GMP质量管理体系培训.ppt

1,新版GMP质量管理体系培训,2,内容,27日上午肖志坚新版GMP特点概述风险管理无菌附录27日下午华蕾GMP认证检查（包括自检）变更控制微生物室管理28日季铁军固体制剂偏差年度质量回顾,3,肖志坚,新版GMP特点概述,4,要点,质量管理体系注重与注册法规的衔接引入质量受权人，强调人员资质要求引入风险管理理念新增委托加工/检验的要求无菌附录1在硬件和软件上要求提升很高,5,什么是质量管理体系？,为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来所形成的一个有机整体，称之为企业的质量管理体系。,6,FDA模式,质量保证(举例)组织和人员管理职责审计/检查风险管理培训文件管理变更控制不合规情况可预见的偏差,改正措施和预防措施投诉/不良事件召回产品处理再加工/返工验证计算机相关体系合同商管理,7,GMP,ICHQ10药品质量管理系统,药品研发,商业化生产,生命周期结束,技术转移,试验样品,管理层职责,工艺过程的表现及产品质量监控纠正/预防措施(CAPA)变更控制管理层审核,质量管理系统要素,知识管理,质量风险管理,保证措施,8,生产环节流程模式,产品质量回顾，持续稳定性考察偏差管理CAPA变更控制,风险管理,9,与注册法规的衔接,至少21处提及涉及从物料、工艺到成品放行体现与注册的衔接,10,引入受权人，明确人员职责和资质,企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人,11,风险管理,至少24处提及目前GMP中仅引入概念，如何实施尚未有指导原则,12,委托加工/检验,明确委托方和受托方的职责适应委托加工/检验的行业趋势,13,肖志坚,质量风险管理,本节内容,风险管理的背景风险管理概念风险管理在质量管理中的应用,什么是风险,个人是对预计损失的认识和情感的反应技术术语风险概率X发生后的代价ICHQ9出现坏结果的几率和严重程度的综合,风险VS收益,低风险高风险,低收益高收益,没劲!,没那么便宜!,没头脑!,常识!,风险管理,有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?,严重程度严重轻微,几率低几率高发生的可能性,应急方案,过程控制,积极管理,忽略,风险管理的特点,很重要很困难不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,为什么要风险管理?,业务,变化,人生风险无处不在帮助进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICHQ9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,为什么药品质量需要引入风险管理的概念?,FDA首开先河，2002年8月提出“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”,鼓励制药业采用最新科研技术的成果促进制药业应用现代的质量管理技术确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展确保FDA的资源最大限度地发挥作用,近二十年制药业环境的变化,日益增加的药品数量以及对公众健康的影响FDA的法规检查数量呈下降趋势FDA对规范产品质量的经验和教训的积累制药科学和生产技术有了快速的发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展,新理念的发展,风险管理的应用程序,ICHQ9,风险管理的应用范围,流程,材料,设计,生产,销售,病人,设施,在各个环节都能应用风险管理的模式,G.-Claycamp,FDA,June2006,26,新版GMP的要求,第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,27,生产中的质量风险管理应用,验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。,28,质量管理中的质量风险管理应用,稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。偏差和超标结果确定偏差和OOS的严重程度，确定可能的根本原因和纠正措施，并对受影响的产品进行评价再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。,29,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具,30,质量风险管理工具：流程图,用图表现一个过程在选择步骤断开,流程图,31,质量风险管理工具：检查表,呈现有效信息、清晰的格式可能完成一个简单的列表,检查表,失控工艺调查常见问题是否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是否是否不同的方法由不同人使用？是否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是否工艺输入是否有变更？是否是否人员疲劳影响工艺？