慢性硬膜下血肿的诊治

慢性硬膜下血肿的诊治1、相关定义11、COPD概念认识的进展年WILLIALN首次提出COPD这一概念,并一直沿用至今,但COPD的内涵却发生了变化。1965年美国胸科学会ATS将慢性支气管炎、肺气肿和支气管哮喘统称为COPD,但对哮喘是否属于COPD存在争议。1995年欧美及其后我国制定的COPD诊治规范对COPD的定义作了进一步的修订,认为COPD是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和或肺气肿,气流阻塞呈进行性发展,但部分有可逆性,可伴有气道高反应性,没有气流阻塞的慢性支气管炎和或肺气肿则不能诊断为COPD。2001年发表的慢性阻塞性肺疾病全球防治创议GOLD川和2002年我国发表的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”为COPD制定了新的定义42,认为COPD是一种以气流受限为特征的疾病,气流受限通常呈进行性发展,不完全可逆,多与肺部对有害颗粒或有害气体的异常炎症反应有关。该定义突出了不完全可逆的气流受限和气道的炎症特征,炎症的发生与吸入有害颗粒或有害气体有关。肺功能检查可明确诊断,即在使用支气管扩张剂后,第一秒呼气容积FEV,占预计值百分比80,同时FEV,/用力肺活量FVC12、肾上腺偶发瘤定义近年来,随着B超及CT的广泛应用,患者由于腹部不适及其它疾患就诊或健康人查体作影像学检查时偶然发现的肾上腺肿瘤越来越多。由于此类肿瘤不产生大量糖皮质激素、盐皮质激素和性激素,在无刺激的情况下,也不产生大量的儿茶酚胺类物质,临床不产生相应的功能亢进症状,故目前对此类肿瘤称为无功能肾上腺肿瘤,亦称肾上腺偶发瘤或无症状肾上腺瘤,这一概念由GEELHOED等1于1982年首先提出。本组统计我院1996年1月2006年11月间148例肾上腺肿瘤病例,偶发瘤共41例,占肾上腺肿瘤209,与文献报道157的发病率基本相同2。13、IPF的定义IPF是一种原因不明的、局限于肺的、出现在成人、慢性、进行性致纤维化的间质性肺炎,其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎USUALINTERSTITIALPNEUMONIA,UIP。此定义特别指出放射学表现为UIP型,强调高分辨率CTHIGHRESOLUTIONCOMPUTEDTOMOGRAPHY,HRCT对UIP诊断的重要性。14、SLTC定义标准外伤大骨瓣开颅术STANDARDLARGETRAUMACRANIOTOMY是美国临床常用的急性颅内血肿清除手术,能清除约95单侧幕上急性颅内血肿,并达到下列手术要求L清除额颗顶硬脑膜外、硬脑膜下以及脑内血肿2清除额叶、颖前以及眶回等挫裂伤区坏死脑组织3控制矢状窦桥静脉、横窦以及岩窦撕裂出血4控制颅前窝、颅中窝颅底出血5修补撕裂硬脑膜,防止脑脊液漏等。标准外伤大骨瓣开颅手术方法1手术切口手术切口开始于颧弓上耳屏前1。M,于耳廓上方向后上方延伸至顶硕士学位论文第三章讨论骨正中线,然后沿正中线向前至前额部发际下2骨瓣采用游离骨瓣或带颗肌骨瓣,顶部骨瓣必须旁开正中线矢状窦2一3CM骨瓣大小为12XLSCM,3清除硬脑膜外血肿4切开硬脑膜从颗前部开始切开硬脑膜,再作,T”字弧形切开硬脑膜。硬脑膜切开后可以暴露额叶、颗叶、顶叶、前颅窝和中颅窝5清除硬脑膜下血肿、脑内血肿,彻底止血6缝合硬脑膜和手术切口颅内手术完毕后,应尽一切可能缝合硬脑膜,若因脑张力大硬脑膜无法缝合时,应采用帽状键膜或其它组织修补缝合硬脑膜。15、脑出血早期血肿扩大定义运用的术语有所区别,有血肿扩大、再出血、出血量增多等描述,大多文献采用血肿扩大的描述。脑出血早期血肿扩大目前尚无统一的标准,F”UJII等”定义血肿扩大的标准是两次CT检查血肿体积比V2V1/VI5并且血肿体积变化量V2VL2CM3或者两次CT检查血肿体积变化量V2V120CM。BROTT3等指出脑出血病人第二次CT检查血肿体积比首次CT检查33,即可定义为血肿扩大。KAZUI等则采用以下标准来定义血肿扩大,两次CT检查血肿体积变化量V2VL125CM3或者两次CT检查血肿体积比V2/V114,其敏感度达944,特异度达95_8。潭仲俊等纳入脑出血病人157例,以所有阅片者的一致性作为”金标准”,采用ROC曲线分析确定两次CT扫描的血肿体积的差V2VI和比V2/V1的判别式的值,结果发现血肿扩大的最佳分割点为V2V112ICM3或V2/V1135敏感性93,特异性965。二、脑出血早期血肿大的相关因素一首次CT检查血肿体积很多研究发现,首次CT检查血肿体积过大会导致脑出血早期血肿扩大。孙旭文3广州中医药大学2013届硕士学位论文等“采用回顾性分析的方法研究了108例急性脑出血患者早期血肿扩大的危险因素,发现血肿体积201111组与血肿体积13时,血肿扩大的几率升高,可作为早期血肿扩大的危险因素。三首次CT检查血肿部位脑出血的出血部位很多,有基底节区出血、丘脑、脑叶出血、脑桥出血、小脑出血、破入脑室等,其中最常见的出血部位是基底节区。很多文献报道位于基底节区或丘脑的血肿容易发生早期血肿扩大,其原因可能是基底节区及丘脑位置靠近脑室,血肿与脑室之间的伍力差比较大,血肿容易向压力较低的地方生长,从而容易发生血肿扩大。