循环系统药物

第四章循环系统因子、心血管活动的调节、神经系统的内源性调节酶离子通道(心肌细胞膜上的糖蛋白)(相应受体上化学递质的释放)、作用靶点、受体：、和Ang血浆通道：钙、钠、钾和氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶和凝血酶等.它们的特点是种类繁多，周转迅速。作用机制很复杂。许多新型的作用机制不断涌现，包括化学、生物学和药理学。它们更复杂。按药效分类，抗心绞痛药、抗高血压药、抗心律失常药、抗血栓药、血脂调节药和止血药。按作用机制分类，药物作用于受体(，Ang等。)作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等)。)药物酶抑制剂(PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓烷合成酶、凝血酶等。)，按功效和作用机制分类。第一节受体阻滞剂(高血压、心绞痛和心律失常)，第二节钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛和心律失常)，第三节钠钾通道阻滞剂(心律失常)，第四节血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂(高血压和心力衰竭)，第五节无供体药物(心绞痛和心力衰竭)，第六节强心药物，第七节血脂调节药物，第八节抗血栓药物， 第九节其他心血管系统药物，器官可同时具有不同的亚型，心房1: 2为5: 1，肺组织 1: 2为3: 7，受体分布，1心脏收缩2血管和支气管平滑肌舒张，第一节受体阻滞剂，肾上腺素能阻滞剂，应用：抗心律失常，抗高血压，抗心绞痛，b受体阻滞剂分类，(1)非选择性b受体阻滞剂：相同剂量产生与b1和b2受体相似幅度的拮抗作用(2)选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔、美托洛尔和阿替洛尔；(3)非典型受体阻滞剂：对和均有阻断作用，如拉贝洛尔、卡维地洛、特征：相同剂量产生与b1和b2受体相似大小的拮抗作用，代表药物：盐酸普萘洛尔，发现过程。Ahlquist在1948年首次提出肾上腺素受体有和亚型。20世纪50年代中期，布莱克提出了一个治疗冠心病的新想法。从1956年到1957年，布莱克开始寻找和研究受体阻滞剂3，4-二氯异丙肾上腺素(DCI)，具有很强的拟交感神经活性。1962年，芳氧乙醇胺药物普萘洛尔通过用碳桥取代两个氯原子而被发现。没有内在的拟交感神经活性，但有致癌倾向。普萘洛尔，一种氧化亚甲基的芳氧基丙醇胺药物，被进一步引入普萘洛尔中。无内在拟交感神经活性，无致癌倾向。它于1964年正式用于临床。通过结构修饰得到超短效药物。其优点是：可克服艾司洛尔：血浆半衰期为8分钟的副作用，用于室性心律失常和急性心肌缺血。Fluxol的半衰期为7分钟，比艾司洛尔强10-50倍。它引入了可水解基团。软性药物，经结构改造为长效药物(抗高血压药物)，吲哚啉平多洛每周只需服用1-2次，孔蛋白多洛奥多洛可产生96小时的作用，那多洛每天只需服用一次，普萘洛尔的羟肟衍生物水解成酮，然后还原成醇。它用于青光眼、前药、前药、非选择性阻断剂。当用于心律失常和高血压时，可能发生支气管痉挛，这将延迟胰岛素应用后低血糖的恢复，并限制哮喘患者和糖尿病患者的使用。选择性1受体阻滞剂、4-氨基取代的苯氧基丙醇胺类化合物(主要是4-取代的苯氧基丙醇胺类化合物)、4-醚取代的阿替洛尔、美托洛尔、III、非典型B受体阻滞剂和纯受体阻滞剂由于血液动力学效应而增加外周血管阻力，导致治疗高血压时肢体循环障碍和相互拮抗。同时具有1和受体阻滞作用的药物对降低血压有协同作用。在同一分子上同时具有1和受体阻断作用的药物被设计为用于严重高血压和充血性心力衰竭的代表性药物：拉贝洛尔、塞来洛尔、拉贝洛尔的结构特征、拉贝洛尔的轻活体和药理作用、RR体：-阻断剂，称为Dilevalol，光学活性、-30.6 Sr体：1阻断剂SS异构体和RS异构体非活性药物()、b受体阻断剂的构效关系，芳氧基丙醇胺和芳乙醇胺的基本结构，盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔，1-异丙基氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，S u R为外消旋，S构型(左旋)，理化性质，对热稳定，对光和酸不稳定，在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应形成红色沉淀，体内代谢，体内代谢生成-萘酚，分泌的葡萄糖醛酸苷也可通过侧链氧化生成-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸。合成方法(结构分析)，合成路线，内容概述、临床应用分类(抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛)以及代表性药物的结构和功能特征。简单构效关系：基本结构类型，构型关键药物：盐酸普萘洛尔(结构、命名、合成)，第二节钙通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、心肌、血管平滑肌、骨骼肌和神经等细胞都是通过电活动实现兴奋性的。许多化合物、金属离子、动植物毒素等。可作用于离子通道，影响细胞膜上可兴奋脉冲的产生和传导。当异常发生时，许多疾病就会发生。尤其是心血管疾病，已经成为药物设计的目标，尤其是心血管药物。离子通道的生物学特性是一种跨膜糖蛋白，它能在细胞膜上形成亲水性通道，运输带电离子通道蛋白。通常，由多个子单元组成的复合体通过它被打开或关闭，以控制膜内外各种带电离子的流动方向和流速，从而改变膜内外的电势差(门控效应)，以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图，离子通道类型及其研究现状，钙离子通道，钠离子通道，钾离子通道，氯离子通道，钙通道及相关药物研究最成熟，钙离子和钙通道阻滞剂，钙是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联的关键物质，细胞内钙浓度高，心肌和血管平滑肌收缩增强，钙通道阻滞剂可在通道水平阻断钙从膜外进入膜内，降低细胞内钙浓度。有许多亚型，并且组织和器官的分布和它们的生理特征是不同的。L-亚型钙通道主要存在于心肌和血管平滑肌，是细胞兴奋时钙内流的主要通道。钙通道阻滞剂的分类，1。选择性钙通道阻滞剂二氢吡啶：硝苯地平苯丙氨酸胺：维拉帕米苯并硫氮卓：地尔硫卓2。非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪：桂利嗪戊胺：戊胺，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯，物理和化学性质，光和氧化剂分别产生两种降解和氧化产物，体内代谢，经胃肠道口服吸收完全，在1-2小时内达到血药浓度的最大峰值，有效作用时间持续1-2小时，80%由肾脏排泄，代谢产物无活性，代谢途径，临床应用，强血管舒张作用，无心脏抑制作用，适用于冠状动脉痉挛(变异型心绞痛)，也适用于严重高血压性心肌梗塞、心动过缓和心力衰竭等。可与受体阻滞剂和强心苷联合使用。本品无抗心律失常作用。合成，对称结构，汉坦奇反应，类似药物，尼莫地平):血管扩张剂，尼群地平):蛛网膜下腔出血血管扩张剂，二氢吡啶类药物的立体结构，X射线晶体学研究表明苯环和吡啶环在吡啶环3上几乎相互垂直，如果5-取代基不同，C4是手性碳，二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系，二氢吡啶类药物的研究方向，对血管系统的某些特定部位有较高的血管选择性，增加冠脉血管等血流量，减少脑血管、快速降压和交感神经激活的副作用，提高抗动脉粥样硬化的效果，进展：具有开放钙通道的二氢吡啶化合物的活化，BayK8644、PN202791和CGP28392以及其它化合物具有稳定和开放的钙通道以诱导钙离子流动并增加心脏收缩性。旋光异构体的作用是不同的。BayK8644和PN202791S-体钙通道激活剂R-体阻断剂在其它结构类型的钙通道阻断剂中没有这种现象，例如苯丙氨酸胺、苯并硫氮杂卓，苯丙氨酸胺化合物由两个烷基通过N原子连接而成，具有手性碳，具有高葡萄糖活性，药物产品为外消旋物。盐酸维拉帕米盐酸盐，化学名，-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基甲基氨基丙基-3，4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐，物理和化学性质，良好的化学稳定性，无论在加热、光化学降解条件下，还是在酸性或碱性水溶液中，甲醇溶液在紫外线照射2h后降解50%，没有任何变化。经过体内代谢、口服吸收和肝脏代谢后，生物利用度为20%的主要代谢产物是-N-脱烷基和N-脱甲基，生成仲胺和伯胺化合物，称为去维拉帕米。原始药物只有20%的活性o-去甲基化成为半衰期为4-8小时的非活性代谢物。人体内的代谢物与动物体内的代谢物相似。代谢物，N-去甲基，N-去烷基，O-去烷基，应用特征，阵发性室上性心动过速患者的首选药物。