肾病七年制

肾病综合征 （nephrotic syndrome, NS） 河北医大三院儿科 张亚平,教学基本要求, 了解NS发病机制 掌握NS的临床表现和鉴别诊断 掌握NS的治疗要点,肾单位,肾小体,肾小管,肾小囊肾小球,肾小球超微结构示意图,Ep：上皮细胞 Ca：毛细血管腔 M： 系膜区 R：红细胞,NS是由于肾小球滤过膜的通透性增加，导致大量血浆白蛋白自尿中丢失而引起的一种临床症候群，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿为特征。,定义(definition),原发性NS约占儿科泌尿系统住院患儿 的21-31%，仅次于AGN，居第2位。男女比例为3.7:1。发病年龄多为学龄前儿童，35岁为 发病高峰。按病因可分为原发性、继发性、先天 性。,发 病 情 况,发病率：,1982年全国105所医院小儿泌尿系疾病构成情况如图所示,病 理(pathology),1、微小病变型（MCN）76.4% -最多见2、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS)6.9%3、膜增生性肾炎 （MPGN）7.5%4、系膜增生性肾炎（MsPGN）2.3 5、膜性肾病 （MGN） 1.5%,病 理,微小病变型（Minimal Change Nephropathy ,MCN） 表现单纯型肾病综合征。光镜：肾小球基本正常, 或极轻微改变。电镜：上皮细胞受损，弥漫性足突融合。免疫荧光：无免疫复合物沉积。90%的病例对激素敏感，能够缓解。复发率高达60%,微小病变型肾病 左：正常肾小球 右：病变肾小球1、上皮细胞足突广泛融合 2、基底膜 3、内皮细胞 4、系膜细胞,正常肾小球: 显示正常的肾小球基底膜(BM)，内皮细胞(En)，足细胞(P)及足突(FP),微小病变型：电镜下可见特征性改变为弥漫性足突融合现象,局灶性节段性肾小球硬化(Focal Segmental Glomerulosclerosis, FSGS),病 理,特发性、反应性、遗传性。毛细血管袢萎缩、坍陷、闭塞，玻璃样物 质沉积。轻至中度蛋白尿。多数对激素耐药，需加用免疫抑制剂。,局灶性节段性肾小球硬化，三色染色显示蓝色的胶原沉积。,病 理,膜增生性肾炎 （Membranoproliferative Glomerulonephritis, MPGN）原发性、继发性（ SLE ,HCV)系膜细胞增殖，插入毛细血管袢。免疫复合物在毛细血管袢沉积，可见双轨征。主要表现为肾炎性肾病。激素耐药，需加用免疫抑制剂。,硬化区域大块状不规则IgM沉积和C3 不定形沉积,病 理,系膜增生性肾小球肾炎(Mesangial Proliferative Glomerulonephritis, MsPGN),肾炎性肾病多见。系膜细胞增生，免疫复合物在系膜区沉积。部分对激素敏感。常需合用免疫抑制剂，首选环磷酰胺。 20-60%完全缓解，部分频复发、激素依赖及部分缓解。,左：正常肾小球 右：病变肾小球 1、上皮细胞 2、基底膜 3、内皮细胞 4、系膜细胞 5、免疫复合物,病 理,膜性肾病 （Membranous Nephropathy, MN）儿童期原发性MN少见，继发性主要见于乙肝性关性肾病。免疫复合物在上皮细胞下沉积。肾静脉血栓常见。大多激素抵抗，需合用免疫抑制剂。,左：正常肾小球 右：病变肾小球 1.上皮细胞 2.基底膜 3.