【基金标书】2010CB530600-以量-效关系为主的经典名方相关基础研究

项目名称： 以量 首席科学家： 仝小林 中国中医科学院广安门医院 起止年限： 2010 年 1 月 8 月 依托部门： 国家中医药管理局 一、研究内容 （一） 拟解决的关键科学问题 : 1系统总结中医方药“以人为本体”的量 入揭示“以药为本体”的中医方药量效关系的科学内涵 中医方药的量效关系是一个复杂的网络体系，应表述为“证 效”关系更为准确。然而在传统中医药文献和临床经验中，对方药量 尚未形成方药剂量理论体系，或 其科学内涵模糊。本研究以有效经方为示范方药，观察并验证方药剂量规律；在临床量 合药理、毒理以及药效物质多成分变化规律的研究，构建经方多成分量变及效应的多维量 示中医方药量效关系的科学内涵，形成“以药为本体”的方药剂量规律；通过文献抽提及临床经验挖掘，系统总结“以人为本体”的临床用药量 合理论研究和实验研究，构建方药剂量理论体系。 2建立符合中医药特点的方药量 在中药量效关系研究过程中，存在着复杂的“量”的变化及“效应”变化，如何表征复杂的量、效 变化及其相关性，如何建立研究方药量 量变及效应变化的数据获得技术，量 本课题的难点问题。本课题拟运用自适应设计、混料均匀设计、频繁模式挖掘、多尺度分析等技术与方法，形成方药量效关系研究的方法学体系。 （一） 关于方药剂量理论的科学假说 中医方药剂量理论体系应包括两方面的内涵，一是“以药为本体”的剂量理论，即阐释方药剂量与病证效应变化关系及其影响因素的作用规律，当证、方确定后，其方药的“量”是决定“效”的关键因素，并有其最佳的剂量范围，可表述为“剂量阈”；“剂量 阈”决定“治疗窗”，“治疗窗”映射“剂量阈”。二是“以人为本体”的方药剂量理论，即以医生追求最佳疗效为目的，视病情而调整用量的规律及策略，可概括为“随证施量”。 （二） 主要研究内容 本项目以临床量 合经方量效关系的药效物质研究、药效学研究，多学科综合集成，揭示中医方药剂量理论的科学内涵；通过基于文献及临床经验分析研究，形成方药使用剂量理论。整合两层面的研究结果，完善和发展中医方药剂量理论。 1基于临床评价的经方量效关系研究 以葛根芩连汤、大黄附子汤和麻杏石甘汤三个经方为研究载体 ， 研究立足于既 往课题组的研究基础及动物实验药效学、毒理学的结果，固定中药的产地、批次等及方药的煎煮条件，统一制备相同包装的中药煎剂，按照病证结合模式，入选相应固定中医证候的受试人群，采用随机、双盲、剂量平行对照、 “ 随证施量 ” 、多中心临床试验设计方法，获取相应的疗效评价数据。对临床研究的众多数据，采用多种统计分析方法，考虑方药量效关系的年龄、病情等关键影响因素，归纳总结 “ 量 ” 与 “ 效 ” 的关系，基于临床评价角度建立中医经方剂量理论 。 2. 基于药效物质的中医方药量效关系研究 本课题以葛根芩连汤、大黄附子汤和麻杏石甘 汤三个经方为研究载体，进行经方药效物质 “ 量 ” 变化规律的研究，即采用现代先进分离、分析技术和数据挖掘手段开展经方 “ 量 ” 可变因素的固定、经方体外、体内药效物质 “ 量 ” 的变化规律和经方 “ 量 ” 化学本质三个方面的研究。其中（ 1）经方 “ 量 ” 可变因素的固定研究，包括经方药味饮片质量和煎煮规范的确定研究；（ 2）经方体外、体内药效物质 “ 量 ” 的变化规律研究主要是通过整方剂量变化、君臣佐药味剂量变化、配比变化，揭示方药体内外多维化学信息的变化规律；确定基于药效物质的“ 治疗窗 ” ，即达到临床有效或动物出现药效时，药效物质的量及其体内存 留时间。（ 3）经方 “ 量 ” 化学本质的研究主要是以临床疗效为依据，结合药理效应，采用数据挖掘手段，揭示影响临床疗效和药理效应的三个经方的物质基础。通过上述研究，揭示方药剂量比例变化后的体外和体内药效成分 “ 量 ” 的变化规律；结合临床、药效实验，揭示影响经方效应变化的药效物质 “ 量 ” 的化学本质。 3. 