,32,RNP:风险优先数,质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）,应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数,33,FMEA矩阵法,低风险：(18),中等风险(836)，高风险(36125).,34,质量风险评估,应用示例,口服制剂的微生物限度检查工厂停电应对方案偏差分级验证项目,实施风险评估就像。,最薄弱的环节不再是问题。,机遇和优势,鼓励透明决策使决策更科学帮助交流多方面团队合作赢得各方的信任采用预防措施主动控制风险共享知识行为改变更好理解风险决策接受风险,38,肖志坚,新版GMP无菌附录及无菌工艺验证,39,无菌药品修订重点,无菌药品附录篇幅：约1万多字，与WHO、欧盟相近使我国洁净级别的划分与国际标准一致增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章培养基模拟试验取国际统一的标准明确无菌生产轧盖要求强化了无菌生产的全过程监控为实施国际化标准，保证安全用药创造条件,邓海根对新版GM要求的理解,40,洁区的划分,41,A、B级区的粒子分级标准,目前ISO14644“洁净室和相关控制环境”是国际标准EU，FDA，PIC/S，WHO修订稿均采用其分级方法我们应遵循现行国际标准，采用相同的分级限度值，5m粒子限度29来源于ISO14644中的分级公式：Cn=10N(0.1/D)2.08,Cn是限度值，N是级别，D是粒径，即对于ISO5级，按5m粒子计算：105(0.1/5)2.08=29.3,42,为什么A级区5m粒子限度是20？,是人为设置，以示与B级区的区别，ISO14644允许设置中间级别；相当于ISO4.8级,43,洁净区划分和监测,两者不同划分：ISO14664规定了级别限度和三个测试状态，由各个应用领域自己规定分级方法和测试状态EU附录一规定，在静态和动态下测试，必须达到各自状态下的限度标准监测：针对生产活动用风险评估决定取样位置、取样时间和取样量,44,FDA不要求静态测试？,此说法是一种误解FDA“无菌生产指南”第5页第一段：“洁净区内的控制参数应由确认过程中所获得的微生物及微粒数据来考核和确定。洁净厂房的初始验证至少包括空态、静态条件下对空气质量的评估意见。厂房的确认及级区的划分应十分注重动态条件下获得的数据（即设备运行、有人员在生产现场进行操作），这点非常重要。一个比较完善的无菌生产厂房的监控计划，应能评估常规生产动态条件下达到规定的洁净度标准。”,45,WHO,版本：02年版GMP附录6与03版EU附录1绝大部分相同5um粒子（01），A级微生物(31)07年版-WHO药品质量保证指南及相关材料简编第2卷，第二更新版（2007）洁净区分级保持不变，A级微生物与EU一致09修订稿草案基本与EU08版附录1保持一致，结构和语句基本相同增加了隔离器和吹/灌/封技术,46,EU,03版08版5大改变洁净区分级标准洁净区划分和监测说明培养基罐装接受标准微生物负荷测试要求轧盖环境要求,47,其它,PIC/S等效采用EUGMP附录1FDA无菌工艺指南只用0.5um粒子分级标准,48,取样量、取样点数、位置,ISO14644-1有明确的采样量的确定方法。其中B.4.2节公式：采样量L=(20/级别中最大粒子限度）1000，显然对于A级，采样量为(20/20)1000=1米3取样点数由B.1.1公式：取样点数NL=A，A为洁净区面积取样点均匀分布，位于工作高度,注意：这里仅指在洁区划分时的应用如只需测一个点，连续测量三次,49,动态粒子监测,在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏WHO07版：“对于产品暴露或容器敞口区域，表2中A级区的动态粒子要求必须符合”EU08版：除可能损坏粒子计数仪外，应在关键操作的全过程，包括部件组装、对A级区进行微粒监测,50,自净时间,生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。验证时可进行挑战试验,51,培养基灌装,采用FDA“无菌生产指南”的接受标准培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对于小批量产品而言，培养基灌装数量应至少等于产品批次量。目标是不长菌并遵循以下原则：灌装少于5000支时，不应检出污染品灌装在5000至10000时：有一支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验；二支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由灌装超过10000支时：一支污染需进行调查；二支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由,52,轧盖环境,明确两种轧盖的方式：一种是用无菌铝盖的标准无菌操作方式（B级下的A级）另一种是只需提供A级单向流空气的洁净操作方式（在无菌灌装区域内保持B级下的A级，轧盖区域允许C或D级下的A级送风）,53,洁净区微生物监测的动态标准,注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,54,微生物检测方法的特点,空气浮游菌定量、准确、取样量大，但易干扰气流,55,沉降菌取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低接触碟光滑表面，方便，但需特殊的培养碟棉签法不规则表面，操作稍复杂,56,警戒限度和纠偏限度,应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。