药物分析习题解答-第八章 小结

第八章杂环类药物分析学习目标知识目标了解吡啶类药物，吩噻嗪类药物，苯并二氮杂类药物的结构特征理解异烟肼、盐酸氯丙嗪、地西泮的构性关系与质量分析方法的联系掌握异烟肼、盐酸氯丙嗪、地西泮的鉴别试验、杂质检查方法和含量测定方法能力目标根据杂环类药物的化学结构，能够选择相应的鉴别、杂质检查及含量测定方法依据药典，能够正确分析杂环类药物质量本章小结碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，称为杂环化合物，其中的非碳原子称为杂原子，杂原子多为氮、氧、硫等。杂环类药物可以分成很多类，本章重点讨论吡啶类药物、吩噻嗪类药物、苯并二氮杂类药物的质量分析内容。第一节吡啶类药物的分析本类药物均含有氮杂原子六元单环。一、吡啶类药物结构与性质、分析方法的关系（重点，掌握）1弱碱性本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，故具有弱碱性。2吡啶环的特性分子结构中均含有吡啶环，可发生开环反应（特性反应）。3酰肼基的特性异烟肼吡啶环位上被酰肼基取代，酰肼基具有较强的还原性，也可与某些含羰基的试剂发生缩合反应。4水解特性尼可刹米吡啶环位上被酰氨基取代，可遇碱水解释放出二乙胺。5紫外吸收特性二、鉴别试验（重点）（一）吡啶开环反应/戊烯二醛反应（KNING反应）（掌握）溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，先是在溴化氰作用下，吡啶环水解，形成戊烯二醛，后者再与芳香第一胺缩合，生成有色的SCHIFF碱（聚甲炔染料）沉淀，此即为戊烯二醛反应。戊烯二醛反应适用于吡啶环、位未取代，以及或位为烷基或羧基的衍生物。异烟肼和尼可刹米均具有此反应。异烟肼采用此法鉴别时，应先用高锰酸钾或溴水氧化为异烟酸，再与溴化氰作用。（二）还原反应（掌握）异烟肼与氨制硝酸银反应，有黑色浑浊出现，同时管壁上产生银镜。异烟肼及其片剂、注射用异烟肼采用此法鉴别。（三）水解反应（掌握）尼可刹米加氢氧化钠试液共热，可发生水解反应，发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。尼可刹米及其注射液采用此法鉴别。（四）与重金属离子沉淀显色反应1与硫酸铜反应（熟悉）异烟肼、尼可刹米可与硫酸铜反应，生成有色沉淀。尼可刹米可采用硫酸铜硫氰酸铵法鉴别2与氯化汞反应（了解）异烟肼、尼可刹米可与氯化汞发生反应，生成白色沉淀。3与碘化铋钾反应（了解）异烟肼可与酸性碘化铋钾试液作用生成棕红色沉淀。尼可刹米可与碱性碘化汞钾试液反应生成沉淀。（五）衍生物测定熔点（熟悉）异烟肼中未被取代的酰肼基可与芳醛缩合，生成具有固定熔点的黄色异烟腙。（六）红外吸收光谱法（了解）三、杂质检查（次重点）（一）游离肼（掌握）检查原因控制生成过程中可能由原料引入或在贮存过程中降解产生的游离肼。肼是一种诱变剂和致癌物质，必须严格控制。检查方法薄层色谱法。（二）无菌（了解）（三）有关物质（熟悉）检查原因尼可刹米在生产和贮藏过程中易引入杂质，其化学结构不明。检查方法高效液相色谱法。（四）酸碱度（了解）异烟肼PH值应为6080，尼克刹米PH值应为6578。四、含量测定（重点）（一）溴酸钾法（掌握）1原理异烟肼化学结构中的酰肼基具有还原性，可以采用多种氧化剂在不同介质中直接或剩余滴定，中国药典采用溴酸钾法测定其原料药及制剂的含量。2注意事项（1）供试液中含适量盐酸是获得定量反应的基本条件，稀释度对指示剂的反应速度有影响，测定中加水75ML，可获得理想的终点指示。（2）指示剂褪色不可逆，滴定过程中必须充分振摇，以免因滴定剂局部过浓而引起指示剂提前褪色。实验时，可补加1滴指示剂以验证终点是否真正到达。（二）非水滴定法（熟悉）基于其分子结构中氮原子的弱碱性，本类药物可用非水法测定含量。由于各药物碱性强弱不同，因此采用的溶剂、指示剂及其指示终点的方法也不尽相同。（三）紫外分光光度法（了解）尼可刹米在紫外光区有特征吸收，国内外药典多采用紫外分光光度法测定尼可刹米注射液的含量。（四）高效液相色谱法（了解）中国药典（2010年版）采用高效液相色谱法测定异烟肼原料、异烟肼片和注射用异烟肼的含量。第二节吩噻嗪类药物的分析吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，基本结构如下NSRR12568109437一、吩噻嗪类药物结构与性质、分析方法的关系（重点，掌握）1弱碱性药物母核中的氮原子碱性极弱，10位取代基的烃胺（NR2）、哌嗪基及哌啶基具有一定的碱性。2易氧化呈色硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，随取代基的不同而呈不同的颜色。3与金属离子络合呈色母核中未被氧化的硫原子，可与金属离子形成有色配位化合物。4紫外吸收特性二、鉴别试验（次重点）（一）氧化显色反应（熟悉）吩噻嗪类药物母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂，其母核易被氧化成不同化合物，随各药物取代基的不同而呈不同的颜色。盐酸异丙嗪，盐酸氯丙嗪，奋乃静均可采用此法鉴别。（二）氯化物反应（了解）盐酸异丙嗪，盐酸氯丙嗪均可应用氯化物的鉴别反应。