PCOs,目前合成的钾通道开放药均作用于KATPPCOs的分类：苯并吡喃类：克罗卡林（cromakalim）吡啶类：尼克地尔（nicrandil）嘧啶类：米诺地尔（minoxidil）氰胍类：吡那地尔（pinacidil）苯并噻二嗪类：二氮嗪（diazoxide）硫代甲酰胺类：RP258911，4二氢吡啶类：尼古地平（nigudipine）,通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和舒张平滑肌作用。,25,PCOs的临床应用,（1）高血压：吡那地尔；米诺地尔开放钾通道，使膜超极化，舒张阻力血管而降压（2）心绞痛和心梗：尼可地尔优先扩冠且能防止心肌顿抑、限制梗死面积、模拟缺血预处理。（3）心肌保护作用直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超极化，恢复紊乱的电解质及电生理平衡，降低能耗，减轻Ca2+超载和自由基损伤。（4）充血性心衰：尼可地尔（5）其他扩张脑血管，镇咳,26,三.作用于钙通道的药物,抑制细胞外钙内流，降低细胞内Ca2+浓度。,27,钙通道阻滞药的作用方式,频率依赖性或使用依赖性：钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因尔它对钙通道的阻滞作用越强；反之，不易进入细胞，对通道的阻滞作用也越小。,28,（三）钙通道阻滞药的药理作用,1.对心脏的作用：负性肌力、负性频率、负性传导2.对平滑肌的作用：舒张3.抗动脉粥样硬化作用：a.减少钙内流，减轻Ca2+超载造成的动脉壁损害b.增加血管壁顺应性c.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞d.降低细胞内胆固醇水平4.对红细胞和血小板结构和功能的影响5.对肾脏功能的影响：,29,Ca通道阻滞药的体内过程：首过效应，生物利用度较低临床应用1.高血压2.心绞痛3.心律失常4.脑血管疾病5.其他支气管哮喘、偏头痛,30,心肌顿抑（myocardialstunnin