基于药效学的中医方药量效关系研究 在中医药理论指导下，运用复杂性科学研究方法，依据中医理论体系的整体观特点，以葛根芩连汤、大黄附子汤、麻杏石甘汤为研究对象，对相应的模型动物采用变换剂量的方法，并用动态模式研究方法，考察 经方剂量的变化引起药效变化的规律，引入数据挖掘的相关性分析方法，揭示比较全面的剂量与效应的变化规律，建立能够有效沟通 “ 量 ” 与 “ 效 ” 的研究模式，获得基于药效学的经方“ 剂量阈 ” ，揭示中医方药量效关系的科学内涵，丰富中医药的剂量理论。 采用文献研究、考据、数据挖掘、横断面调查及经验访谈等基本方法，对方药量效关系的各种文献、现代研究成果、临床经验、指导原则和策略进行全面细致的研究和总结：对经方剂量进行一次终极考证，对上下三千年的方药剂量史进行全面细致研究，探索其 演变环节，找出其突变拐点，分析变化原因；对葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤 3 首示范方剂的整方及单味药物的量、效，从文献理论角度进行全面研究；深入研究方药量效关系的各种影响因素，阐明其科学内涵；对不同区域代表性医家进行深度访谈，对其方药用量方面的个体化经验与认识进行横断面调查，对名老中医的门诊信息进行数据挖掘，从而总结、提炼方药量效关系认识方面的现代发展；在对历史与现代量效关系研究成果进行全面研究和总结，对方药量效关系的科学内涵进行深入探索的基础上，抽提 “ 随证施量 ” 规律，建立系统的 “ 以人为本体 ” 的方药剂量理 论；建立创新的、全面而精确的 “ 方药量效关系 ” 数据库。 5. 中药超分子构造和量效关系的基础研究 本 研究将从胶体化学、超分子化学、生物化学和生物物理学的研究视角对“葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤”的“量”的物质基础和存在方式进行研究， 建立中药超分子量化的研究方法和指标， 并与项目其它课题紧密合作 ， 以中药超分子浓度为 “ 量 ” 的衡量指标研究方药的量效关系。 二、预期目标 （一）总体目标 以具有代表性的经方为切入点，以临床疗效评价为中心，结合药理、毒理以及药效物质多成分变化规律的研究，构建经方多成分量变及效应的多维量 系，探索中药量 示“以药为主体”的中药剂量、剂量配比对临床疗效影响的科学规律。阐明中医方药量效关系的科学内涵， 形成中医方药“剂量阈”、“治疗窗”参数。 并通过对我国历代中医药文献的系统整理和挖掘，在古今医家临床用药规律和用药策略的基础上，总结出“以人为主体”的方药量 结合实验研究和理论研究，构建方药剂量理论体系。 （二）五年预期目标 1通过文献考据、文物考古和实物考证的方法，进一步探讨并最终确证经方本源剂量，穷本溯源，探明经方剂量演变的脉络。 2. 系统分析历代中医 文献及临床经验挖掘，总结中医的临床 “ 随证施量 ”的用药规律。 3以经方为示范方药，在临床量 过物质基础研究、药效学研究，结合临床疗效评价指标，构建经方多成分量变及效应的多维量 明中医方药量效关系的科学内涵，形成中医方药 “ 剂量阈 ” 、 “ 治疗窗 ” 参数。结合理论研究，构建方药剂量理论体系。 4 通过三个经方的示范研究，形成对中医方药量 键技术和方法。 5. 建立一个以中药超分子为研究核心的 中药研究方法和体系 ：该 方法 将 涉及中医学 、 中药学、 超分子化学、 胶体化学、临床医学、动物生物学、细胞生物学、分子生物学、生物化学和生物物理学等学科领域，其成果将为 部分 中医药传统理论，如 “ 归经 ” 、 “ 组方（君臣佐使） ” 等提供现代科学的解释， 为考察中药经典方药的量效关系提供现代科学的基础理论支持 。 6. 形成具有国际水平的中医方药剂量研究基地，培养一支高水平、学术思想活跃、年富力强的学术带头人和中青年骨干，使我国在方药量 7. 出版专著 3 部， 发表 文 10 30 篇、国内核心刊物论文 80 120 篇 形成 专利 2 3 项 培养研究生 40 80 人 三、研究方案 （一） 总体研究 思路 本项目主要从二方面切入 ： 一是以方药为载体的量效关系及其影响因素的系统研究，即以临床量 量 ” 的效应物质研究、药效学实验研究相结合，多学科综合集成，阐明方药的量效关系及其关键影响因素，包括煎煮方法（研究后变为固定因素）和剂量配比变化的影响等。