杨晓玲等将84例脑出血患者分为血肿扩大组与非血肿扩大组,探讨血肿位置与早期血肿扩大的关系,结果发现丘脑出血较其他部位的血肿发生率高P3个斑点征、最大斑点征直径5MM可作为脑出血早期血肿扩大的独立预测因素。国内学者李方明等_也研究了CT斑点征与血肿扩大的关系,通过对36例超急性期脑出血患者进行CT增强扫描,结果发现11例患者血肿内出现斑点征,其中8例发生血肿扩大727,明显高于无斑点征组2例,8。五早期神经功能缺损程度早期神经功能缺损程度与脑出血早期血肿扩大有关。唐煌明等33等运用回顾性分析方法对86例幕上脑出血患者进行研究,通过单因素蹄选与血肿扩大明显相关的因素,然后纳入多因素回归分析,从而确定血肿扩大的危险因素,结果发现入院时NIHSS评分是脑出血的独立危险因素OR1355,/020,NIHSS6分作为预测脑出血血肿扩大指标的敏感度为857,特异度为667。朱苹等的研究结果表明,脑出血早期血肿扩大与入院时昏迷评分密切相关,发病时的GCS评分是血肿扩大的良好预测指标。王修军_通过回顾分析285例脑出血患者的临床资料,发现血肿扩大组入院时的GCS评分与非血肿扩大组具有显著性差异,多因素回顾分析显示入院GCS评分为早期血肿扩大的独立相关因素。六首次CT检查距发病时间首次CT检查距发病时间代表了患者实际病程的长短,既往研究表明,脑出血血肿扩大多发生在6小时内,24小时内者少见,大于24小时则几乎不再发生血肿的扩大。FUJIT_SU等对180例脑出血患者的出血时间进行研究,结果发现大部分出血在6小时就已经停止。宋悦敏等37对138例脑出血患者釆用单因素及多因素分析法进行研究,发现血肿扩大组发病小于6小时患者比例明显高于于非血肿扩大组,两组比较具有显著性差异P16、微创定义及颅内血肿清除术的具体实施方法微创这个概念已经提出很多年了,不管是内科还是外科现在都非常提倡,微创的理念是减少创伤量的总和,包括机械上、心理上、生理上、精神上的不良刺激,减轻过剧的应激反应,调控创伤反应的过程,改善创伤愈合4。颅内血肿最主要的原因是高血压及淀粉样变性导致的颅内原发性出血,淀粉样变性导致的脑出血部位主要分布在脑叶,且多灶,多主张内科保守治疗,预后多不佳。2高血压性脑出血的治疗方法主要有两种,一种是内科保守治疗,另外一种是外科开颅手术。微创清除术介于这两种方法之间,既可以将大部分血肿抽出,又可以避免外科手术对脑部较大的创伤,其具体实施方法是局部麻醉,常规消毒铺巾,根据CT定位所提供的穿刺点、穿刺深度、穿刺角度,用颅骨手枪式锥钻钻孔置管,经头皮、颅骨,入硬脑膜后换钝头塑料针芯,缓慢推入血肿腔,拔出塑料针芯,后盖帽封严,偏孔接引流管抽吸血肿,先抽吸液态血肿,然后用针形血肿粉碎器反复等量冲洗,冲洗液变淡后,在血肿腔内注入血肿液化剂,夹闭4H后放开引流,每日冲洗12次,术后根据引流情况及病情定期复查CT,了解血肿引流情况,待血肿清除达80时可拔针。17、毒理学安全评价的概念及发展毒理学安全性评价是通过动物实验或对人群的观察,阐明待试物质的毒性及其潜在的危害,决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件,以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民的身体健康45。我国对化学物质的鉴定发展缓慢,开始于20世纪50年代,直到改革开放以后,为适应社会和经济的发展才有了大的进展。1983年,卫生部公布食品安全性毒理学评价程序试行,其间经过修订,于1994年批准通过为国家标准食品安全性毒理学评价程序,配合中华人民共和国食品卫生法予以实施46。18、慢性萎缩性胃炎的定义概念慢性萎缩性胃炎简称CAG主要是指广泛性或局灶性的胃點膜固有腺体减少,通常还可伴有肠上皮的化生或异型增生。据WHO定义以及目前现代医学广泛认同,CAG若伴有中重度异形增生、肠上皮化生者,均可认为是胃癌前病变。19、慢性盆腔炎的概念,即女性内生殖器及其周围的结缔组织、盆腔腹膜的炎症的总称,分为急性盆腔炎及慢性盆腔炎,多发于产后、流产后、剖宫产后、以及妇科手术后,细菌进入创面感染而得病,发病可局限于一个部位或致整个盆腔脏器。慢性盆腔炎多为急性盆腔炎未能彻底治疗,病情迁延所致。祖国医学文献中无此病名记载,根据对疾病的认识方式各异,通常将慢性盆腔炎根据不同症状散载于”带下”、”月经不调”、”癥瘕”、”痛经”及”不孕”等中。早在内经中就有关于带下的记载,带下病首见于素问骨空论说”任脉为病女子带下瘕聚”。有关痛经的记载,最早见于金匮要略妇人杂病脉证并治说”带下,经水不利,少腹满痛,经一月再见”。其它病名在相关文献中亦有报道。慢性盆腔炎是一种较常见的妇科疾病,在一些性生活紊乱、卫生条件较差及流产次数、宫腔操作较多的妇女中,此病较为常见。且近年来,随着生活水平的提高,第二性征发育提前,性生活年龄较小,加之卫生宣教知识不够普及,不了解如何避孕,从而导致计划外妊娠增多、人工流产次数增多,均使得本病的发病率呈逐年上升的趋势。综述52、相关背景21、研究背景现不孕症发病率逐年升高,己成为世界性健康与社会医学关注重点,据WHO预测不孕症将成为21世纪仅次于肿瘤和心脑血管疾患的女性第三大疾病。不孕症是影响男女双方身心健康世界性问题,其中不孕症中女性因素约占602。女性不孕症发病病因比较复杂,包括年龄、精神、营养、内分泌、机体免疫、先天发育及内外生殖器病变等。文献报道,子宫、输卵管及卵巢病变导致不孕症约占女性不孕症786,其中输卵管因素占20一328L,是导致女性不孕首要因素。