,57,最终灭菌产品,58,非最终灭菌产品,59,问题,目前无菌工艺生产设施中主要的问题有哪些？设施设备进行改造主要困难有哪些？目前有哪些方案或对策？,60,注射剂的风险,风险1-微生物污染风险2-热原的污染风险3-不溶性微粒风险4-纯度其他风险：安全性（组织的刺激性，毒性发应）渗透压pH,61,注射剂风险控制手段,微生物污染风险注射剂必须是无菌热原污染控制限度不溶性微粒控制限度纯度原料工艺,其他风险控制手段：安全性临床实验等渗，等张，pH调节,62,无菌药品的制造工艺类别,最终灭菌工艺先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。无菌生产工艺药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。,63,如何制造出高质量的无菌药品？,对生产工艺的深刻理解识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量因素及其影响程度在工艺过程中采取有效控制手段对这些手段的有效性进行验证遵循相关法规的要求,64,无菌生产工艺验证原则,无菌生产工艺验证原则以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上，利用现有的科学技术，对风险控制手段的有效性进行确认。,65,无菌冻干粉针剂生产工艺流程,配料,原料，辅料，配料器具，环境，人员操作,容器，WFI，配液器具，环境，操作,胶塞，过滤器，灌装部件，清洁工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程,西林瓶，WFI，洗瓶机，干热灭菌设备,气体，容器管道,过滤器及安装操作，过滤前溶液含菌量,环境，人员操作，转移,冻干机密闭性,压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性，压盖后的密闭性,66,无菌工艺无菌性的保证因素,水原料药辅料气体容器/密封件,设施容器、设备的清洗灭菌配料、配液、过滤、灌装全过程人员环境及培养基灌装,无菌试验无菌包装,67,遵循的法规要求,中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准药品生产质量管理规范实施指南中有关无菌生产的指导原则药品生产验证指南FDA无菌生产工艺指南FDA工艺验证一般原则新药申报资料对灭菌工艺验证的要求欧盟GMP附录1无菌药品生产,68,无菌生产工艺验证的具体内容和方法,厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA，WFI系统）器具、容器的灭菌除热原过程灌装部件、胶塞的灭菌过程洗瓶、干热去热原过程配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程过滤除菌过程灌装过程（环境、人员监测）容器密闭性综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验）实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）,69,原辅料的控制,无菌原料药其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行包装和运输应是考察重点非无菌原料或辅料尽可能降低微生物负荷-50CFU/g生产的洁净环境设备与其他物料及人员生产用水,70,非无菌原料或辅料关键控制点,精烘包阶段环境至少十万级以上人员着装、人流物流控制，环境清洁规程设备清洁规程，设定内控限度预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能的影响,71,生产环境验证和控制,范围包含所有工艺步骤遵守相关的GMP规范验证时考察静态和动态时的环境质量生产时实行动态监测,72,环境验证的范围,空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速，高效过滤器泄漏测试）环境性能测试（静态动态）悬浮粒子和恢复速率测试微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物日常监控,73,为什么环境监测是必不可少的？,在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至关重要的。,FDA无菌生产工艺指南第五页,74,制订环境监控方案的原则,明确监控的关键控制点给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面人员科学建立控制标准和方案标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系建立警戒和纠偏标准进行数据分析全面监控、动态监控定期的环境再验证,75,无菌灌装区环境监控频率,76,物料准备区环境监控频率,77,辅助区环境监测频率,78,监测的实施,在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前完成空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测试后应更换手套。