二是通过文献考据、文物考古和实物考证的方法，进一步探讨并最终确证经方本源剂量，穷本溯源，探明经方剂量演变的脉络；同时以古人用药经验的文献挖掘与整理和现代医家临床用药的调研，采用归纳、分 析的方法，研究中医临床 “ 随证施量 ” 的策略与规律，藉此探索构建中医方药剂量理论体系。 （二） 实施技术路线图 （三） 数据整理和分析 （四） 可行性分析 1 具有较好的前期工作基础 所选经方的 3 个方剂，已经积累了丰富的临床经验，并对剂量进行了初步考察。相关技术方法已在国家“ 973”、“十一五”支撑等重大项目的研究中奠定了较好的前期工作基础，研究思路成熟，可望取得重大突破。 2 基本解决关键方法与技术 本项目所用的药效毒理方法技术成熟、可量化，采用的分析检测手段快速、灵敏、稳定，应用 的多维数据处理方法的处理科学、可信，目前这些技术和方法在很多研究中药类的课题中得到了很好的运用，为本项目的完成提供了很好的技术支撑。 3 技术路线可操作性强 本项目所采用的总体技术路线有很好的可操作性， 4 个子课题设置衔接合理，所采用的技术和方法先进、成熟、稳定，技术路线操作性强，可保证整个项目的高质量完成。 4 跨部门、跨行业的多学科队伍 本项目的主持和参与单位为我国著名的中医医院、科研院所和高校，参与人员研究队伍不仅有很好的学术梯队、学术结构，有高水平、高学历、年富力强，而且有多位全国知名专家和优秀中青年学术带头 人，保证了项目设计先进性和实施可靠性。 5 具备良好研究条件和基本仪器设备 本项目参加单位中已拥有若干国家、部委重点实验室、重点学科、重点专科等，已具备开展系统研究的良好研究条件和基本仪器设备，在硬件条件上可保证项目的完成。 （五） 创新点及特色 1 构建方药剂量理论体系，为指导临床提高疗效、合理用药提供依据 本项目提出“以药为本体”的“剂量阈”理论与“以人为本体”的方药应用剂量理论，以此构建方药剂量理论体系。“剂量阈”和“随证施量”可以指导临床安全有效合理用药。 本研究以有效经方为示范方药，观察并验证方药量效规律；在临 床量 合药理、毒理以及药效物质多成分变化规律的研究，构建经方多成分量变及效应的多维量 示中医方药量效关系的科学内涵，形成“以药为本体”的方药剂量规律；通过文献抽提及临床经验挖掘，系统总结“以人为本体”的临床用药量 合理论研究和实验研究，构建方药剂量理论体系。这种研究思路具有新颖性、创新性。 2 构建符合中医药特点的方药量效关系的关键研究技术方法体系，为同类研究提供示范 本项目应用了色谱、色谱光谱联用、多维色谱等现代分析检测技术， 采用自适应设计、混料均匀设计等与 现代药理学实 验方法相 结合， 研究方药量效关系，并通过多维数据处理如 ：频繁模式挖掘、多尺度分析等，构建中医方药量效关系研究的技术方法体系，为同类研究提供示范 。 （六） 课题设置 本项目共设 5 个课题：基于临床评价的经方量效关系研究；基于药效物质的中医方药量效关系研究；基于药效学的中医方药量效关系研究；基于文献及临床经验分析的中医方药剂量理论研究。 中药超分子构造和量效关系的基础研究 ； 其中第 1、 2、 3、 课题均是以葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤为示范方药，通过临床、药理、化学实验等技术方法，采用多维数学关联技术，建 立临床评价指标、药效指标和药效物质含量之间的关联，从而揭示以剂量阈和治疗窗为特点的方药量效关系的科学内涵。第 5 课题 从胶体化学、超分子化学、生物化学和生物物理学的研究视角对“葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤”的“量”的物质基础和存在方式进行研究，并与项目其它课题紧密合作，结合 细胞生物学 、动物实验学、临床和现代 药学 调查和研究“葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤”的量效关系。 第 4 课题是系统整理和挖掘历代文献中有关方药剂量方面的规律，并总结名老中医用药的经验和策略， 在此基础上，进一步认识和阐明中药超分子存在的构效作用机制。 这 五 个课题互为关联，互为印证，缺一不可，构成完整的中药方药量效关系研究体系。 