但由于女性不孕病因复杂,诊断和治疗较为困难。随着腹腔镜及宫腔镜技术在临床上的广泛应用,过去对于传统的HSG、B超等多种方法不易检出的疾病,如盆腔炎、卵巢肿瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、输卵管阻塞、子宫肌瘤等,在诊断上要更直观、可靠、准确,减少漏诊、误诊,明显提高诊断准确率FLJ。根据本研究结果提示盆腔粘连是某些女性不孕首要原因,发生率620Y057/92。据有关文献报道盆腔粘连与15一20妇女不孕直接相关,是感染、异物反应、子宫内膜异位症和盆腔手术等后果勺。粘连性不孕患者腹腔镜下盆腔粘连主要表现为改变盆腔解剖结构,输卵管周围粘连,与盆腔脏器间形成粘连带,造成输卵管发生折角、扭曲、硬化、管壁增厚、伞端闭锁或输卵管积水。这些影响输卵管蠕动,甚至造成输卵管阻塞阻止卵巢卵泡破裂,干扰卵巢排卵影响输卵管伞端拾卵过程,从而引起不孕。根据VASQ。EZ等报道,输卵管粘连患者手术前自然受孕率仅为22,盆腔粘连松解术后使受孕率提高至566。提示不同程度盆腔粘连对妊娠率影响不同,对盆腔粘连程度进行细化评分有助于客观反映盆腔病变情况,为临床预测评估术后妊娠率提供依据。关于盆腔粘连评分,在国内外均未形成统一评分系统。国内、外不同时期有关盆腔粘连评分系统有以下几种1加拿大粘连评分组ADHESIONSCORINGGR。P提出的盆腹腔粘连评分系统172美国生殖医学协会制定的子宫内膜异位症分期R一AFS1985中有关粘连的评分标准83输卵管病变分期方法如DONNEZ提出输卵管病变分期法9、。、”,还有国内2001年来佩环主编妇科疾病诊断标准提出输卵管状态分级”,4北京协和医院盆腔粘连评分系统幻。以上各盆腔粘连评分系统描述多以粘连面积评估粘连范围,欠全面,欠直观,不能详细、细山东大学硕士学位论文致反映盆腔粘连的程度,临床操作性较差,不能有效评估预测术后妊娠率。本研究在参照北京协和医院的盆腔粘连评分标准3及加拿大粘连评分组盆腹腔粘连评分系统7基础上,以粘连部位评估粘连范围,细化粘连评分。根据术中探查盆腔粘连情况,从以下几个方面观察描述1双侧卵巢、输卵管粘连程度、性质及粘连部位,子宫直肠陷凹及膀肤子宫返折腹膜有无粘连2输卵管伞端是否闭锁3输卵管伞端与卵巢粘连情况,4子宫前、后壁有无粘连。盆腔粘连细化评分,更客观、更全面、更直观,更加详细描述术中所见盆腔粘连情况,为临床上对盆腔粘连性不孕诊疗提供帮助,为手术后妊娠率评估提供指导作用。山东大学硕士学位论文22、选题背景INVASIVEFUNGALINFECTIONS,IFI在临床重症患者中较常见,是临床常见的机会性感染之一。近年来,由于人口老龄化的加剧、血液病、肿瘤、艾滋病等严重免疫功能低下人群的日益增多加上日益改善的医疗条件,患者在医院的生存时间逐渐延长,重症医学科INTENSIVECAREUNIT,ICU、血液科等病房的IFI发病率显著上升。在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加,约占医院获得性感染的815。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌,分别占914和591。由于ICU患者病情危重,常伴发多种疾病,加上IFI缺乏特异性的表现,缺乏可靠性高的无创性病原学检验手段,因此其早期临床诊断非常困难,诊断率很低。鉴于IFI的严重危害,及逐渐上升的发生率,临床根据患者危险因素、症状体征、实验室检查及病理血培养等证据,临床逐渐形成拟诊、诊断、确诊等不同层次的诊断,也采取了不同层次的治疗策略高危人群预防、经验性治疗、抢先治疗及目标治疗。然而抗真菌药物价格昂贵,且多数药物的肝、肾毒性较大,盲目用药不仅增加药物不良反应,还可导致耐药真菌增多。因此对每一位特定的病人是否应该采取预防性抗真菌治疗,何时开始治疗,仍然缺乏客观、统一的标准。对重症患者预防性使用抗真菌药物治疗已很普遍,有过度使用的倾向,急需规范使用。23、背景通过大样本全国抽样调查,可以了解到我国残疾儿童数目庞大,。目前在儿童残疾类别中,智力与言语残疾占有很大的比例2,其中认知障碍是智力残疾的主要障碍类型。在认知障碍中,语言障碍的发生率高5J,有相当比率的儿童同时存在认知与语言的障碍。目前传统认知评估量表测试的对象为所有儿童,所以其难度相对残疾儿童来讲比较高,对残疾儿童进行评估时可能会因为操作要求高,使残疾儿童对测试失去信心,影响其自身真正能力的表现,从而能力被低估。另外传统的量表如韦氏量表等操作繁复,专业要求高,不适于在社区和基层推广,所以有必要寻找一种有效,方便,适宜推广的针对残疾儿童难度较低的量表。2特殊儿童诊治仪ZMS1设计情况针对残疾儿童的特点和传统量表对残障儿童评估的操作性特点等,陈卓铭教授等运用认知心理学原理及计算机技术,研发并编制了特殊儿童诊治仪ZMSL。本诊治仪以残疾儿童为主要评估对象,包括五项认知能力检测、语言发育检测、克氏行为量表三个检测系统,其中五项认知能力检测从设计题目到编制,具有独创性。李冰肖L71已对本诊治仪五项认知能力检测的编制做了详细的说明,并进行了初步的验证,结果五项能力检测总分与”特教老师评价”相关性好RO653,P05相关性好,提示分测验与总测验趋势一致。352各分测验得分之间的关系各分测验间的相关系数范围为02024一04834,R24、研究背景一、出血的病理损害机制探讨一、出血的病理损害机制探讨高血压性脑出血是高血压伴发脑小动脉病变,血压骤升使动脉破裂所致。