对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出B级区之前进行。所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在转移途中受到污染。,79,人员控制,无菌服、头套、眼罩、人员操作行为无菌灌装人数控制人员资格认定体检，操作培训，着装培训，着装测试着装测试方法年度资格再确认制度,80,人员培训和更衣(一),人员是环境控制区内的主要微生物污染源只有身体健康者方可进入环境控制区受训范围应包括工作于环境控制区内的所有人员包括生产操作人员、环境监测人员、现场维修人员培训内容GMP培训无菌工艺的基本原理生产和操作程序与产品污染的相关性基础知识培训,81,人员培训和更衣(二),基本无菌操作技术严格执行更衣规范只能用无菌器具与无菌物料相接触所有活动慢而轻人员身体应始终置于层流区之外任何操作方式不得影响产品的无菌性,82,人员培训和更衣(三),控制好操作人员的微生物污染是环境控制方案的最重要内容之一无菌更衣及无菌操作规程同样适用于微生物实验室的无菌检查人员和微生物限度检查人员,83,眼罩也为取样点,84,过滤系统的验证,无菌过滤是截留微生物具有一定的风险制造过程中的不均一性对过滤介质的化学腐蚀机械缺陷过高的压力,85,过滤器验证项目,生物性能微生物截留客户定制流速产量操作温度压力系统尺寸大小,物理性能完整性产品水起泡点扩散流吸附,化学性能兼容性析出物,86,过滤系统验证小结,过滤器的选择应符合工艺和产品的特性过滤器的验证是一个技术复杂的过程国外一般委托过滤器生产厂家进行选择和验证,87,培养基灌装试验,采用正常的生产工艺，用培养基代替产品进行灌装，以考察生产过程、设备和包装形式、人员操作等整个体系能始终如一地生产出符合要求的无菌产品使用范围初次验证对象：新的无菌生产工艺连续3次合格的无菌工艺模拟有足够的时间模拟实际生产时的操作最差状况模拟年度再验证对象：现行工艺每年进行两次再验证有足够的时间模拟实际生产时的操作最差状况模拟,88,培养基灌装流程,确认设施设备和各灭菌工艺验证的完成确认培养基灌装的范围制订培养基灌装方案培养基选择灌装数量和灌装总时间各步骤间的间隔时间挑战试验的最差条件设计人员环境监测计划培养条件、时间和设备培养基灵敏度试验总结和失败原因调查,89,使用范围,计划外的验证：如工艺重大改变，设施设备改造等偏差原因：无菌实验失败，根据偏差调查结果的要求环境监测结果明显反常，根据偏差调查结果的要求某个区域的空调关闭时间超过验证的时间段,90,培养基灌装试验应考虑的因素,培养基的选择培养基促生长能力灌装数量环境监测方案收集和培养最差条件的挑战,91,培养基的选择,适应广谱微生物生长较好的澄明度，较小的粘度可除菌过滤常用培养基：3大豆胰蛋白肉汤（TSB）粉针剂：聚乙二醇，乳糖和/或肉汤粘稠的乳膏剂：混于肉汤中的琼脂和羧甲基纤维素,92,培养基促生长能力,灵敏度试验取灌装前、中、后各阶段的培养基样品枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠球菌、绿脓杆菌、黑曲霉菌、环境菌每个菌种接种2支，计数100cfu/瓶20-25C/30-35C培养5天内生长,93,灌装数量,批次量足够大灌装量一般500010000瓶批量小的(低于5000瓶)以全批数量灌装,94,环境监测,全面、全过程检测对无菌生产区环境的评估对人员资格的确认(所有无菌区工作人员）环境的清洁：灌装结束4小时内,95,收集和培养,按灌装的先后顺序轧盖翻转接触所有表面培养：20-25度7天，30-35度7天在中间转换温度和培养结束时100灯检记录污染瓶数记录丢弃的数量和原因，不得随意丢弃,96,最差条件挑战,储存时间：灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置的最长时间例1:用需要再灭菌前的灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料参与培养基灌装例2:无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的最大储存时间后再灌装,97,最差条件挑战,无菌灌装时间在培养基灌装中模拟用时最长的瓶子满批量生产需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）灌装速度和瓶子规格灌装速度和瓶子规格的关系最慢的速度，最大的瓶子规格最小的瓶子规格，最快的速度,98,最差条件挑战,人员培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌装操作干扰正常的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样，环境监测）非正常的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节，拆卸/替换破损的部件）干扰的次数应该不少于正常生产时发生的次数工艺气体使用氮气的，因考虑其不利于微生物生长，以压缩空气代替,99,培养基灌装失败后的调查,不管批次量有多大,只要培养基灌装中存在污染就意味着无菌保证有问题设计合理、操作适当的无菌灌装污染水平应为零,100,培养基灌装失败后的调查,环境和人员监测数据灭菌记录和设备校验记录灌装区域清洁消毒记录人员培训记录高效过滤器完整性测试记录压差记录溶液除菌过滤器完整性