课题 1 基于临床评价的经方量效关系研究 课题共设 5 个子课题： 1.“ 随证施量 ” 的经方量效关系临床方法学研究； 型糖尿病的临床量效关系研究； 关系研究； 关系研究； 关系的临床复杂数据库建立及统计分析研究 研究立足于既往课题组的研究基础及动物实验药效学、毒理学的结果，固定中药的产地、批次等及方药的煎煮条件， 统一制备相同包装的中药煎剂，按照病证结合模式，入选相应固定中医证候的受试人群，采用随机、双盲、剂量平行对照、 “ 随证施量 ” 、多中心临床试验设计方法，获取相应的疗效评价数据。对临床研究的众多数据，采用多种统计分析方法，考虑方药量效关系的年龄、病情等关键影响因素，归纳总结“量”与“效”的关系。 （ 1）阐明在一定的剂量范围内，随着整方剂量的变化，疗效随着变化的规律。 （ 2）阐明在一定的剂量范围内，随着君药剂量的增大，疗效随着提高的变化规律。 （ 3）阐明在一定的剂量范围内，随着所主治 “病症”的量的变 化，合理调整方药的剂量的规律。 （ 4）阐明变换组方中的各味方药的比例，在一定的剂量范围内，所主治病症随着改变的规律。 （ 5）阐明在一定的剂量范围内，随着佐药剂量的变化，方药量效随着变化的规律。 （ 6）揭示所选典型方剂的关键影响因素，指导临床安全、合理用药，为科学应用方药提供依据。 （ 7）在核心期刊发表相关研究论文 20 30 篇。 （ 8）培养博士研究生 15，培养博士后 6 15 人。 中国中医科学院广安门医院，天津中医药大学附属第一医院 仝小林 5经费比例 38% 课 题 2 基于药效物质的中医方药量效关系研究 本课题以葛根芩连汤、大黄附子汤和麻杏石甘汤三个 经 方为研究载体， 进行经方药效物质“量”变化规律的研究。 本课题中的经方的“量”，包括体外和体内药效物质的量，体外的量主要为经方中各药味饮片的量、方药煎煮液、浓缩液中药效物质的种类和含量等，体内的量包括服药后患者或动物血液中药效物质的种类和含量等。 首先需 确定三方药味 饮片的质量 和 量化 煎煮 方案 ，以减少研究过程中可变因素对方药中药效物质 “ 量 ” 的影响 ，并保障研究结果的一致性和可比性 。在此基础上， 开展 各方药 饮片、煎煮液、浓缩液中主要药效成分 “ 量 ” 的检测， 揭示方药剂量变化后 在煎煮液及浓缩液中主要药效成分“量”变化规律，包括量比变化规律；进一步开展各方药在实验动物和人体 血 液 中主要药效成分 “ 量 ” 的 检测，阐明血药浓度 变化规律 ，结合药效实验，确定“治疗窗” ； 采用数学挖掘技术建立方药剂量变化后体 内 外 药效物质多维量效关系 ， 揭示 影响经方效应变化的药效物质“量”的化学本质。 (1) 以客观指标阐明基于药效物质的中医方药量 数据揭示中药经方的药效物质的“量”变规律，丰富和发展中药复方量效关系基础理论。 (2) 阐明三个 代表方药体外（包括饮片、煎煮浓、缩液等）药效物质的“量”随经方药味各种剂量及配比变化而变化的规律，建立以药效物质为基础的中药复方量效关系研究技术和方法。 (3) 阐明三个代表方药药味各种剂量及配比变化对体内血液中药效物质“量 ” 的影响规律，及有效范围内药效物质“量”的变化情况（包括浓度、持续时间等） (4) 通过三个代表方药体外和体内的药效物质的“量”变化规律的研究，结合药效和临床研究结果， 揭示 影响经方效应变化的药效物质“量”的化学本质。 (5) 将药效物质的“量”与临床疗效、药效实验相结合，确定“治疗窗”和“剂量阈”。 (6) 培养一支 水平较高的中青年骨干， 培养研究生 5 10 人。 (7) 完成相关研究论文 10。 江西中医学院 王跃生 21 课题 3 基于药效学的中医方药量效关系研究 1 研究内容 在中医药理论指导下，运用复杂性科学研究方法，依据中医理论体系的整体观特点，以葛根芩连汤、大黄附子汤、麻杏石甘汤为研究对象，对相应的模型动物采用变换剂量的方法，并用动态模式研究方法，考察经方剂量的变化引起药效变化的规律，引入数据挖掘的相关性分析方法，揭示比较全面的剂量与效应的变化规律，建立能够有效沟 通“量”与“效”的研究模式，获得基于药效学的经方“剂量阈”，揭示中医方药量效关系的科学内涵，丰富中医药的剂量理论。 