长期高血压可使深穿支动脉血管壁结构变化,发生微小动脉瘤。目前普遍认为3,微小动脉瘤或小阻力动脉脂质透明样变性节段破裂是脑出血的原因。另外许多病人无高血压病史,也缺乏高血压终末器官病,提示急性高血压,血压突然升高也可引起脑出血。董钊叼等观察脑出血急性期患者血肿周围脑组织细小动脉的病理改变,结果发现43例脑出血患者中,28例65120K具有典型的动脉壁透明变性特征,符合高血压细动脉硬化的病理改变,其中6例1395RY0同时出现细动脉急性变性或坏死性改变,可能与血压急骤变化,导致细动脉长期痉挛性收缩所致,十分类似恶性高血压的改变。高血压性脑出血的病理损伤机制较为复杂,既往认为,活动性脑出血是一次性的,脑出血后血肿压迫微循环是引起脑组织损害的主要因素。目前研究认为,脑出血患者于发病后有继续出血现象,这种现象可导致早期病情恶化。脑出血后血肿分解释放多种活性物质对脑组织具有一损害作用,可表现为局部脑血流和代谢的变化、脑水肿、血脑屏障的损害及对脑细胞的毒性损伤等诸多方面。脑出血的病理损伤机制近年研究认为大致如下一血肿自身因素除有因血肿扩大的占位效应以外,现认为血肿可释放毒性物质,如凝血酶、血红蛋白等对周围脑组织造成直接损伤,国内外学者的研究认为低剂量凝血酶能保护神经和胶质细胞,大剂量凝血酶则对脑细胞有损伤作用,且认为早期脑水肿是凝血酶的细胞毒作用,后期则是血脑屏障破坏的结果。二脑出血后的脑血流和代谢的改变现已证实,在脑出血后血肿周围有局部脑血流量的下降,进而形成继发缺血性损伤。动物实验证明脑血肿周围可有缺血半暗带存在,但临床试验结果尚有争议,对血肿周边的乳酸和ATP含量检测提示,可能存在局部的能量利用障碍。三继发性脑水肿现认为,脑出血后脑水肿的形成是多种因素共同作用的结果,主要涉及凝血酶的损伤、血红蛋白及其分解产物、血块回缩、血浆蛋白渗出等。大致有三个阶段早期自拟醒脑救神汤用于高血压性脑出血硬通道穿刺血肿引流术后的研究发病数小时是因为血块回缩、血脑屏障渗透性升高、血浆蛋白集聚、流体静力压升高第二阶段24小时是因为凝血酶的作用第三阶段大约3天是因为红细胞溶解和血红蛋白的毒性作用。四其他1凝血酶凝血酶可诱发脑水肿形成,凝血酶抑制剂则可阻止凝血酶诱发的脑水肿形成,因此,凝血酶被认为是脑出血后脑水肿形成中较为重要的物质。凝血酶对神经细胞的毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是脑出血后脑水肿形成的重要机制之一。ICH后,凝血酶在脑内持续产生,直至凝血酶源耗尽,研究证明,ICH后产生的凝血酶符合神经毒性介质的标准将凝血酶注入大白鼠基底节能导致脑水肿凝血酶在工CH后凝血过程中产生,且产生量与脑组织损伤范围一致抑制凝血酶的形成或活化,能抑制或减轻脑损伤的程度创。低浓度的凝血酶能保护多种神经元或神经胶质细胞免受低血糖、缺血等损伤导致的细胞死亡,还能促进胶质细胞中神经生长因子的合成与分泌、调节轴突生长和逆转星状星形细胞向上皮样星形细胞的转变过程小剂量凝血酶预处理可明显缩小缺血范围,减轻脑水肿剑。大剂量凝血酶对脑细胞则有损伤作用,凝血_酶具有双重作用的原因与其浓度和作用时间有关系。此外凝血酶在脑组织中还能引起炎症、疤痕形成和反应性胶质增生丁。2血小板和白细胞及血清蛋白脑出血后血小板和白细胞在脑组织中聚集并释放出某些活性物质,导致出血周围组织产生缺血和炎症反应,参与脑水肿的形成和发展。1996年,WAGNER闪等观察到,猪脑叶出血后LH,血肿周围脑水分含量高于对侧100K,血肿周围区域血清蛋白免疫活性很强,此时血管内的EVANS蓝尚未进入脑组织,提示血脑屏障完整。这一结果表明,来源于血肿的血清蛋白,聚积于血肿周围白质并迅速引起了脑出血后脑水肿。3白细胞和炎性细胞因子最近有学者认为,血液裂解成分对脑出血后的损伤主要不在于红细胞的分解产物,活化的”白细胞”才是主要杀手,因为分别用自体全血、血浆、红细胞、白细胞和活化的”白细胞”注入大鼠脑内,全血组和活化的”白细胞”组所致细胞死亡包括细胞凋亡更为严重。山东中医药大学2010届硕士学位论文25、研究背景肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群3。有关肝衰竭的分类、定义与诊断标准,国内外至今尚未达成统一的意见。我国2012年制定的肝衰竭诊疗指南将肝衰竭分为急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭这4种类型3。慢性肝衰竭是指在肝硬化基础上,肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿,其疾病进展相对缓慢,3个月内的生存率较高。急性、亚急性和慢加急性肝衰竭是指在急性肝炎或慢性肝病基础上短时间内发生的以凝血机制障碍和黄疸进行性加深等为主要表现的一种严重急性肝功能失代偿,其疾病进展迅速,3个月内的生存率极低,8第三军医大学硕士学位论文且救治十分困难。肝衰竭的病因复杂多样,且不同国家地区的病因构成差异很大。在欧美等发达国家,药物特别是对乙酰氨基酚中毒是肝衰竭的最常见病因,且以急性、亚急性肝衰竭为主要类型。在中国,肝炎病毒感染是肝衰竭的最常见病因,绝大多数肝衰竭是在慢性HBV感染基础上发生的慢加急性肝衰竭。肝衰竭的治疗措施通常包括营养支持治疗、病因治疗、防治并发症、人工肝支持治疗和肝移植等。