内皮细胞 4.系膜细胞 5.免疫复合物,电镜下，可见膜性肾病时免疫复合物弥散分布在增厚的基底膜上。,NS尤其MCN型病因未明，可能与下列因素有关外因 感染：患儿起病或复发前有呼吸道感染， 30有病毒感染或细菌感染史， 70肾病复发与病毒感染有关。 变态反应：NS常伴有湿疹，哮喘和枯草热， IgE升高。,病 因(etiology),病 因,内因 遗传：研究人类白细胞抗原（HLA）与NS关系，国 内发现皮质激素敏感患儿以HLADR7抗原 频率高，频繁复发HLADR9相关。 家族：有家族性表现，且绝大多数是同胞患病。 人种：黑人患病症状重，对糖皮质激素反应差。,尚不明确 外因 内因 淋巴细胞免疫功能紊乱 肾小球滤过膜通透性增高 大量蛋白尿,发病机制 (pathogenesis),发病机制,肾小球毛细血管壁结构或电化学改变,分子滤过屏障受损，大孔增多，小孔减少，尿中丢失大中分子量的多种蛋白,滤过膜阴电荷丢失，静电屏障受损，使带阴电荷的中分子白蛋白滤出,低选择性蛋白尿,高选择性蛋白尿,发病机制,静电屏障损伤：见于微小病变型，无免疫 复合物沉积，可能与T细胞 免疫功能紊乱有关。 分子屏障损伤：,见于非微小病变型，因免疫 球蛋白和（或）补体成分沉 积，局部免疫病理过程可损伤滤过膜正常屏障作用而发生蛋白尿。,病理生理 (pathophysiology),致病因素 肾小球滤过膜通透性 肾内蛋白质 大量蛋白尿 分解代谢 低蛋白血症 脂代谢紊乱 高脂血症 血浆胶体渗透压 血容量 肾小球滤过率 抗利尿激素 醛固酮 利钠因子 钠水潴留 水肿,水份转入间质,大量蛋白尿（proteinuria),正常尿中有少量蛋白质：通常100mg/（M2d）； 200mg/d为异常NS：定性+；定量50mg/（kg d）,病理生理,病理生理,大量蛋白尿（proteinuria),病理生理,低蛋白血症 hypoproteinemia,病理生理,低蛋白血症： 血浆蛋白由尿中大量丢失 蛋白从肾小球滤出后被肾小管吸收分解 蛋白丢失超过肝脏合成速度 胃肠道少量蛋白丢失,低蛋白血症：,对机体的影响,蛋白质营养不良影响内环境的稳定： 渗透压下降 (2530mmg 降至68mmg） 血容量改变影响多种物质代谢：脂代谢对药代动力学影响,病理生理,水肿 edema,下行性凹陷性严重者可有体腔积液,病理生理,病理生理,水肿：低蛋白血症降低血浆胶体渗透压，白蛋白25g/L，液体在间质区潴留，15g/L有腹水、胸水形成。 ADH和肾素-血管紧张素-醛固酮分泌，心钠素减少，远端肾小管钠、水吸收增加，水钠潴留。低血容量使交感神经兴奋性增高，使近端肾小管Na+吸收增加 。肾内因子改变了肾小管管周体液平衡机制使近曲小管Na+吸收增加。,underfilled theoryNS蛋白尿低蛋白血症血浆胶渗透压血容量神经内分泌调节改变（RAA，ADH，心房肽等）,水肿,overfilled theoryNS原发性水钠潴留,水肿 edema,病理生理,高脂血症,病理生理,病理生理,高脂血症：hyperlipidemia血清总胆固醇，甘油三酯、低密度、极低密度脂蛋白增高。高密度脂蛋白正常或降低。高脂血症促进动脉硬化形成。持续高脂血症，脂质从肾小球滤出，可导致肾小球硬化，肾间质纤维化。,病理生理,其他：免疫功能降低：IgG和补体系统B、D因子大量丢失。高凝状态：抗凝血酶丢失，、因子及纤维蛋白原增多。