2 研究目标 (1) 以客观指标阐明中药经方的量效关系，用数据揭示中药经方的剂量阈，丰富和发展中药复方量效关系基础理论。 (2) 阐明三个代表经方剂量与生物效应的变化规律，建立有效的以生物效应为基础的中药复方量效关系研究方法。 (3) 阐明随经方配比改变及临床应用中重用君或臣或佐药后而发生的药效变化规律。 (4) 培养一支水平较高的学术带头人和中青年骨干为主体的中医药基础研究队伍，培养博士、硕士研究生 10 (5) 完成相关研 究论文 10。 3 承担单位 江西中医学院 ，上海中医药大学 4 课题负责人 徐国良 5. 经费比例 20 课题 4 基于文献及临床经验分析的中医方药剂量理论研究 1. 研究内容 采用文献研究、考据、数据挖掘、横断面调查及经验访谈等基本方法，对方药量效关系的各种文献、现代研究成果、临床经验、指导原则和策略进行全面细致的研究和总结：对经方剂量进行一次终极考证，对上下三千年的方药剂量史进行全面细致研究，探索其演变环节，找出其突变拐点，分析变化原因；对葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤 3 首示范方剂的整方及单味药物的量、效，从文献理论角度进行全面研究；深入研究方药量效关系的各种影响因素，阐明其科学内涵；对不同区域代表性医家进行深度访谈，对其方药用量方面的个体化经验与认识进行横断面调查，对名 老中医的门诊信息进行数据挖掘，从而总结、提炼方药量效关系认识方面的现代发展；在对历史与现代量效关系研究成果进行全面研究和总结，对方药量效关系的科学内涵进行深入探索的基础上，抽提 “ 随证施量 ” 规律，建立系统的 “ 以人为本体 ” 的方药剂量理论；建立创新的、全面而精确的 “ 方药量效关系 ” 数据库。 2. 研究 目标 (1) 考证明确经方的本原剂量。 (2) 揭示中国各历史时期方药剂量应用规律与特点，阐明中医临床剂量历史渐变与 3次突变的情况及其原因。 (3) 阐明葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤三个示范方剂及其子方与量效关系相关的各个科学问题。 (4) 总 结中国各地区剂量应用的特点、规律，揭示其形成原因和科学内涵。 (5) 深度了解和深入挖掘全国各地名老中医方药用量经验及相关学术思想。 (6) 总结基于临床经验的中医方药“随证施量”规律。 (7) 建立系统的“以人为本体”的方药剂量理论。 (8) 建立方药剂量与量效关系数据库。 (9) 在国内核心期刊发表文章 25 30 篇，撰写专著 2部，培养研究生 15 20 名。 3 承担单位 北京中医药大学 4 课题负责人 傅延龄 5 经费比例 8% 课题五 中药超分子构造和量效关系的基础研究 1 研究内容： 本课题研究将从胶体化学、超分子化学、生物化学和生物 物理学的研究视角对“葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤”的“量”的物质基础和存在方式进行研究。与项目其它课题紧密合作，通过考察方药整方剂量的变化和方剂配比的变化对方药超分子结构和浓度的影响，建立中药超分子量化的研究方法和指标，结合 细胞生物学 、动物实验学、临床和现代 药学 调查和研究“葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤”的量效关系。在此基础上，进一步认识和阐明中药超分子存在的构效作用机制。 2 研究目标： (1) 建立一个以中药超分子为研究核心的 中药研究方法和体系 ：该 方法 将 涉及中医学 、 中药学、超分子化学、 胶体化学、临床医学、动物生物学、 细胞生物学、分子生物学、生物化学和生物物理学等学科领域，其成果将为 部分中医药传统理论，如 “ 归经 ” 、 “ 组方（君臣佐使） ” 等提供现代科学的解释， 为考察中药经典方药的量效关系提供现代科学的基础理论支持 。 (2) 探明方 药 “葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤” 中超分子 的结构特征和性质； (3) 研究中药超分子组成成分和自组装机理，验证已知药效成分参与超分子自组装，完成超分子主要组成成分的结构表征； (4) 从中药超分子的研究角度揭示、补充和完善“葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤”“量”的物质基础和存在方式； (5) 建立中药超分子量化的研究方法和指标，并以中 药超分子浓度作为中药“量效”研究中“量”的衡量指标； (6) 与项目其它课题合作，以“超分子”基础研究与临床试验相结合的研究方式阐明“葛根芩连汤 ” 和“麻杏甘石汤”量效关系规律； (7) 初步认识中药超分子构效作用机制； (8) 在国 内外 高水平学术期刊上发表 0请发明专利 2 (9) 培养博士 8 10名，培养高层次青年人才 2 3 承担单位： 福州大学 4 课题负责人 ： 饶平凡 5 经费比例 ： 13% 四、年度计划 研究内容 预期目标 第 一 年 (1) 葛根芩连汤等三示范方剂量效关系的文献 理论研究 (2) 对葛根芩连汤、麻杏石甘汤和大黄附子汤三方中 各药味 饮片进行 质量的确定、传统煎煮法控制参数的研究；三方的急性毒性试验； 三方整方剂量变化前后药材饮片、煎煮液、浓缩液的活性成分 “ 量 ” 的变化规律研究； (3) 三方 整方剂量变化动物体液多指标成分同时检测方法学研究，并进行整方剂量变化治疗 相应模型动物 的动物体液样品的检测； (4) “随证施量”临床研究方法学论证、相关专家对临床实施方案进行论证；临床研究相关中药饮片购买及制备相应的服药合剂； (5) 伦理审查申请；药物编盲、印制临床研究方案、 、知情同意书等资料；对参与研究的 相关人员进行培；制定临床监查、稽查、视察等计划病例观察、标本实验室检测等 定；临床研究数据库的建立；完成临床研究的 1/6 病例入组 (6) 葛根芩连汤、麻杏甘石汤、大黄附子汤整方剂量变化治疗相关疾病的量效关系药效研究；建立实验数据管理系统。 （ 7）利用 胶体流变学手段和其它分析表征技术 ，研究麻杏甘石汤的煎煮条件、整方剂量以及方剂配比的变化，对其中 超分子的尺寸、形态结构、表面性能、亲疏水性和电荷密度等性质 的影响。通过 考察胶体浓度、胶体(1) 为课题的实施提供文献支持； (2) 确定 质量较优的 各药味 饮片进行组方； 量化的 煎煮 方案 ； 摸索实验方的安全剂量范围； 阐明三方整方剂量变化前后 体外 活性成分 “ 量 ” 的变化规律； (3) 揭示三方整方剂量变化 治疗 相应疾病体 内 药效成分 “ 量 ” 的变化规律； （ 4）“随证施量”临床研究方法学初探文章发表，形成临床实施方案；固定相关中药饮片的来源；中药饮片煎煮条件固定；中药饮片购买及制备服药合剂； （ 5）伦理审查通过；药物编盲完成；资料印制完成；相关人员培训到位；临床监查、稽查、视察等计划制定到位；病例观察、标本实验室检测等定到位；数据库建立；完成临床研究的 1/6 病例入组。 （ 6）确立葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤治疗相应疾病的量效关系；建立实验数据有效存储、处理、传输和统计分析系统。 （ 7）探明方药“麻杏 甘石汤”中 超分子的结构特征和 胶体化学 性质 。基本建立“麻杏甘石汤”中 超分子的结构特征和性质 与煎煮条件、整方剂量、方剂配比的相关关系。 研究内容 预期目标 性质以及胶束化行为， 探索 分子构象与静电作用以及氢键、疏水作用、范德华力等弱相互 作用的耦合机制 。 （ 8）方药剂量发展演变历史研究初步研究 ;方药剂量理论挖掘与剂量理论系统初步构建 ;葛根芩连汤等三示范方剂量效关系的文献理论研究；基于名老中医门诊信息采集数据挖掘研究的经方证 效关系研究；基于全国中医医生横断面调查及经验访谈的经典方剂量使用规律研究；方药剂量与量效关系信息数据库初步建立。 （ 8）先秦、前汉、后汉、晋唐、宋、金元、明清、民国、现代方药剂量的断代史；临床剂量历史渐变与突变情况及其原因探析；证 效关系的理论；阐明葛根芩连汤、麻杏石甘汤、大黄附子汤三个示范方剂及其子方与量效关系相关的各个科学问题；针对经方量效关系研究特点，完善和优化现有的结构化名老中医门诊信息采集系统； 从全国范围内选择知名的擅用经方的中医药代表性专家30，采用问卷 调查、书面访谈、现场访谈访谈；方药剂量与量效关系信息数据库结构模框架建立。 