然而,除了对乙酰氨基酚中毒所致的肝衰竭外,其他各种原因所致的肝衰竭均无有效的病因特异性治疗方法。为了在肝移植前稳定患者的病情或改善患者自身的肝再生,一系列的体外肝脏支持装置被用来替代ALF患者的肝功能,然而这些体外支持装置的效果并不明确。一项体外肝脏支持治疗的META分析显示外肝脏支持治疗能显著提高ALF的存活率1。但是在一项102例ALF患者的随机对照试验里,同对照组相比,利用白蛋白透析的分子吸附再循环系统MOLECULARADSORBENTRECIRCULATINGSYSTEM,MARS没有显示出优势,在这个研究里,75的患者在24H内接受了肝移植治疗2。这突显了开展这样的试验的难度,并引发了如何评估体外肝脏支持装置的大辩论。在运用肝移植治疗ALF之前,ALF总体死亡率在8085之间,自上世纪80年代后期以来,肝移植成了改善ALF患者存活率的存活率的主要措施34。BERNAL等报道ALF患者接受肝移植后,患者存活率由1984年至1988年期间的56上升至2004年至2008年期间的865。肝移植能有效地治疗ALF,但由于供肝的缺乏限制了其在临床中的应用。因此,寻找除了肝移植之外的其他有效治疗方法对于提高肝衰竭患者的存活率具有十分重要的临床价值与社会价值。尽管不同原因所致急性肝衰竭的发病机制差异较大,且尚未完全阐明,但肝组织过强的炎症反应是其共同的病理基础。糖皮质激素能在短期内快速抑制过强的免疫应答与炎症反应,且具有一定的肝细胞保护作用,因此在理论上能有效阻止急性肝衰竭的发生与发展,具有较好的治疗作用。然而,糖皮质激素在治疗ALF中的疗效尚存争议。20世纪70年代,随机的临床试验显示糖皮质激素治疗ALF有显著的负面影响,在9第三军医大学硕士学位论文美国和欧洲国家几乎放弃使用糖皮质激素治疗ALF。日本的一项全国性的调查显示1998年至2010年间,该国706的ALF患者接受了糖皮质激素治疗来抑制炎性细胞因子。日本学者报道在病毒性ALF的早期使用糖皮质激素来抑制肝细胞损伤是有效的,但生存率和肝再生方面和对照组无显著性差异,他们认为可能与样本量偏少有关1。他们认为要准确地评估糖皮质激素在ALF中的疗效,应该基于不同的病因和糖皮质激素使用的时机进行分析,使用糖皮质激素治疗ALF应该限于疾病的早期阶段,即血清转氨酶较高、总胆红素较低以及INR开始延长的时候。在肝衰竭的晚期阶段,除了肝移植外其他的治疗方法都是无效的2。我们之前对4例PREALFHBV患者的研究显示糖皮质激素治疗前肝细胞广泛损伤变性、仅少数肝细胞少量表达P糖蛋白PGLYCOPROTEIN,PGP,激素治疗后大多数损伤变性的肝细胞恢复正常、且大量表达PGP而PGP具有重要的组织细胞保护功能,在保护脑、肾、肝和胎儿免受损伤及阻止肿瘤细胞死亡中起关键作用。由此推测,糖皮质激素可能经PGP途径增强肝细胞保护作用,从而阻止肝细胞死亡和HBV相关ALF的发生3。肝细胞保护的机制十分复杂多样,以往研究多集中探讨细胞保护因子在增强肝细胞保护中的作用与机制,因而至今尚未阐明。近年,多药转运蛋白在肝细胞保护、血脑屏障保护、胎盘屏障保护中的作用与机制已受到广泛重视。PGP又称ABCB1是细胞膜上的一种重要ABCATPBINDINGCASSETTE多药转运蛋白、由多药耐药MDR1基因编码的1280个氨基酸组成,具有重要的组织细胞保护功能3。PGP介导的肝细胞保护可能在阻止肝细胞死亡中起关键作用,其理由如下345PGP能利用其多药耐药的转运功能减少外源性与内源性毒物在肝细胞内的聚积,从而阻止肝细胞损伤与死亡PGP能将氧应激产生的毒性代谢产物排出细胞外,阻止氧应激途径所致的细胞坏死与凋亡PGP能直接抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶CASPASE8与3的激活,阻止CASPASE依赖的细胞凋亡PGP是胎盘与脑膜组织发挥屏障功能及肿瘤细胞产生多药耐药的关键分子,并在肿瘤细胞抗凋亡中起关键作用小鼠敲除MDR基因缺乏PGP后出现肝细10第三军医大学硕士学位论文胞损伤变性、汇管区炎性细胞浸润,并容易发展为肝硬化与肝癌。由此推测PGP介导的肝细胞保护在ALF的发生与发展中起关键作用,但目前尚无相关的研究报道。综上所述糖皮质激素治疗能有效阻止ALF的发生增强肝细胞保护功能可能是糖皮质激素能阻止ALF发生的关键机制PGP介导的肝细胞保护可能在阻止ALF发生中起关键作用。因此,我们推测糖皮质激素可能经PGP途径阻止ALF的发生。3、研究意义31、CA125在肺癌诊断中的临床意义。糖类抗原CARBOHYDRATEANTIGEN,CA是一组糖基转移酶综合作用产生,是基因的产物,主要存在于癌组织中。这些糖类抗原包括CA724、CA50C、A199、CA153、CA125、CA242、CA549等一大类,为多种肿瘤细胞所表达,以腺细胞为主,是临床应用较多的肿瘤标记物,CA125不仅卵巢细胞和肺癌细胞产生,而且正常人浆膜上皮细胞包括胸膜、腹膜、心包膜及正常肺组织包括呼吸道黏膜上皮细胞和腺体均可分泌CA125是目前应用最广泛的肿瘤标记物之一。2CYFRA211、CEA、NSE在肺癌诊断中的临床意义细胞角蛋白CYTOKERATIN,CK是构成细胞骨架的一类中间丝状物,有多种类型,如细胞角蛋白1、2、10、14、18、19等,其中细胞角蛋白19CK19片段CYFRA211在恶性肿瘤诊断中最为重要。