乙肝个体化治疗2017

,肝患者抗病毒治疗的个体化策略： 实现临床治愈的最大化,内 容 提 要,慢性乙型肝炎防治指南2015,慢乙肝抗病毒治疗的目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。此外，对于部分合适的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改变。,乙肝治愈的定义,Zoulim F, Durantel D,et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015,1;5(4).,可以将血清HBsAg定量水平作为肝内被感染细胞数量的无创指标,HBsAg定量下降反映患者cccDNA水平的下降,Chan HL et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007,HBsAg定量下降（IU/mL）,log(cccDNA)下降,26例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，PEG-IFN联合拉米夫定治疗32周,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,30000.00,0.00,-30000.00,-60000.00,-90000.00,-120000.00,-2.50 -2.00 -1.50 -1.00 -0.50 0.00 0.50,HBsAg清除可改善肝硬化患者生存率,Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998.,一项回顾性研究中，纳入309例经活检证实为代偿性肝硬化乙肝患者，平均随访5.7年，评估血清HBsAg水平与患者临床预后情况,时间 (年),20,40,60,80,100,Survival rate (%),P=0.0006,0,2,4,6,8,10,12,14,0,HBsAg-positive,HBsAg loss,HBsAg水平越低则HCC风险越低,Chen et al. AASLD 2011 abstract 1095 (poster),1000,1001000,1001000,1%,2.2%,4.3%*,1.7%,3.4%,4 log,10,8,6,4,2,0,基线无肝硬化患者的HCC风险 (%),HBsAg (IU/mL),12,14,16,100,5 log,1000,100,1000,5.2%,11.1%,10.1%,15.2%,HBV DNA(copies/mL),*HBsAg 1000者与 100 IU/mL者相比，HCC风险高达4倍,98%,TDF治疗慢乙肝患者8年HBeAg血清学应答仅31%,TDF长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者获得明显改善,TDF长期治疗使74%肝硬化患者获得逆转,TDF治疗中国慢乙肝患者5年临床疗效,91.91%,96.59%,99.63%,0,0,治疗有效率%,侯金林。 待发表资料,干扰素治疗获得的免疫控制率,Am J Gastroenterol 2006;101:297-303,PEG-IFN2治疗HBeAg（+）患者5年随访结果,31.6%(30/95),11.6%(11/95),8.4%(8/95),2.1%(2/95),2.1%(2/95),1000,100,10,HBsAg变化%,HBsAg治疗后的滴度变化,NEPTUNE 研究5年随访数据,抗乙肝病毒药物序贯及联合治疗的类型的探索,联合初始联合序贯联合（add-on）序贯,全球、随机、对照、开放研究研究对象：HBeAg阳性且HBV DNA20,000IU/mL或HBeAg阴性且HBV DNA 2,000IU/mL，男性ALT54且400U/L或女性ALT36且300U/L,初始联合,主要终点：HBsAg清除,* 随访期间满足指定的安全性条件，可接受TDF治疗,Marcellin P et al. Gastroenterology, 2015,72周HBsAg累计清除率,Marcellin P et al. Gastroenterology, 2015,序贯联合,Brouwer WP, et al. EASL 2014,干扰素联合治疗有助核苷类药物经治病人的血清学应答,Brouwer WP, et al. EASL 2014,Switch(OSST) Study,序贯,期、随机、多中心、开放性研究，7个研究中心 研究终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换，HBsAg清除,Q. Ning, et al. Journal of Hepatology 2014;21(64):777-84,Peg-IFN治疗48周应答率-ITT分析,48周应答率,Q. Ning, et al. Journal of Hepatology 2014;21(64):777-84,P0.0001,P=0.0467,P=0.0028,P=0.0556,8/94,4/94,14/94,6/98,90/92,59/82,OSST一年随访结果 