它能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，预防心绞痛和心肌梗塞，抑制非血管平滑肌如胃肠平滑肌，并能引起副作用如便秘。第二，苯二氮卓类手性药物盐酸地尔硫，使用其顺式-()异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于各种缺血性心脏病，包括变异型心绞痛。非选择性钙通道阻滞剂，氟桂利嗪选择性作用于脑血管，用于扩张长托宁的外周和冠状血管，如脑血栓和脑中风，用于心绞痛和心肌梗塞等。表4-3，钙通道阻滞剂的内容、分类、代表性药物二氢吡啶和关键药物硝苯地平、盐酸地尔硫卓、第三节钠钾通道阻滞剂、钠钾通道阻滞剂的结构特征和构效关系汇总。1.抑制钠内流的钠通道阻滞剂具有以下作用：1)增加膜兴奋的阈值；2)延长不应期，又称膜降压药物，主要用于抗心律失常。属于华威抗心律失常药物分类中的第一类抗心律失常药物，钠通道阻滞剂分类，ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，是一种广谱抗心律失常药物。如奎尼丁和普鲁卡因胺Ib类：它对钠离子内流有微弱的抑制作用，但只作用于浦肯野纤维。它属于窄谱药物，仅用于室性心律失常。如利多卡因和美西律ic抑制钠通道的能力最强，能有效抑制心肌自律性和传导性，延长有效不应期，具有消除折返性传导和异常冲动形成的作用，也是广谱抗心律失常药物。例如，普罗帕酮、醋酸氟卡尼。(1)从金鸡纳树皮中提取的生物碱，(1)戊氧基苯胺基磺酸酯。结构特征喹啉环和奎宁由4个手性碳(3R，4S，8R，9S)组成，两个取代基由羟甲基连接，药物为葡萄糖。非对映异构体差向异构体具有相反的旋光方向，而旋光异构体是几何异构体。理化性质，碱度：二元碱，N1 1208; N1氯喹反应本品的水溶液呈蓝绿色且敏感，1/20000稀释液仍显绿色，且不同盐的硫酸盐(片剂)、二盐酸盐(注射剂，缺点)、葡糖醛酸盐(注射剂，优点)含氧酸盐溶液均有荧光，如蓝色荧光的硫酸盐水溶液，体内代谢、临床应用，房颤阵发性房扑，类似药物，(2)盐酸美西律在72年中发现对各种室性心律失常(如早搏、心动过速或洋地黄中毒、心肌梗塞和心脏手术引起的室性心律失常)具有抗心律失常作用。 (3)盐酸普罗帕酮，77普罗帕酮在德国临床使用77年，在中国成功试制出一种具有膜稳定作用的广谱抗心律失常药物79，1，3-二苯基取代的丙酮衍生物、二钾通道阻滞剂，且多种离子通道广泛存在且最为复杂。钾通道抑制剂有几十种亚型。在许多无机物铯和钡阻断钾通道后，能引起人类死亡的动物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒等具有很强的钾通道抑制作用。心肌细胞膜上的钾通道效应属于电压敏感钾通道。当新的静息电位被阻断时，钾外流减慢，动作电位持续时间延长，并且钾通道阻滞剂起作用，延长动作电位持续时间的药物(复极抑制剂)属于VaughanWilliams抗心律失常药物分类中的第三类抗心律失常药物，代表药物如盐酸胺碘酮、达隆胺碘酮、胺碘酮、60年代，临床上用于治疗心绞痛，发现对钾通道有阻断作用，对钠和钙通道有一定的阻断作用，对和受体有非竞争性阻断作用。20世纪70年代，作为一种抗心律失常药物，已在临床上正式使用，具有广谱抗心律失常作用，并可用于其他药物无效的严重心律失常，(1)盐酸胺碘酮，(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙基氨基)乙氧基-3，5-二碘代苯基酮盐酸盐，化学命名，物理和化学性质，稳定性其固体避光，3年内不会分解其水溶液可经历不同程度的降解，其在有机溶剂中的稳定性优于在水溶液中的稳定性。碘的分解加上硫酸的轻微加热，分解和氧化产生紫色碘蒸气，羰基识别反应-加入2，4-二硝基苯肼形成黄色胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。吸收和代谢特点：口服吸收缓慢，起效半衰期约一周，长达9.33-44天。它分布广泛，可在各种器官和组织中积累。主要代谢产物是氮二甘醇产物，它也具有类似的药理活性。(去乙基胺碘酮).临床使用和主要副作用，广谱抗心律失常药物，对于其他药物无效的严重心律失常。长期使用会导致皮肤色素沉着、甲状腺功能障碍和其他副作用。第一类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，ICii:-受体拮抗剂，第三类：延长动作电位持续时间的药物，第四类：钙拮抗剂，钠通道阻滞剂，钾通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，作用于离子通道的药物