CYFRA211亦是近年来被深入研究的一种新型肺癌TM,主要由细胞角蛋白19的两个单克隆抗体组成,存在于单层和复层上皮肿瘤细胞的胞浆内,CK19经蛋白酶降解或细胞凋亡后其溶解的片段释放入血清中,使血清中CYFRA211含量升高,不同的角蛋白片段表达具有组织分布的特异性,鳞癌和腺癌主要表达CK18,或仅有少量表达CK198。在肺癌患者中阳性率以鳞癌最高。本研究CYFRA211对肺癌诊断的阳性率为548,特异性为800。在肺鳞癌中阳性率高达787,优于NSE143,CEA463。CEA是应用最广泛的一种肿瘤相关抗原之一,它对肺癌特别是肺腺癌的诊断价值己被临床证实,近年来的研究表明它还是一种细胞粘附分子,属免疫球蛋白的超家族,执行癌细胞间及癌细胞与基质胶原间的粘附反应,在肿瘤生长和转移中起重要作用,分子量18KDA。肺癌细胞可直接产生CEA,目前认为CEA对肺癌的疗效判断、病情发展监测和预后评估是一个较好的肿瘤标记物,2/3的NSCLC和113的SCLC患者血清中CEA水平升高9。本研究CEA在肺癌中的阳性率为483,CEA在肺腺癌中的阳性率为697,明显高于良性病变组P005。NSE是参与酵解的酶,17催化2磷酸甘油转化成SCLC最常表现为神经分泌性质的肿瘤,故NSE是SCLC最敏感、最特异的TM10。本研究NSE对肺癌诊断的阳性率为411,特异性为866,在SCLC患者NSE的阳性率为667,与其它类型肺癌相比存在显著差异,与文献报道一致11。CYFRA211、CEA、NSE均为非器官特异性TM,其单项检测对肺癌均有一定的诊断价值,但由于上述TM对各种类型肺癌的敏感性差异较大,就总体而言,其敏感性均受限制。由于CYFRA211是细胞角质蛋白19的片断CK19,原本存在于几乎所有的上皮细胞内CEA原本主要存在于消化系统及泌尿生殖系统等富含腺体细胞的组织中NSE则是有两个7亚单位组成的糖酵解酶NSE原本存在于正常神经细胞和神经内分泌细胞中故CYFRA211,CEA,NSE三者分别对肺鳞癌、肺腺癌、SCLC相对敏感,本研究结果与之一致,各自阳性率均为其对应类型肺癌中最高者,分别为787,697,667。3CA125、CYFRA211、CEA、NSE联检平行试验诊断肺癌价值评价TM在恶性肿瘤诊断中的地位越来越受到重视,但由于单项TM对肺癌诊断的阳性率有一定局限性,加之TM种类繁多,如何在检测中恰当的选择和组合,从病人的利益出发,用最低的费用获得最有效的检查结果,提高诊断价值显得十分重要。MOLINA等研究CYFRA121、泌素释放肽前体PROGASTRINRELEASINGPEPTIDE,PROGRPCEASCCAGNSE及CA199等标志物,认为联合检测其中23种标志物,其敏感性在NSCLC中可达93以上,在SCLC中可达95以上。12肺癌的病理类型不同,其治疗方法、方案也不同,肺鳞癌、肺腺癌和SCLC三种类型占肺癌总体的绝大部分,故本研究选择CA125,CEA及CYFRA211,结合NSE四项指标来评价TM联检在辅助肺癌诊断,在理论上是合理的。本研究结果显示,CA125、CYFRA211、CEA和NSE在肺癌的敏感度别为507,657,483和411,特异性分别为687,840,809和940。本研究结果还显示,上述四项TM联合检测,有一定的互补作用,阳性率965、阳性预测值840比单项以及任何3项联合检测均明显提高,但可能特异性有所下降。所以,CA125,CEA、NSE及CYFRA211是较佳的肺癌TM组合,有助于肺癌的早期诊断与治疗。肺癌早期诊断方面,本研究显示,CA125,CEA,NSE和CYFRA211四项联检可将早期肺癌的诊断率敏感性提高到633。其中,CA125,CYFRA211对NSCLC早期18诊断价值较大,NSE对SCLC早期诊断价值较大,而CEA,CYFRA211对SCLC的早期诊断似意义不大。在CA125、CYFRA211早期诊断NSCLC的选择上,前者更有使用价值。本研究还发现,在NSCLC组中,部分病人CA125的结果随病情而变化,且与CYFRA211,CEA变化一致。其中有两名患者治疗后,疗效达部分缓解,CA125由强阳性转为弱阳性或阴性,CEA,CYFRA211也降至正常或明显下降,提示CA125,CEA和CYFRA211有助于评价NSCLC的治疗结果,并监测病情的发展变化。具体见附录表6和表7。综上分析,我们认为,在肺癌诊断中,CA125、CEA、NSE和CYFRA211是有用的标志物。故临床发现肿瘤标记物显著升高的的肺部阴影患者,应高度警惕肺癌的可能性。四者联检是目前较有价值的诊断方法,这样既可避免加重患者经济负担,又能提高诊断效率,尤其是早期肺癌的诊断,并能为治疗提供有力的辅助诊断依据。4附录典型病例两例病例一王XX,男,62岁,3月前患者无明显诱因出现咳嗽,少痰,颈部肿胀,偶有头疼。无胸闷,胸痛,发热。来我院作气管镜检查右肺中叶亚段口狭窄,充血,右上叶、右下叶各管口正常。病理刷片发现癌细胞,倾向小细胞肺癌。20056200610在外院化疗2周期具体不详。200610200611在我院放疗1月,剂量60GY。疗效PR。近1年余来病情稳定,自服中药治疗,具体用药不详。2月前出现腰痛,无咳嗽,胸闷,发热等症状,为进一步检查来院,半月前复查肺CT19874在两肺门结节影较前增大,形态不规则,其前方可见一结节影,右下肺亦可见结节影,纵隔见肿大淋巴结。于2006年11月2日开始予以化疗足叶乙甙100MG/M2D1D3,顺铂25MG/M2D1D3。