PegIFN治疗结束后6 个月和1年的应答率,Han M, et al. Antiviral Ther.2016Epub ahead of print,3/62,11/62,42/62,33/62,44/62,2/62,18/62,24/62,6/62,5/62,7/62,4/62,应答率(%),New Switch,序贯,随机、多中心、开放研究研究对象：接受核苷类药物治疗1-3年获得部分应答的HBeAg阳性慢乙肝患者部分应答：HBV DNA1Y),HBV DNA 103copy/ml,qHBsAg 3000 IU/ml,Group IETV 96WFU 24W,Group II,PegIFNa-2b 96W,ETV 48W,FU 24W,Group III,PegIFNa-2b 96W,FU 24W,ETV 48W,GM-CSF 48W,N=100,N=100,Baseline24W48W72WRandomized, Open Label，Multi-center Study, Endpoints: HBsAg Clearance at week 96,96W,120W,A combination of NAs and immune modulation Combination/sequential,宁琴， AASLD， 2017,HBsAg清除率：ITT人群,*P=0.0002,*P=0.0029,*P=0.001,*P=0.017,*P=0.005,*P=0.028,宁琴， AASLD， 2017,HBsAg血清学转换率：ITT人群,*P=0.006,*P=0.029,*P=0.002,*P=0.054,P=0.016,*P=0.051,宁琴， AASLD， 2017,目前阶段乙肝的临床治愈目标可以实现，但极为有限，有待提高,长期使用NAs药物，最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。目前治疗的情况下获得临床治愈的患者比例太小，合理使用干扰素，使慢乙肝病人获得临床治愈的机会最大化，是近5-10年内，临床医师努力的方向。,内 容 提 要,干扰素初治和经治人群的治疗策略,乙肝治疗效果预测和评价的主要标志,ALTHBsAg、HBeAgHBV DNAHBcAb的定量检测HBV mRNA,治疗基线时HBsAg、HBeAg、HBV DNA对治疗的预测价值,HBsAg、HBeAg、HBV DNA预测价值有限，因我国慢乙肝HBeAg(+)初治病人高病毒载量、高滴度HBsAg者居多360例HBeAg(+)慢乙肝患者接受干扰素治疗基线HBsAg滴度 20000IU/ml 58.61%（211/360） 1500 20000IU/ml 36.38% (131/360) 1500/ml 5.00%,基线HBsAg低水平可良好预测停药后的应答情况(HBeAg阴转/血清学转换),Chan HLY, et al. J Hepatol, 2016, 64(2): S589-S590.Wang YC, et al. Sci Rep, 2016, 6: 29605,一项回顾性研究对三项Peg-IFN-2a的随机对照研究中HBeAg阳性的B/C型慢乙肝患者(N=647)进行汇总分析真实世界研究对201例接受Peg-IFN的慢乙肝患者进行分析,基线HBsAg25 000 IU/mL的患者停药后6个月HBeAg阴转率更高,单因素分析：HBsAg25 000 IU/mL是HBeAg阳性患者停药后1年获得HBeAg血清学转换的独立预测因素,HBV DNA109copies/mL者，Peg-IFN停药后24周的HBeAg血清学转换率达53%,George K.K. et al. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2682-95.,Peg-IFN治疗HBeAg阳性慢乙肝期临床研究,研究纳入814例HBeAg阳性CHB患者，Peg-IFN(180ug/周)+安慰剂组， Peg-IFN(180ug/周)+LAM组(100mg/天)，LAM单药组，大部分患者为基因型B和C型，治疗48周，随访24周,基线ALT水平较高者经干扰素治疗后，HBeAg血清学转换率更佳,Liaw YF, et al. Hepatology,2011;54:1591-1599.,NEPTUNE研究，130例HBeAg阳性慢性乙肝患者(87%为亚洲人)接受Peg-IFN-2a(180ug/周)治疗48周，停药后随访24周，研究旨在评估Peg-IFN-2a疗效与应答预测因素。疗效主要终点为停药后24周HBeAg血清学转换率,HBeAg血清学转换率(%),10/54,26/58,11/18,47/130,ALT水平,研究显示：PegIFN治疗早期HBsAg下降是评估停药后复发的强有力的预测指标,Moucari et al.Hepatology.2009; 49(4):1151-7.,*持续应答：治疗结束后1年HBV DNA 检测不到(70copies/ml) *复发：治疗末HBV DNA 检测不到但随访24周复发,一项研究纳入48例HBeAg阴性CHB患者接受PegIFN治疗48周，随访至96周，期间监测患者的HBsAg定量变化，评估HBsAg定量与应答和复发的联系,相对于持续应答者，复发者接受治疗初期HBsAg无明显下降，之后下降迟缓,24周HBsAg1.5log IU/mL能预测HBeAg患者的持续应答,Yang et al. Virology Journal. 