（三）薄层色谱法（了解）中国药典（2010年版）收载盐酸异丙嗪片剂及其注射液均新增薄层色谱法进行鉴别。（四）紫外吸收光谱（熟悉）国内外药典中常利用本类药物紫外吸收光谱中的MAX、MIN进行鉴别，或同时利用最大吸收的吸光度或百分吸收系数进行鉴别。（五）红外吸收光谱法（了解）（六）高效液相色谱法（了解）三、杂质检查有关物质（熟悉）吩噻嗪类药物，在生产和贮藏过程中易引入有关物质。盐酸异丙嗪及其注射液，盐酸氯丙嗪及其片剂、注射液，奋乃静及其片剂均须进行有关物质检查。杂质结构不清，多采用高效液相色谱法控制其杂质限量。四、含量测定（次重点）（一）非水滴定法（熟悉）吩噻嗪类药物10位取代基的烃胺（NR2）、哌嗪基及哌啶基具有一定的碱性，可以采用非水溶液滴定法测定含量。国内外多用非水碱量法测定，所用溶剂除酸性溶剂如醋酸、醋酐外，也有采用中性或近中性溶剂的。加入抗坏血酸可防止高氯酸氧化药物，并可使滴定终点的电位突跃更为敏锐。若测定片剂与注射液，因辅料的干扰，一般需经碱化提取后再用本法测定。（二）紫外分光光度法（了解）吩噻嗪类药物具有紫外吸收，可在其最大吸收波长处测定吸光度，利用百分吸收系数计算含量，或与对照品溶液同时测定计算含量，方法多用于本类药物制剂的含量测定。第三节苯并二氮杂类药物的分析苯并二氮杂类药物为六元和七元环并合而成的有机化合物，含氮杂原子。其中1,4苯并二氮杂类药物是目前临床应用最广泛的镇静剂。一、苯并二氮杂类药物结构与性质、分析方法的关系（重点，掌握）1弱碱性二氮杂七元环上的氮原子具有强碱性，但与苯基并合使其碱性降低。2水解性药物的环在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。3紫外吸收特性二、鉴别试验（次重点）（一）荧光反应（熟悉）苯并二氮杂类药物溶于硫酸后，在紫外光（365NM）下，显示不同颜色的荧光。地西泮及艾司唑仑均采用此法鉴别。（二）水解后芳香第一胺反应（掌握）氯氮、艾司唑仑和奥沙西泮等药物氮未被取代，水解后生成含芳伯氨基的产物，可发生重氮化偶合反应。（三）分解后氯化物反应（了解）本类药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，可显氯化物反应。（四）与生物碱沉淀试剂反应（熟悉）苯并二氮杂类药物，在盐酸溶液中可与碘化铋钾试液反应生成橙红色沉淀。（五）紫外吸收光谱（了解）具有紫外吸收，可利用本类药物的最大吸收波长，最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值进行鉴别。（六）红外吸收光谱法（了解）（七）高效液相色谱法（了解）三、杂质检查（一）有关物质（熟悉）检查原因苯并二氮杂类药物由于生产过程或贮藏期间容易出现中间体、副产物或降解产物，中国药典收载的本类药物，几乎均需检查有关物质。检查方法多采用高效液相色谱法检查有关物质。（二）氯化物（了解）地西泮、艾司唑仑须进行氯化物检查。检查方法取本品，溶解滤过，分取滤液依法检查，与标准氯化钠溶液适当量制成的对照液比较，不得更浓。四、含量测定（一）非水滴定法（熟悉）方法主要用于本类药物原料药的分析，由于药物的碱性强弱和存在状态不同，测定时所采用的溶剂、指示剂及指示终点的方法也不尽相同。（二）紫外分光光度法（了解）中国药典收载的苯并二氮杂类药物原料药只有奥沙西泮采用本法，但是，其他药物的制剂或片剂均匀度、片剂溶出度的测定均采用紫外分光光度法。（三）高效液相色谱法（了解）利用高效液相色谱法可以有效地分离、测定苯并二氮杂类药物及其分解产物。地西泮、艾司唑仑注射液均采用本法测定含量。本类药物测定中，多数采用反相高效液相色谱法分析。通常采用十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）为固定相；流动相系统多采用水甲醇或水乙腈系统。同步测试答案一、单项选择题1C2B3A4D5B6A7B8A9D10D二、多项选择题1ACD2AB3AB4ACD5AC6CD7ABCD8BD9ABC10AD三、计算题1解0145021/7106UGMLLMCVL答艾司唑仑中氯化物的限量是0014。2解L/40G5ML2供CML/2G01L对C521L供对答地西泮片中有关物质的限量是05。3解异烟肼的百分含量10WFTV稀释倍数2072549319780答异烟肼的百分含量是9780。4解第一次地西泮的百分含量100WFTV087983425639338第二次地西泮的百分含量100WFTV02967834578956第三次地西泮的百分含量100WFTV09578342639186平均值（X1X2X3）/3（933889569186）/39160不合格相对平均偏差101XNI（93389160）（89569160）（91869160）/（39160）10015相对标准偏差1012XNI（93389160）2（89569160）2（91869160）2/21/2/916010021答该地西泮供试品含量不合格；本次试验相对平均偏差15,相对标准偏差21。四、分析题请根据地西泮的化学结构推断其可用的鉴别及含量测定方法有哪些，可能存在的特殊杂质是什么如何检查答案鉴别可采用荧光反应、分解后氯化物反应、与生物碱沉淀试剂反应、紫外吸收光谱法、红外吸收光谱法、高效液相色