e选择素在长春瑞宾致输液性静脉炎中的作用机制及药物调控研究（可编辑）

第二军医大学博士学位论文E选择素在长春瑞宾致输液性静脉炎中的作用机制及药物调控研究姓名王卓申请学位级别博士专业药理学指导教师胡晋红20060501缩略词表第二军医大学博士学位论文缩略词表活化转录因子咖订牛血清白蛋白互补西咪替丁环腺苷一磷酸相应元素,二氨基联苯胺焦碳酸二乙酯科地塞米松培养液富马酸二甲酯孤眦二甲基亚砜四种脱氧核苷三磷酸,卯啪溴化乙锭协乙二胺四乙酸酶联免疫吸附测定蛔皿鹤,内皮细胞选择素胎牛血清流式细胞分析异硫氰酸酯荧光素甘油醛磷酸脱氢酶出解一一砸葡萄糖溶液苏木精和曙红染色剂啪脐静脉内皮细胞细胞间粘附分子崎平均荧光强度一玛琳代丙磺酸缩略词表第二军医大擘博士学位论文信使甲基噻唑基四唑新生小牛血清核因子丑生理盐水时光密度一协嬲型纤溶酶原激活物抑制因子毹磷酸盐缓冲液血小板选择素够实时定量反转录聚合酶链反应二缸锄翻鹊反转录聚合酶链反应丝氨酸圯社会科学统计软件包能缓冲液肿瘤坏死因子啪组织型纤溶酶原激活剂血管细胞粘附分子一长春瑞宾独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名签字日期锌乒月彦目多名学位论文使用授权书声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后适用本授权书学位论文作者签名引参钮师彻,兹啪影肌签年懈帆签字日期吨年乒中文摘要医太擘博士学住论文摘要药物输液性静脉炎是临床常见的药源性疾病之一,其发病率高、危害较大,给病人造成很多不必要的生理、心理痛苦和医疗支出,严重影响临床药物治疗的依从性和疗效。目前临床上此类不良反应发生较频繁,但缺乏针对性强、效果可靠的防治措施,因此急需寻找理论依据,建立规范方案和有效措施。尽管国内有不少临床文献关注此类反应的防治,但是由于缺乏基础研究支持,结果各异,不能推荐临床借鉴。引起输液性静脉炎的药物以抗生素类及抗肿瘤化疗药物最常见,以长春瑞宾为代表的长春碱类化疗药物引起的输液性静脉炎近年来更引起临床关注。长春碱类化疗药物是目前非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤常用药物之一,其频发的输液性静脉炎严重影响临床治疗和患者生活质量。目前,国内外资料尚缺乏对化疗药物、特别是长春碱类化疗药物所致输液性静脉炎的基础研究,近年来有关输液性静脉炎的基础研究主要是针对抗生素类药物的。这些研究初步提示黏附分子表达改变与此类反应的发生存在较大的相关性。国外临床资料显示西咪替丁对长春瑞宾所致的输液性静脉炎有较明显的抑制作用与此同时,在肿瘤转移领域的研究证实西咪替丁可通过抑制在血管内皮细胞的表达有效干预某些肿瘤的血路转移和瘤体生长。西咪替丁的这两种作用是否具有共同的机制是否在长春碱类药物所致的静脉炎发生机制中也具有重要作用它是通过何种途径如何发挥作用的基于以上问题,本研究首先在小鼠和家兔体内模拟了长春瑞宾导致输液性静脉炎的过程,利用两种动物考察了各种因素对其病理变化的影响并应用病理评分方法初步考察西眯替丁的干预效果应用免疫组化法在动物模型初步证实该类静脉炎发生过程与表达存在相关性继而采用免疫组化、法和流式细胞术分别定性和定量考察长春瑞宾、西昧替丁等各种药物对表达的影响采用细胞黏附实验法证实,在蛋白表达的基础上,其促进细胞黏附的功能也发生了相应的变化采用法证实上述过程中蛋白表达与其表达一致,提示该过程受其基因调控为探讨其信号转导途径,采用通路活性测定法同时测定内皮细胞内活化、磷酸化及总体量,初步提示长春瑞宾上调并导致输液性静脉炎的过程具有通路依赖性。