患者自2006年11月2日至2006年12月20日共行化疗二次,每21天为一周期,每次化疗方案相同。化疗前后检查CA125,CEA,CYFRA211和NSE胸部CT,化疗后胸部CT左下肺多发结节和肿大淋巴结缩小、减少,疗效评价PR。各项指标结果见表619表10治疗前后各项指标TABLE6COMPAREOFLEVELSOFCA125,CYFRA211,CEAANDNSEINCOMBINEDDETERMINATIONOFSERUMTUMORMARKERSBEFORETREATMENTANDTHEAFTEROFLUNGCANCER从上述结果看,治疗后CA125由阳性转为阴性,CEA由异常168G/L转为正常57G/L,CYFRA211由异常172G/L转为正常32G/L,胸部CT结果右下肺结节较以前缩小、数目减少,淋巴结也缩小达部分缓解PRCA125的变化与CEACYFRA211的变化和肺结节、淋巴结大小变化、数目的变化即治疗效果是一致的。病例二患者周XX,男,59岁,以”发现右肺腺癌半年,末次化疗后1月”为主诉入院。半年前无明显诱因出现咳嗽、胸闷,无发热、胸疼、咯血等不适,当地医院按”气管炎行抗炎及诊断性抗结核治疗具体不详无效,上述症状仍逐渐加重。遂在外地医院气管镜检查病理发现鳞癌细胞,”右肺鳞癌”,化疗四周期,每周期具体用药VP16300MG、顺铂90MG。周期间隔21天。化疗后上述症状曾一度减轻,随后逐渐加重,一般活动后即出现胸闷、喘息,两月前院外放疗7天具体不详,疗效欠佳。为求进一步诊治来我院,体查一般情况可,浅表淋巴结未及肿大。口唇轻度紫钳。双肺叩诊清音,听诊呼吸音清晰。双肺均未闻及干湿罗音及胸膜摩擦音。心浊音界无扩大,听诊各瓣膜区未闻及杂音。肝脾肋下未触及。胸部CT右肺占位,考虑中心性肺癌。入院时查CEA295G/L,CA125587U/ML,CYFRA2111615G/L,NSE2033NG/ML,患者于2007年5月15日开始化疗,方案为紫杉醇240MGDL卡铂300MGD2,共行化疗2次,每21天为一周期,每次化疗方案相同。第二次化疗后2007年7月14日复查CEA1211G/L,CA1256312U/ML,CYFRA211206G/L,NSE1611NG/ML。胸部CT右肺结节影明显缩小。于2007年7月14日各项观察指标比较见表7CEAUG/LCA125U/MLCYFRA211G/LNSENG/ML治疗前168873911172治疗后57245326920表11治疗前后各项观察指标的比较TABLE11COMPAREOFLEVELSOFCA125,CYFRA211,CEAANDNSEINSERUMTUMORMARKERSBEFORETREATMENTANDTHEAFTEROFLUNGCANCER。化疗前CT图化疗后CT图病理图片CEAG/LNSENG/MLCYFRA211G/LCA125U/MLBEFORETREATMENT295203316156312AFTERTREATMENT1211618206172921从上述对比中可以看出,CA125,CYFRA211,CEA肿瘤标记物治疗前后变化与胸部CT的改变一致,效果方面有一定的价值。NSE和CYFRA211四项肿瘤标说明肿瘤标记物在判断肿瘤治疗方面有一定的价值。5结论一、单项检测方面1CA125,CYFRA211,NSE和CEA对肺癌的诊断均有一定的价值,4项血清学肿瘤标记物在肺癌患者表达较高,非肺癌组表达相对较低有助于肺良性疾病与肺癌的鉴别,有助于NSCLC的辅助诊断。2CA125CYFRA211,NSE和CEA中,CYFRA211阳性率以肺鳞癌最高,CEA阳性率以肺腺癌最高,NSE阳性率以SCLC最高。4种指标有助于肺癌的病理分型。3CYFRA211,NSE和CEA单项检测敏感性、特异性均相对较低。4III、IV期肺癌患者血清CA125、CYFRA211、NSE和CEA阳性率均高于I、IIP205NG/ML,就应其具有NE分化。而具有NE特征的NSCLC同光学显微镜下具有典型NE表型结构NE肿瘤亦有不同,同时生物学行为上与其他NSCLC有很大差别,具有类似SCLC的生物学特征,对化疗比较敏感,具有更强的肿瘤侵袭特性。有报道,NSE水平与小细胞肺癌转移程度相关,但与转移的部位无关,NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。有学者研究了NSE,CEA,CKBB水平与小细胞肺癌的关系,发现在小细胞肺癌患者血清中NSE水平明显升高,且NSE水平与疾病的进程、预后相关CKBB水平与治疗反应性及肺癌的生存率明显相关。另一项研究比较了NSE,CHRA,CEA和LDH与小细胞肺癌的关系,提示在此几个因素中NSE是最敏感的小细胞肺癌TM。多元回归分析也表明NSE是判断小细胞肺癌生存率的最佳指标,单独一项NSE的水平变化即可用来判定患者的预后情况24,随后的一些研究则进一步证实了上述观点25。因此,30目前已公认NSE可作为小细胞肺癌高特异性、高灵敏性的TM28恶性肿瘤特异性生长因子TSGF加拿大多伦多大学的科学家们于1989年发现恶性肿瘤患者血清中存在的TSGF,对恶性肿瘤血管增生起重要作用,在肿瘤形成早期TSGF即明显升高,且能促进肿瘤形成、生长、扩散。进一步的研究还发现,与肿瘤坏死区紧密相邻的肿瘤细胞中TSGF表达更明显,肿瘤血管内仅见TSGF染色而未见MRNA表达,而肿瘤以外的正常上皮、增生性息肉、腺瘤则未见TSGF及其受体表达,上述结果表明TSGF对恶性肿瘤是一种特异性成分26。