低钙血症：钙结合蛋白降低，血清结合钙降低，25（OH）D3结合蛋白同时丢失,游离钙也降低，使患儿缺钙。血清铁、锌、铜丢失，易患相应疾病。,临床表现(clinical manifestation),1. 单纯型肾病： 不同程度水肿：初起为晨起眼睑水肿，重者全身凹陷性水肿，阴囊水肿，胸腹水。泡沫尿，尿量减少，颜色变深，15有短暂镜下血尿。大多血压正常，15有轻度高血压。一般肾功能正常。,临床表现,2.肾炎型肾病：发病年龄多在学龄期水肿不严重具备肾病四大特征还有血尿、高血压、肾功能不全或低补体血症,并发症 (Complications ),感染 - 最常见电解质紊乱和低血容量血管栓塞肾小管功能障碍,并发症,免疫功能低下全身水肿和循环不良蛋白质营养不良免疫抑制药物的使用,呼吸道感染、腹膜炎、皮肤感染、泌尿道感染,感染,并发症,电解质紊乱：病因：不恰当长期禁盐，过多使用利尿剂，感染、呕吐、腹泻等。表现：低钠血症：厌食、乏力、懒言、嗜睡、血压下降。低钾血症：肌肉无力、腱反射减弱、心肌收缩力降低、心律失常、心电图表现T波低平、倒置及ST段下降。低钙血症：佝偻病、牙釉质发育不全、恒牙不出、手足搐搦、惊厥。,多发生于起病或复发时，或大量利尿后。,低血容量,急性肾功能衰竭,多数为起病和复发时低血容量所致肾前性肾功能衰竭。,烦燥不安，四肢冷凉，脉博细速，心音低，血压下降。,少尿、无尿、氮质血症、电解质紊乱、代谢性酸中毒,血液高凝状态和血栓形成,并发症,并发症,肾小管功能障碍：病因：大量蛋白尿使近端肾小管上皮细胞过度重吸收白蛋白，导致胞浆内溶酶体活性增高，可致细胞损伤。 表现：低血磷性佝偻病、肾性糖尿、氨基酸尿、范可尼综合征（表现：酸中毒，电解质紊乱- 低血钾、低血钠、低血磷，佝偻病及生长发育落后等）。,实验室检查（laboratory examination）,1、尿液分析常规检查：尿蛋白定性+ +。蛋白定量：24小时尿蛋白40mg/(hm2)或50mg/(kg d),尿蛋白/肌酐(mg/mg)3.52、血清蛋白、胆固醇测定低蛋白血症：血清白蛋白5.7mmol/L,4+,1+,2+,3+,磺硫酸溶液 + 尿液,沉淀1小时,大量蛋白尿 50mg/Kg/24h,低蛋白血症；高胆固醇血症,实验室检查,3、血清补体和肾功能测定 单纯性肾病综合征补体C3正常，肾功能正常；肾炎性肾病补体下降，BUN、Cr升高。4、系统性疾病血清学检查 新诊断的肾病需检测抗核抗体、抗ds-DNA抗体等，对具有血尿、补体减少并有临床表现的患者尤为重要。,实验室检查,5、高凝状态和血栓形成的检查 血小板增多、血小板聚集率增加、血浆纤维蛋白原增加，疑有血栓形成者可行彩色多普勒B超检查。6、经皮肾穿刺组织病理学检查 指征：对糖皮质激素治疗耐药或频繁复发者；对临床或实验室证据支持肾炎性肾病或继发性肾病综合征者。,治疗48w尿蛋白仍+者，争取肾活检,诊 断 (Diagnosis),单纯性NS 肾炎性NS病理 MCN为主 non-MCN为主临床 凹陷性水肿 同单纯性NS+以下一项或多项 大量蛋白尿 持续性血尿，两周内三次尿 低蛋白血症 沉渣RBC10个/HP 高脂血症 氮质血症，除外循环量不足 高血压，除外激素影响 持续性低补体血症,诊 断,鉴别诊断 (Differential Diagnosis)1.紫癜性肾炎：有典型的皮疹 ，可伴关节痛、腹痛及黑便，多在皮疹出现后1-4周左右出现血尿和（或）蛋白尿。2.狼疮性肾炎：多系统受损的临床表现，多种自身抗体阳性。3.