中文摘要第二军医大学博士学位论文第一部分长春瑞宾致输液性静脉炎动物病理学研究及影响因素考察以新西兰兔及昆明种小鼠为实验研究动物,模拟临床药物治疗中长春瑞宾致输液性静脉炎的过程。在家兔耳缘静脉模型中,分别咀内皮细胞脱落、炎性细胞浸润、血栓形成等病理学指标评价并优化实验条件,考察药物作用时间、病理取材部位、给药浓度、给药速度等因素对实验的影响。结果选择给药速度,浓度/,剂量,病理取材部位号位针尖部进针方向等为实验条/,药物作用时间件。以小鼠尾静脉模拟静脉推注致药物性静脉炎的临床过程,同样应用上述病理学指标进行综合评价。分别在上述两种动物模拟实验中,采用内皮细胞损伤、炎性细胞漫润、血栓形成、水肿程度等病理学分级指标研究西眯替丁干预长春瑞宾输液性静脉炎的效果。结果经统计学分析证明,西咪替丁干预对输液性静脉炎各种病理学改变的发生率影响无统计学意义尸但其对上述病理学改变的程度的减轻有统计学意义。证实该药具有缓解静脉炎症状的作用。采用法考察家兔受长春瑞宾刺激后体内各种血清学指标的改变。包括黏附分子、,纤溶平衡系统指标、等指标,结果提示在长春瑞宾刺激后有上升趋势,可由士/升高至/而西咪替丁可较明显地抑制该过程,使其表达自/下调至/提示长春瑞宾致输液性静脉炎及西咪替丁的干预作用可能与其具有相关性。给药前后的水平仅在组有统计学意义的差异尸,该水平下降了,提示家兔血液纤溶系统平衡受到给药的影响,出现凝血机制加大的倾向。第二部分在长春瑞宾致输液性静脉炎过程中的表达及药物的调控作用采用免疫组化方法检测家兔模型、小鼠模型及内皮细胞中的表达,结果表明在正常动物模型血管内皮及未活化的内皮细胞中表达量很低,长春瑞宾刺激后的动物血管内皮及体外内皮细胞均有明显棕黄色阳性表达。采用法测定了细胞受不同剂量长春瑞宾、不同作用时间刺激后细胞培养液中可溶性的含量。长春瑞宾可使其表达量自士/上调至士/谣咪替丁可抑制上述的中文摘要第二军医大学博士学位论文宾刺激内皮细胞可引起血的表达,但较刺激后水平略低可有效抑制引起迫翳篓挞霸黉嗣浅,囊弱氧赣照尊一女摧塑鬻巍拭七烈强塑髫甬癣霾滔醛冀蠢皤要琵通冀翌烈带差,鑫鼗矍等,主下矾囊,蘩羹蟊矬譬参鬓嗣嚣矍萄燮蠹,/,英文摘要第二军医大学博士学位论文、衄鹤争,喀册”龇施,醯唧锄【衄印丘艉,“叩舳拙,鹤也,印解觚跹础试曲阳鹤硒鹊恤怂觚眦璐趾行缸,批如土也也如砷撼,恤舵如,芏龃讥,诬诅印诅丘也如如协聆扭,血,百砸倒英文摘要第二军医戈学博士学位论文士/口/士/,/士/尸一士/妒,土/士/,苎三至墨苎兰壁主芏焦丝墨型,泸,荛支摘要第二军医戈擘博士学位论支出一位,曲。,第二军医大学博士学位论文英文摘要五枷出仃,胁阳也仃址前言第二军医大学博士学住论文选择素在长春瑞宾致输液性静脉炎中的作用机制及药物调控研究前言药物输液性静脉炎是临床常见的药源性疾病之一,其发病率高、危害较大,给病人造成很多不必要的生理、心理痛苦和医疗支出。临床防治急需规范方案和有效措施。据国外资料报道,住院病人接受静脉插管给药者中,发生输液性血栓性静脉炎者高达,其中有/可能因此导致新的并发症、增加更多药物治疗,造成病人住院时间延长。在此过程中,血栓形成可造成药物的局部组织渗漏性损伤、静脉通路阻塞,甚至发展成为化脓性静脉炎【。】。由于输液性静脉炎造成的脓毒血症导致检查增加、治疗增加以及住院日延长所造成的经济损失可达美元,例次【】口输液性静脉炎的形成因素包括药物因素及插管类型、插管方法和给药方式等非药物因素。在药物因素方面,以抗生素和抗肿瘤化疗药物导致的发病率最高【一。抗肿瘤药物尤以长春瑞宾鹏,玳更为突出。