2016; 13: 180.,一项多中心、随机、对照研究，纳入171例中国HBeAg阳性CHB初治患者接受PegIFN-2a治疗，评估12周和24周HBsAg变化量与应答效率的关系,HBeAg阴性CHB患者PegIFN治疗12周时HBsAg下降0.5 log IU/mL可预测持续应答,一项回顾性研究，纳入72例基因型E型的HBeAg阴性CHB患者，接受PegIFN治疗48周，评估基线和治疗中各因素对持续应答的影响,Lucio Boglione, et al. Antiviral Research. 2016; doi: 10.1016/j.antiviral.2016.10.011.,治疗期间HBsAg定量动态变化可预测临床治愈,IFN治疗结束时HBsAg10 IU/ml或治疗期间HBsAg下降1.0 IU/ml与治疗后3年HBsAg清除显著相关,48周HBsAg 定量 (IU/ml),10,10,2.0,1.0,1.0,2.0,48周HBsAg相对基线下降量 (log10 IU/ml),停药后3年HBsAg清除率(%),停药后3年HBsAg清除率(%),P0.0001,P0.0001,P0.0001,12/23,4/171,11/26,5/172,13/43,4/155,一项大型多中心研究，纳入386例HBeAg阴性CHB患者接受PegIFN-2a治疗48周，随访3年，评估48周HBsAg定量及下降量与HBsAg清除率的关系,Maurizia Rossana Brunetto, et al. HEPATOLOGY,2009;49(4):1141-1150.,根据RGT策略调整后的治疗方案可以明显提高疗效,根据RGT策略调整的治疗方案的总应答效率*为54%(95%CI: 44%-63%)RGT策略可能增加HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者的应答(RR*=4.44, 95 % CI: 2.966.65; p0.001) (RR*=6.91, 95 % CI: 3.9911.99; p0.001),Meta分析共纳入1997-2013年间的13项根据HBsAg定量指导治疗方案的临床研究，评估RGT策略调整治疗方案的应答效率,Hong Peng, et al. Hepatol Int. 2015; 9: 543557.,*应答：治疗结束24周后，HBeAg+患者HBeAg血清学转换，HBeAg-患者HBV DNA2000 IU/mL*RR：相对风险比，表示相对未使用RGT策略的患者，使用RGT策略的HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者的应答几率分别提高了4.44倍和6.91倍,HBeAg阳性初治患者个体化应用策略,HBeAg阴性初治患者个体化应用策略,HBsAg清除率/%,p0.05,p0.05,基线100IU/mLHBsAg1500IU/mL的Nas经治患者中免疫组合组*HBsAg清除率与HBsAg下降水平显著高于ETV单药组,*免疫组合组：group III,（ Endeavor 研究）,AASLD 2017 Abstract 931,NA经治优势患者序贯PegIFN可获得超过30%的HBsAg清除率,基线HBsAg,48周应答率 (%),NEW SWITCH研究,Ren H.APASL STC.2014. Oral.Data on file.,NEW SWITCH研究，多中心、随机、开放性，纳入300例接受ETV、LAM或ADV治疗已获得部分应答（HBV DNA检测不到且HBeAg清除）的HBeAg阳性的CHB患者，所有患者入组后随机接受PegIFN-2a 48周或96周治疗,基线,24周,48周,HBsAg1500(n=147),HBsAg1500(n=124),HBsAg200(n=78),HBsAg200(n=46),HBsAg200(n=17),HBsAg200(n=130),HBsAg 清除(n=0),HBsAg 阳性(n=130),HBsAg 清除(n=1),HBsAg 阳性(n=45),HBsAg 清除(n=6),HBsAg 阳性(n=11),HBsAg 清除(n=40),HBsAg 阳性(n=38),PPV 0%,NPV 100%,PPV 2.2%,NPV 97.8%,PPV 35.3%,NPV 64.7%,PPV 51.3%,NPV 48.7%,基线HBsAg1500且24周时200的患者HBsAg清除率高基线HBsAg1500且24周时200的患者HBsAg清除率低,综合基线与24周HBsAg水平可改善对HBsAg清除的预测,Ren H.APASL STC.2014.Oral.,62.90%,11.56%,RGT策略能提高NAs经治病人的应答率,基线：NA经治1-3年，HBV DNA 1000copies/ml,HBeAg1500IU/ml,HBeAg-或HBsAg 1500IU/ml,HBsAg HBsAg 1500IU/ml,HBsAg 1500IU/ml,ST