第 二 年 (1) “随证施量”临床研究方法学再论证；对临床研究进行监查、稽查、视察等；完成临床研究的 1/3病例入组；相关专家对临床实施方案进行再论证；部分临床研究数据录入数据库。 (2) 葛根芩连汤、大黄附子汤、麻杏石甘汤三方配比变化前后药材饮片、煎煮液、浓缩液的活性成分 “ 量 ” 变化规律的研究； (3) 葛根芩连汤 、 大黄附子汤、麻杏石甘汤整方剂量变化治疗 相关疾病 动物体液样品中活性成分“ 量 ”变化规律 的研究； (4) 葛根芩连汤整方 、君药 剂量人体血液样品中活性成 分 “ 量 ”变化规律 的研究； (5) 数据挖掘和整理。 （ 1）完成临床研究的 1/3 病例入组；部分临床研究数据录入数据库；发表论文 5 篇。 （ 2） 阐明葛根芩连汤、大黄附子汤、麻杏石甘汤三方配比变化前后活性成分 “量” 在 体外 的变化规律； （ 3） 阐明测定葛根芩连汤 、 大黄附子汤、麻杏石甘汤 整方剂量变化 治疗相关疾病体内 药效物质 “ 量 ” 的变化规律； （ 4） 阐明葛根芩连汤人体 血液样品中活性成分 “量” 随整方 、君药 剂量变化的规律； （ 5） 通过数据挖掘和整理揭示三个经方的功能主治随整方剂量变化药效物质改变的趋势及其变化拐点； 获得 大黄附子汤治疗慢性肾衰的整方剂量 阈 。 通过数据挖掘和整理，揭示 研究内容 预期目标 (6) 继续完成对麻杏甘石汤 分子构象和超分子聚集态结构耦合问题 的研究。合理应用多种色谱、超滤、场流分离等技术手段分离中药汤剂中的超分子粒子，纯化、分析并鉴定其主要组成成分。以非酶促糖基化蛋白质和多肽为重点，分析参与超分子自组装的两性大分子的一级结构，并鉴定其转录后修饰的位点和类型。验证已知的植物化学药效成分，如麻黄碱、伪麻黄碱、挥发油等，是否为方药中超分子的组成成分，并积极探寻参与超分子自组装的未知小分子成分。 (7) 方药剂量发展演变历史研究初步研究 ;方药剂 量理论挖掘与剂量理论系统初步构建 ;“基于名老中医门诊信息采集数据挖掘研究的经方证 效关系研究；基于全国中医医生横断面调查及经验访谈的经典方剂量使用规律研究；方药剂量与量效关系信息数据库建立。 三个经方的功能主治随整方剂量变化而改变的趋势及其变化拐点；获得大黄附子汤治疗慢性肾衰的整方剂量阈。 （ 6）阐明方药“麻杏甘石汤”中 超分子 构象和结构耦合机理分离、纯化“麻杏甘石汤”中的典型 超分子 ，以及它们 的 主要化学成分。阐明超分子主成分的一级结构、转录后修饰位点和类型等。 （ 7）选 择 100 位（种）代表性著名医家（医著）方、药剂量特点及规律进行研究；方剂结构与量效关系的理论；采用优化的结构化名老中医门诊信息采集系统，整理或采集完成 30位以上名老中医 10000 例次临床诊疗病例；以方、药为纲，对专家经验进行系统整理，对方、药的剂量范围、适应症、配伍情况，以及疗效特点等进行调研，总结其用药规律，抽提用药心得体会，初步形成经方临床剂量使用特点，为经方剂量的灵活应用提供专家经验支撑；充实完善方药剂量与量效关系信息数据库信息 研究内容 预期目标 第 三 年 （ 1） “随证施量”临床研究方法学再论证；对临床研究进行 监查、稽查、视察等；完成临床研究的 1/3 病例入组；相关专家对临床实施方案进行再论证；部分临床研究数据录入数据库。 （ 2） 葛根芩连汤君药剂量变化前后药材饮片、煎煮液、浓缩液的活性成分 “ 量 ” 的变化规律研究；麻杏石甘汤君药药剂量变化前后药材饮片、煎煮液、浓缩液的活性成分 “ 量 ” 的变化规律研究；葛根芩连汤配比变化治疗糖尿病动物体液样品中活性成分“ 量 ” 的变化规律研究；大黄附子汤配比变化治疗慢性肾衰动物体液样品中活性成分 “ 量 ” 的变化规律研究；麻杏石甘汤配比剂量变化治疗喘、热动物体液样品中活性成分 “ 量 ” 的变化规律研究。 葛根 芩连汤配比剂量变化治疗糖尿病的量效关系研究；麻杏石甘汤配比剂量变化治疗咳、喘、热的量效关系研究；大黄附子汤配比剂量变化治疗慢性肾衰的量效关系研究。 （ 3）综合考虑 汤剂的 制备 条件 、主要组成成分比例等因素 ， 进行中药超分子 自组装过程热力学和动力学研究。 研究“ 葛根芩连汤 ”中 超分子的尺寸、形态结构、表面性能、亲疏水性和电荷密度等性质 。 结合标记示踪技术和电镜、多角度激光光散射等胶体化学研究手段，建立衡量方药汤剂超分子浓度的方法和指标 。 .（ 4）方药剂量发展演变历史研究初步研究；方药剂量理论挖掘与剂量理论系统初步构建； “基于名老中医门诊信息采集数据挖掘研究的经方证 效关系研究；基于全国中医医生横断面调查及经验访谈的经典方剂量使用规律研究；方药剂量与量效关系信息数据库建立 （ 1）完成临床研究的 1/3 病例入组；部分临床研究数据录入数据库。 （ 2） 阐明葛根芩连汤君药剂量变化前后 体外 药效成分 “量” 的变化规律；阐明麻杏石甘汤君药剂量变化前后体外 药效成分 “量”的 变化规律； 阐明 葛根芩连汤治疗糖尿病各药味 药效成分“量”随配比 变化 而变化的规律 ； 阐明 大黄附子汤治疗疗慢性肾衰各药味 药效成分“量”随配比 变化 而变化的规律 ； 阐明 麻杏 石甘汤治疗疗喘、热各药味 药效成分“量”的变化规律。确定葛根芩连汤用于糖尿病治疗的各药味配比量效关系；确定麻杏石甘汤用于咳、喘、热治疗的各药味配比量效关系；确定大黄附子汤用于慢性肾衰治疗的各药味配比量效关系。 （ 3）尝试归纳方药汤剂成药 过程中超分子 聚集体 的形成规律 。阐明“ 葛根芩连汤 ”中 超分子 的结构特征和胶体化学性质。建立方药超分子的量化方法和指标。 （ 4）各地区（五方）剂量应用规律与特点研究：中国幅员辽阔，东西南北中，各地区方药剂量应用不同，依据历代文献能探明其规律及其形成因素；方药量效关系影响 因素的理论；采用优化的结构化名老中医门诊信息采集系统，整理或采集完成 30 研究内容 预期目标 位以上名老中医 10000 例次临床诊疗病例；将访谈获取的专家经验与名老中医门诊信息采集系统总结的经方量 纳出具有普遍性、可推广应用于临床的经方量 经典名方及常用药物、方药计量、方药剂量与量效关系研究成果作为数据库的主要信息来源，对原始资料进行标准规范处理，建立方药剂量信息数据库。 第 四 年 （ 1） “随证施量”临床研究方法学再论证；对临床研究进行监查、稽查、视察等；完成临床研究的 1/6 病例入组；部分临 床研究数据录入数据库；“随证施量”临床研究的复杂数据统计方法研究；数据统计分析；发表相关学术论文。 （ 2） 麻杏石甘汤配比变化前后药材饮片、煎煮液、浓缩液的活性成分“ 量 ” 的变化规律研究；大黄附子汤佐药剂量变化前后药材饮片、煎煮液、浓缩液的活性成分 “ 量 ” 的变化规律研究；葛根芩连汤君药剂量变化治疗糖尿病动物体液样品中活性成分 “ 量 ” 的变化规律研究；大黄附子汤佐药剂量变化慢性肾衰及安全性检测动物体液样品中活性成分 “ 量 ”的变化规律研究 （ 3） 葛根芩连汤君药剂量变化治疗糖尿病的量效关系研究；麻杏石甘汤君、臣药剂量变化治疗 咳、喘、热的量效关系研究；大黄附子汤佐药剂量变化治疗慢性肾衰的量效关系研究以及安全性监测。 （ 4） 以 “ 有效超分子 的 浓度 ”作为量 化 指标 ，展开对 “ 麻杏甘石汤 ” 的量效关系研究 。以 不同体系的细胞 为模型，对 “ 麻杏甘石汤 ” 超分子进行完成临床研究的 1/6 病例入组；所有临床研究数据录入数据库；形成统计计划书；形成统计分析报告。 （ 2） 阐明麻杏石甘汤配比变化 前后体外 药效成分 “量” 的变化规律；阐明大黄附子汤佐药剂量变化 前后体外 药效成分 “量”的 变化规律； 初步阐明葛根芩连汤君药剂量变化治疗糖尿病 体内 药效物质 “ 量 ” 的变化规律； 初步 阐明大黄附子汤 佐 药剂量变化治疗慢性肾衰药效物质 “ 量 ” 的变化规律； 初步 阐明麻杏石甘汤君、臣 、佐 药剂 量 变化治疗糖尿病 体内 药效物质 “ 量 ” 的变化规律。 （ 3） 阐明葛根芩连汤治疗糖尿病的君药变化的量效关系；阐明麻杏石甘汤治疗咳、喘、热的君、臣药变化的量效关系；阐明大黄附子汤治疗慢性肾衰的佐药变化的剂量与效应、毒性关系。 （ 4）阐明基于超分子浓度的 “ 麻杏甘石汤 ” 量效