其静脉给药后当日或数日后,自注射部位沿静脉走行出现血管红肿、疼痛、变色或硬化至条索状,并常常引起周围组织溃疡、感染,经久不愈,不仅造成病人身心痛苦,且常常因此而不得不放弃原有治疗。早在年代该药物上市之初,国外就报道其致输液性静脉炎发生率高达】时隔余年,临床仍无有效防治办法,其发生率仍可高达【】,已经严重影响到该药物的治疗应用。尽快对其加强研究,筛选和制定有效可行的临床干预措施,是提高患者用药依从性和安全性的重要课题。目前,临床对药物输液性静脉炎的干预防治尚缺乏有效的措旌。尽管临床工作者进行了多种尝试们,分别采用了给药部位热敷、冷敷的方法,以及局部给予糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗组胺药、血管扩张剂、局部麻醉药、抗凝药、溶栓药甚至活血化瘀类中药等,但是由于缺乏相应的基础研究支持,使这些措施针对性不强,作用机制不确切,给药剂量、方法及时机不明确,临床效果不明显同时,出现输液性静脉炎后,种类繁多的处置使患者治疗成本进一步上升,却仍然不能摆脱药源性疾病造成的痛苦和负担有时为了避免其发生,甚至不得不减少输液给药的操作而延误治疗。由此可见,深入研究药物造成输液性静脉炎发病机制的需求非常迫切,在此基础上寻找临床上更为特异和有效的预防或治疗药物,对提高合理用药水平,减少药源性疾病损害,改善患者生活质量具有重要的理论和实际意义。前言第二军医大学博士学位论文药物性静脉炎形成过程中炎症的发生是必然存在的。近年来对抗炎新靶点的深入研究为解决本问题带来了很多启发。目前已经发现在细胞因子诱导等黏附分子基因表达过程中具有重要作用口。近期更有人证实不同的诱导因素可以通过通路在基因的不同位点造成染色质的重构,继而激活基因的表达图。是重要的炎症因子,在炎症过程中是白细胞与内皮细胞黏附以及穿越血管壁的先决条件。并刺激白细胞与内皮细胞的相互作用。炎症反应是由多种黏附分子共同介导的,但是在炎症反应中的作用被证实不能被其他黏附分子所代替”。即使长春瑞宾造成输液性静脉炎不仅仅通过这一条途径,但许多其他相关的炎性因子都可能通过这共同通路而发生类似反应,仍然值得研究。对在调节炎症反应基因中起关键作用的转录因子的研究,有可能使先前针对各种炎症介质逐一对抗的抗炎思路可以汇聚到共同靶点口。这样将可能为炎症控制寻找至特异性强、效果更为可靠的措施和药物。同样也可能为药物性静脉炎的发生机制和干预机制找到新的出路。根据以上分析,我们提出如下设想可能在长春瑞宾导致的输液性静脉炎中发挥着重要作用,西咪替丁防治该反应的作用可能主要或部分通过抑制或其相关靶点而起作用。长春瑞宾致输液性静脉炎的可能的机制是长春瑞宾通过刺激内皮细胞膜上某受体,导致信号转导途经被激活,基因表达,内皮细胞被活化图活化的内皮细胞与其配体。结合,因而与白细胞黏附,导致内皮损伤和白细胞渗出,激发炎症过程,并继而通过一系列反应激活血小板聚集与血栓形成过程图。西眯替丁可能通过或其他靶点抑制了的基因表达及蛋白质合成,从而抑制了上述后续过程,从而从较早的环节对该反应起到预防作用图。一生苎三至垦苎堂堡主兰竺笙圭图长春瑞宾通过造成静脉炎及西咪替丁干预的可能机制白细胞黏附及血栓形成通路对内皮细胞表达的影响前言第二军医大学博士学住论文为验证上述假设,本课题首先通过动物体内长春瑞宾致输液性静脉炎的模拟实验考察以为代表的各种黏附分子表达与静脉炎的关系并应用细胞株进行体外细胞实验,分别采用动物和细胞的免疫组织化学、测定、流式细胞分析明确蛋白表达受长春瑞宾刺激及西咪替丁等药物干预的影响规律采用方法考察蛋白表达受基因调控的规律再通过活性及磷酸化等的转录因子测定,考察长春瑞宾诱导的过程对信号转导通路的依赖性,继而考察西咪替丁抑制该过程作用的可能靶位,以及其他抑制剂对该过程的干预效果和环节,明确长春瑞宾刺激作用的具体阶段和机制。