非典型链球菌感染后肾炎：以急性肾炎起病，水肿、蛋白尿突出，伴轻度低蛋白血症和高胆固醇血症。无需应用激素治疗可使上述症状好转，临床经过同急性肾炎。,治 疗(Treatment),休息 营养 限盐 12g/d 蛋白质 2g/（kg d）抗感染利尿 （确保无低血容量）降压或对症处理（包括严重病例处理）,治 疗,治 疗,激素疗效判断激素敏感型肾病(SSNS)：激素治疗后8周内尿蛋白转阴。激素耐药型肾病(SRNS)：足量激素治疗满8周，尿蛋白仍阳性者。激素依赖型肾病(SDNS)：对激素敏感，但减量或停药1月内复发，重复2次以上者。复发(RNS) （反复）：尿蛋白由阴转阳2周。频复发(FRNS)：半年内复发2次，1年内3次。,糖皮质激素治疗,短程疗法：适用于初发的单纯型肾病。泼尼松每日2mg/kg（60mg/m2），分34次服用，最大量80mg/d，4周后不管效应如何，改为泼尼松1.5mg/kg （40mg/m2），隔日晨顿服，共4周，骤然停药，全疗程8周，短程疗法易复发。,中长程疗法：泼尼松每日2mg/kg，最大量80mg/d，分次服用，共4周。若4周内尿蛋白转阴，自转阴后巩固2周。若4周内尿蛋白未转阴，继续服用至转阴，再巩固2周，一般不超过8周。减量为泼尼松2mg/kg，隔日晨顿服，继用4周以后每24周减量一次，每次减2.5-5mg，至停药，总疗程为6个月者为中程疗法，达9个月者为长程疗法。,非频复发NS的治疗,寻找诱因，控制感染。激素治疗： 重新诱导缓解：泼尼松每日2mg/kg，最大量80mg/d，分次或晨起顿服，直至尿蛋白连续转阴3天后减量为泼尼松1.5mg/kg，隔日晨顿服4周，后逐渐减量。,频复发/激素依赖NS的治疗,激素的使用： 拖尾疗法：同上诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量（0.25-0.5mg/kg），隔日口服连用9-18月。加用免疫抑制剂，环磷酰胺为首选。,激素副作用：库兴氏综合征高血糖、高血压骨质疏松、股骨头坏死消化性溃疡生长迟缓肾上腺皮质功能不全。免疫功能低下神经系统症状,治 疗,糖皮质激素治疗肾病综合症的可能机制：直接抗炎作用: 肾病综合征基本病理变化是肾小球毛细血管基膜通透性增加, 激素能降低肾小球基膜通透性, 减少蛋白质滤出;免疫调节作用: 小剂量激素有抗炎作用, 大剂量激素抑制免疫反应; 利尿作用: 抑制抗利尿激素和醛固酮的分泌及增加肾血流量和肾小球滤过率, 产生利尿作用。,激素耐药NS的治疗,根据不同的病理类型，选择不同的免疫抑制剂MCN：环磷酰胺首选。FCGS:环孢素A、他克莫司、环磷酰胺冲击、激素冲击疗法。MsPGN：环磷酰胺冲击或环孢素A。MPGN：首选激素冲击联合环磷酰胺冲击，环孢素A、霉酚酸酯或他克莫司。MN：环孢素A、他克莫司。,免疫抑制剂（用于频繁复发、激素耐药或出现严重副作用的肾病综合征）环磷酰胺：每日2mg/kg分23次或每晨1次顿服，复发者连用8周，激素依赖连用12周。冲击疗法：剂量10-12mg/kg/d,加入5%葡萄糖盐水100-200ml内静滴1-2小时，2天为1疗程，每2周1次，连用68次。,治 疗,用药期多饮水，预防出血性膀胱炎，同时注意粒细胞减少。注意远期性腺损害，病情需要可小剂量、短疗程、间断用药，避免青春期前和青春期用药。全程总量200mg/kg。,其它免疫抑制剂：环孢素A ：每日57mg/kg，分3次口服，维持血浓度200300ng/kg