可能成为一个有用的TM,在肿瘤的诊断和预后判断中起重要作用。曹轶林等研究结果显示肺癌组TSGF阳性率为694,特异性为938。比较肺癌的不同病理类型,TSGF对肺鳞癌阳性率为857,明显高于肺腺癌542和小细胞肺癌400,这可能与鳞癌表面TSGF受体明显增多有关。故TSGF特别有助于肺鳞癌的诊断。29血清细胞角蛋白又称血清骨胶素,是一类分子量为4070KD的上皮细胞支架蛋白,是构成细胞骨架的一类中间丝状物,有多种类型,根据其分子量和双向二维电泳中等电点的不同,可以分为20种不同类型,命名为CYK120。在肿瘤细胞中含量最丰富的是CYK18和CYK19在肺癌患者的血清中它们会大量表达,这对肺癌的诊断、治疗和预后有重要的临床意义。细胞角蛋白18CYK18与M3单克隆抗体结合的抗原决定簇为M3表位,27由于M3抗原更特异地反映肿瘤的增殖活性,故把它命名为组织多肽特异抗原TPS。上皮来源的恶性肿瘤和转移瘤有较高的表达,尤其是在肿瘤细胞增殖活跃期间TPS高表达CYFRA211在肺癌中含量尤其丰富。它是一种酸性蛋白,分子量为4068KDA,主要存在于肺癌、食道癌等上皮起源肿瘤细胞的胞浆中,在肺癌中的含量尤其丰富。28,29由于细胞的溶解或肿瘤细胞的坏死,CYFRA211可释放至血清而作为肺癌TM。BRECHOL等以33NG/ML为临界值,检测了116例NSCL患者,88例为不可切除的,28例为可切除的,其诊断特异性为96,但敏感性只有54。当以125NG/ML为临界值时准确性为70。说明TPS和CYFR211水平在肺癌患者血清中有较高的表达,可以比较准确的区分健康人和良性疾病患者,可作为较好的肿瘤标记物应于肺癌的诊断。血清TPS及CYFRA211浓度及敏感性随病情进展而升高。30,31从组织学角度来看,小细胞肺癌主要表达CK18,虽有时也表达CK19,但是腺癌、鳞癌均有CK1931高表达。CYFRA211对鳞癌的敏感性765较腺癌478和SCLC421显著高P20U/M1或NSE浓度25NG/ML患者的生存期显著短于该水平的患者,治疗前NSE,NCAM浓度呈正相关N221,R060。在跟踪监测的19例SCLC患者中发现,当治疗有效时,NCAM及NSE水平均降至正常,而当肿瘤复发时,其水平均又升高。由此可见,NCAM对SCLC的诊断、预后和监测治疗均有一定意义。213组织多肽特异性抗原TISSUEPOLYPEPTIDESPECIFICANTIGEN,TPS组织多肤特异性抗原TPS是由细胞角蛋白18抗体所识别的组织抗原的可溶性片段,上皮来源的恶性肿瘤和转移瘤有较高表达,尤其在肿瘤细胞增值活跃期间,33TPS高表达并大量入血,可以更好地体现肿瘤的生物学行为。国内农少云等37报道肺癌患者血清中TPS阳性率为551,而在支气管肺泡灌洗液中阳性率为100。同时指出作为肺癌的标志物,TPS比CEA更敏感。另有人报道TPS在肺癌患者血清中阳性率为847,特异性为894,TPS的敏感性明显高于CEA和NSE,特异性相近,有较好的诊断意义。214干细胞因子SCF约3050的小细胞肺癌的标本或细胞系中存在有CKIT和其配体干细胞因子SCF的表达,它们以自分泌或旁分泌的方式作用与于肿瘤细胞。CKIT受体酪氨酸激酶分子量为145KDA,与CFMSFLT3、血小板源性生长因子受体PDGFR同属于RTKIII家族。SCF与SDF1ASTROMALCELLDERIVEDFACTOR1A可发挥协同作用增强CD34的造血干细胞的增殖和分化,诱导肿瘤细胞的形态变异并激活下游信号传导通路中的AKT和P70S6激酶。最近有研究表明,用ELISA方法检测发现非小细胞肺癌患者血清中SCF和GMCSF水平均明显升高FILL,但SCF作为小细胞肺癌的候选TM仍有待于进一步研究证实。215血管内皮源性生长因子VEGFVEGF是PDGF家族的成员,分子量为34X10345X103U,能高效、特异地促血管内皮细胞有丝分裂。VEGF是一个热、酸稳定的分子,序列高度保守,其脂蛋白单体以二硫键结合成二聚体而具有生物活性,人体细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞以及肿瘤细胞等分泌4种VEGF多肽V。EGF选择性直接作用于血管内皮细胞膜上的两种III型酪氨酸激酶受体VEGFR1/PIT1和VEGFR2/KDR/FLK1。KDR是血管形成的主要调控分子,具有明显的化学趋化和促分裂作用,与血管岛、血管形成和造血有关而FLKL主要在内皮细胞排列形成管腔时发挥作用V,EGF及其受体通过这种旁分泌途径联合调控内皮细胞分化、血管形成。这两种受体主要分泌在内皮细胞上,所以VEGF特异作用于血管内皮细胞。VEGF是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性最高的血管生长因子。缺氧可刺激肿瘤细胞分泌VEGF,微血管分布水平亦与VEGF的表达量相关。现已证实,在肺癌等多种组织中均有VEGF及其受体的表达,且与肿瘤血管计数有关,因此可作为VEGF肺癌转移的临床监测指标许多肿瘤组织中包括肺癌血液中均有VEGF水平的升高,血液中VEGF水平也可作为判定肿瘤分期、预后的标34记物。有研究显示,在肺癌组织中VEGF的表达对小细胞肺癌肺癌的意义更大3839。216磷脂酞肌醇聚糖蛋白HSPGHSPG属于硫酸粘多糖蛋白家族,其侧