在内皮细胞研究中,我们选择为阳性刺激药物,选择低浓度的特异性抑制剂富马酸二甲酯,作为干预药物西眯替丁的阳性对照药物。在动物实验中,我们选择生理盐水为空白对照,选用地塞米松为干预药物西咪替丁的阳性对照药。通过动物、细胞、蛋白和及信号转录因子等不同层面考察在长春瑞宾致输液性静脉炎中的作用机制,并考察西眯替丁等干预药物对该过程的调控。为临床明确输液性静脉炎发病机制、进一步探寻特异性强、效果可靠的防治药物提供基础实验依据。第一部分第二军医大学博士学位论文第一部分长春瑞宾致输液性静脉炎动物病理学研究及影响因素考察药物输液性静脉炎发病率高、临床危害较大,但是对其进行体内研究却存在较多困难。一方面,输液性静脉炎发病时间、临床表现各异,且容易受各种因素的影响,造模较难另一方面由于要考虑特定药物的作用,所以很难用其他药物替代造模,因而针对特定药物缺乏现成的动物模型。因此,一般只能应用具体的药物在保持其他影响因素一致的条件下,考察特定因素对发病的影响。本研究参考国外文献方法,用长春瑞宾,以接近临床的药物剂量、输液速度及使用方法等条件在家兔耳缘静脉模拟临床给药并优化各种影响因素,通过病理学指标评价各种给药因素的影响,并通过病理学分级指标评分来评价刺激药物和干预药物的作用结果在此基础上,应用法定量测定了黏附分子、,纤溶平衡系统指标、等指标,探讨造成输液性静脉炎的机制。实验材料实验动物新西兰兔早或,体重,昆明种小鼠早或,体重,购自第二军医大学实验动物中心。主要试剂及其配制药物重酒石酸长春瑞宾注射液,商品名盖诺,江苏连云港豪森制药有限公司规格/西咪替丁注射液,商品名泰胃美,中美天津史克制药有限公司规格/地塞米松磷酸钠注射液,上海通用药业有限公司规格/氯化钠注射液,百特制药有限公司规格葡。萄糖注射液,百特制药有限公司规格试剂盒上海森雄生物科技有限公司,批号上海森雄生物科技有限公司,批号上海森雄生物科技有限公司,批号第一部分第二军医夫学博士学位论文上海森雄生物科技有限公司,批号组织纤溶酶原激活剂定量测定试剂盒,上海太阳生物技术有限公司,批号纤溶酶原激活剂抑制物含量测定试剂盒,上海太阳生物技术有限公司批号福尔马林溶液取甲醛溶液,以稀释至,保存枸橼酸钠溶液称取,常温保枸橼酸钠,以蒸馏水溶解并稀释至存。主要仪器设备单道数字可调微量移液器日本立洋公司石蜡切片机德国公司倒置式显微镜型日本酶标仪点芬兰公司型洗板机芬兰公司恒温箱上海跃进医疗器械厂高速台式冷冻离一机上海安亭科学仪器厂超低温电冰箱美国公司自动输液泵型浙江大学医学仪器有限公司一次性使用无菌注射器、上海双鹤实业有限公司一次性使用静脉输液针、山东威高集团医用高分子制品股份有限公司实验方法致兔耳缘静脉输液性静脉炎的实验条件筛选给药浓度选择分组取新西兰兔只,随机分为组,分别为空白对照组、低浓度给药组和高浓度给药组,每组只。给药方法先以生理盐水在每只家兔耳缘静脉建立输液通道,继以/缓慢注第一部分第二军医太学博士擘位论文射注射液,结束后继续以生理盐水冲洗,之后拔出针头。组给药浓度分别为/和/空白组以代替。观察兔耳局部外观变化,于给药后于另一侧耳动脉空气栓塞法处死动物,并立即取给药部位耳缘静脉及周围组织,迅速置于福尔马林溶液中固定以上,再制作成石蜡切片、染色和进一步分析。根据切片统计输液性静脉炎三种病理改变内皮细胞脱落、炎性细胞浸润、血栓形成的出现频率筛选给药浓度。,给药速率选择取新西兰兔只,随机分为组,每组只。分别为对照组,慢速滴注/。组和快速滴注组给药速率分别设定为/和给药方法先以生理盐水在每只家兔耳缘静脉建立输液通道,继以不同输注速率缓慢注射浓度为/的注射液共生理盐水冲洗,之,结束后继续以后拔出针头。对照组以按/速率替代。观察兔耳局部外观变化,于给药后于另一侧耳动脉空气栓塞法处死动物,并立即取给药部位耳缘静脉及周围组织,迅速置于福尔马林溶液中固定以上,再制作成石蜡切片、染色和进一步分析。根据切片统计输液性静脉炎三种病理改变内皮细胞脱落、炎性细胞浸润、血栓形成的出现频率筛选给药速率。病理取材时间选择分组取新西兰兔只,随机分为组,分别为空白对照组、组、组和组,每组只。给药方法先以生理盐水在每只家兔耳缘静脉建立输液通道,继以/速率缓慢注射浓度为/的注射液共,结束后继续以生理盐水冲洗,之后拔出针头。空白对照组以替代,取标本。、观察兔耳局部外观变化,并分别于给药后于另一侧耳动脉空气栓塞处死动物,并立即取给药部位耳缘静脉及周围组织,迅速置于福尔马林溶液中固定以上,再制作成石蜡切片、染色和进一步分析。根据切片统计输液性静脉炎三种病理改变内皮细胞脱落、炎性细胞浸润、血栓形成的出现频率筛选病理组织取材时间。病理取材部位选择取新西兰兔只,先以生理盐水在每只家兔耳缘静脉建立输液通道,继以/输注速率缓慢注射浓度为/的注射液共,结束后继续以生理盐第一部分弟二军医大学博士学位论文胞脱落、炎性细胞浸润、血栓形成等情况。处理组与生理盐水组组织病理学结果评价取新西兰兔只,随机分为以下组,每组只。处理组先以生理盐水在每只家兔耳缘静脉建立输液通道,继以/输注速率缓慢注射浓度为生理盐水/的注射液共,结束后继续以冲洗,之后拔出针头于后处死动物,并立即取穿刺点附近号位组织标本,迅速置于福尔马林溶液中固定以上,再制作成石蜡切片、染色和进一步分析。对照组以代替。其他处理同处理组。第一部分第二军医大学博士学位论文/血管切面多于血管切面/炎细胞浸润无血管壁或血管周围组织少量炎细胞血管壁或血管周围组织许多炎细胞血管外组织中有弥慢和堆积炎细胞血栓形成无少于血管切面,血管切面多于血管切面/小鼠尾静脉推注后的病理学研究取昆明种小鼠只,随机分为组,每组只,每组处理如下空白组尾静脉推注旺组尾静脉推注溶液稀释儿处理组尾静脉推注注射液干预组尾静脉先推注溶液稀释儿,再推注注射液/肛。各组动物于给药后,处死动物,并取穿刺点附近鼠尾组织,迅速置于福尔马林溶液中嗣定以上,以进行脱钙处理后再按上述方法制作成石蜡切片、染色和进一步分析。根据病理切片镜下观察有关内皮细胞脱落、炎性细胞浸润、血栓形成以及水肿情况考察其输液性静脉炎相关性病理改变。并按照病理学评分标准表进行等级评分。表小鼠病理分级评价标准七“删病理观察分级评分血管内皮细胞脱落无少于血管切面,/,血管切面多于血管切面/炎细胞浸润无第一部分第二军医大学博士学位论文血管壁或血管周围组织少量炎细胞血管壁或血管周围组织许多炎细胞血管外组织中有弥慢和堆积炎细胞血栓形成无少于血管切面,血管切面多于血管切面/水肿无只局限于血管周围组织许多弥慢性的水肿整个区域水肿法检测处理及干预后家兔血清相关指标水平分组及给药取新西兰兔只,随机分为组,每组只,各组处理如下处理组先以生理盐水在每只家兔耳缘静脉建立输液通道,继以/输注速率缓慢注射浓度为生理/的注射液共,结束后继续以盐水冲洗,之后拔出针头干预组于建立静脉通道后先以速率输注/的西咪替丁,后续给药与处理组相同。空白组以代替,其他处理同组。空白组以代替,其他处理同组。空白组以代替,其他处理同组。干预组以代替,其他处理同组。取血与标本制备每组动物给药完毕后,分别于第小时及第小时取静脉血,其中分离血浆,另外分离血清于冰箱保存待测。其中第小时标本用于、测定第小时标本用于及测定。各指标的测定方法、或建立标准曲线设标准孔孔,每孔中各加入样品稀释液,第孑标准品,混匀后用加样器吸出,移至第二孔。如此反复作对倍稀释至第七孔,最第一部分第二军医太学博士学位论文给药浓度筛选新西兰兔分别以给药浓度/给予后,/和/,给药速率后病理切片染色后镜下观察,其各种特征性病理学改变发生情况见表所示。表不同给药浓度输注引起的兔耳静脉病理学改变发生频率组别内皮细胞脱落炎性细胞浸润血栓形成组咖组/组上述数据分别按各指标进行两剂量组间的卡方检验,两组在内皮细胞脱落和血栓形成方面的差异无统计学意义,但在炎性细胞浸润项存在的组间差异有统计学意义尸,因此选择/的给药浓度为实验药物的浓度。给药速率筛选新西兰兔分别以给药速率/和,浓度为/给予后,后病理切片染色后镜下观察,其各种特征性病理学改变发生情况见表所示。表不同给药速率输注引起的兔耳静脉病理学改变发生频率上述数据分别按各指标进行两速率组间的卡方检验,两组在内皮细胞脱落和血栓形成方面的差异无统计学意义尸,但在炎性细胞浸润项存在的组间差异有统计学意义,因此选择/为实验给药速度。病理取材时间筛选新西兰兔分别以给药速率/,浓度为、/给予后,分别于、后取材,制作病理切片染色后镜下观察,其各种特征性病理学改变发生情况见表所示。第一部分第二军医史举博士学位论丈表不同时间取材观察发现的兔耳静脉病理学改变发生频率三组药物刺激组,均较对照组有显著差异。组药物处理组不同取材时间所得的病理学改变发生频率经卡方检验无统计学差异尸。但从数值上看,早期病理学改变以内皮细胞脱落和炎性细胞浸润为主,这些病理学改变一直延续至且血栓形成主要出现在及之后,但三项指标至时都有所减轻。因此综合考虑,选择为实验取材时间。病理取材部位筛选时新诬兰兔分别以给药速率/,浓度为/给予后,分别于于相对于穿刺点的个不同部位取组织标本,制作病理切片染色后镜下观察,其各种特征性病理学改变发生情况见表所示。表不同部位取材观察引起的兔耳静脉病理学改变发生频率卿个不同取材部位取得的病理切片发生的病理学改变频率经卡方分析无统计学差异,但从数值上看号位各种病理学改变的发生率似较高,故选择号位为后期实验取材部位。处理组与生理盐水组组织病理学结果评价组新西兰兔分别按组和组处理后,病理切片的分析结果如表所示。表组及组处理引起兔耳缘静脉病理学改变发生频率组别内皮细胞脱落炎性细胞浸润血栓形成第一部分第二军医大学博士学住论文上述两组数据按每一病理学指标进行卡方分析,表明组间内皮细胞脱落和炎性细胞浸润存在统计学差异而两组在血栓形成方面尚不能确定统计学差异。但总体来看,相对于组,组给药后明显出现了各种静脉炎的病理学改变,表明上述实验条件下给药可以模拟临床致输液性静脉炎的病理学状态,可以用于后期实验研究。致家兔耳缘静脉输液性静脉炎及西咪替丁干预的病理学评分新西兰兔分别给于、处理及处理前予干预,组后病理学改变的分级评分情况如表所示。表一处理组及干预组处理引起兔耳缘静脉病理学评分兰空竺竖竺翌垫堡垫鲤翌翌里坚兰病理学评分值组别内皮细胞脱落炎性细胞浸润血栓形成组处理组干预组订上述两组药物处理组之间针对个指标的等级资料经非参数检验,表明组和干预组在内皮细胞脱落和血栓形成方面的差异具有统计学意义而在炎性细胞浸润方面的差异无统计学意义。可见预先使用,可以减轻导致的多数病理损害的程度,提示其在艋床可以减少患者的相应不良反应症状。小鼠尾静脉推注后的病理学研究组不同药物处理后小鼠病理等级评分结果见表。表小鼠尾静脉静推等药物后尾静脉病理学评分病理学评分值组别内皮细胞脱落炎性细胞浸润血栓形成水肿空白组组处理组黼,干预组第二军医大学博士学位论丈第一部分上述等级汗数资料分别针对个指标,进行