糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学的研究（可编辑）

砧京中警蕖大萼博士研究生学位论文题目糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究专业中医内科学研究方向糖尿病及其并发症的临床研究博士生牟新导师赵进喜教授六年六月糖尿病肾痛肾功能不全期中医证候学研究摘要目的为了探索糖尿病肾病肾功能不全期证候规律,以及不同证候和性别、年龄、实验室指标的相关性,对揭示中医证候的本质做有意义的工作。方法本研究是“十五”国家科技攻关计划课题糖尿病肾病肾功能不全防治优化方案研究的部分内容。本项研究按照课题组统一制定的调查表对糖尿病肾病肾功能彳全患者进行调查,采集北京中医药大学东直门医院等家参研单位符合纳入标准的糖尿病肾病患者的一般情况、中医四诊信息以及相关的实验室检查。录入数据后进行核对保证无误后锁定数据库。采用资料完整的病例进行统计分析。采用聚类分析和探索性因子分析对中医证型的分布规律进行分析和归纳采用典型相关分析对多项实验室指标与多种中医证型的相关性进行研究和分析,确立公认的、科学的与中医证型相关的现代医学指标群。结果我们对糖尿病肾病肾功能不全期传统证候学研究时发现糖尿病肾病肾功能不全代偿期患者本虚证以气虚和阴虚证为主要表现,标实证中以痰湿、湿浊和血瘀为主要表现失代偿期患者本虚证以阳虚为主要表现,标实证中以痰湿和血瘀为主要表现。本次研究发现,糖尿病肾病肾功能不全代偿期患者中虚实夹杂证例,占糖尿病肾病肾功能不全失代偿期患者中虚实夹杂证例,占。且多为三证以上组合。聚类分析和探索性因子分析结果基本符合证候调查表涉及的个方面的中医症状,由此从数理学角度反证了气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证、痰湿证和血瘀证是糖尿病肾病肾功能不全期的基本证素。典型相关分析显示痰湿证和体质指数,湿浊证和内生肌酐清除率,阴虚证和糖化血红蛋白有相关性。结论糖尿病肾病肾功能不全代偿期患者以气虚证、阳虚证和阴虚证为主要临床表现,而到了该病的后期也就是失代偿期则主要以阳虚证的临床表现为主了作为标实证候的痰湿证和血瘀证则贯穿在整个疾病的发展过程中,这和传统认为的糖尿病及其并发证的病机是吻合的。该病病机复杂,证候虚实夹杂。由此也验证了吕仁和教授提出的以“正虚定证型,邪实定证候”的辨证思路和“活血化瘀,软坚散结”治法的科学性。通过采用探索性因子分析和聚类分析,从数理学角度验证了数位该病研究领域知名专家的临床经验。提示我们根据临床流行病学原理和方法,严格按进行设计的证候学研究,将专家经验作为对照的“金标准”进行临床验证是可行的。中文摘要典型相关结果提示形体肥胖之人,其证候类型多偏于痰湿。并且验证了导师赵进喜教授提出的糖尿病肾病中晚期患者普遍存在浊毒内停、气血损伤病机,治疗应重视益气养血、和胃泄浊解毒治法,泄浊毒、护胃气即所以保肾元的治疗思路。再者,认为内热伤阴是糖尿病的基本病机特点,贯穿于糖尿病发生发展的全过程,而血糖控制差的病人其内热的表现会更加明显。提示这三项实验室指标可以做为临床辨证的依据。采用如聚类分析、探索性因子分析、典型相关分析等常见的降维统计学方法进行证候学研究具有一定的意义。本次研究在综合了多种方法后,认为跨学科研究是证候学研究的必由之路。主题词方法学数据挖掘四诊信息糖尿病肾病证候学研究糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究,胡,英文摘要。,糖屎病肾病肾功能不全期中医证候学研究英文缩略语词表血管紧张索转换酶抑制剂糖基化终未产物醛糖还原酶虹管紧张素血尿素氮肌酐清除率胆固醇糖尿病控制与合并症临床研究糖尿病糖尿瘸肾病细胞外基质终末期肾病内皮素一纤维连接蛋白肾小球滤过率肾小球基底膜糖化血红蛋白高密度脂蛋白胰岛素样生长因子自介素一低密度脂蛋白系膜细胞口服葡萄糖耐量试验纤维蛋白原活化抑制因子一血小板衍生生长因子磷酸果糖激酶蛋白激酶肾素血管紧张素醛固酮系统血肌酐甘油三酯,转化生长因予肿瘤坏死因子尿微量白蛋白排泄率联合王国前瞻性糖尿病研究世界卫生组织第一部分文献综述第一部分文献综述综述一糖尿病肾病临床流行病学研究进展糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一,也是导致慢性肾衰竭的主要原因之一。糖尿病可由多种途径损害肾脏,并累及肾脏的所有结构,从肾小球、肾血管到肾小管和肾间质。它可以有不同的病理改变,包括肾小球硬化症、细动脉性肾硬化以及感染性肾盂肾炎和肾乳头坏死等。但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系,故又称“糖尿病肾病”。随着人口老龄化,各国经济的发展和人们生活方式的改变,糖尿病已经成为世界范围内的常见病多发病。因此,的患病率在世界范围内迅速增长。进一步探讨的发病机制、早期诊断和综合治疗,对于延缓病情发展,提高病人的生存质量具有重要的意义。患病率研究糖尿病的患病率在全球逐年增长,据世界卫生组织估计,目前全球糖尿病病人已达亿,至年,全球糖尿病患病数将达亿,较目前增长近两倍。因此,据欧、美、日本的统计资料表明,目前已跃升为终末期肾病的首位原因,占左右。糖尿病患者并发的病死率为未并发者的倍。美国的资料显示导致的病人约占全部终末期肾病病例的,糖尿病患者中每年有人患有终末期肾脏疾病,而的肾移植患者是糖尿病人,己成为肾移植的第位原因,花费相当多的医疗费用。而在欧洲,是肾移植的第位原因。在两种主要类型糖尿病中,的累计发病率是不同的。型糖尿病患者病程达年后有的机会患,与之相比的型糖尿病患者的发生率低于型,仅的型患者发展到有临床表现的肾病。然而因为型患者的人数众多,在美国及世界其他地区,伴有终末期肾病的型患者多于型。最近,美国疾病控制和预防中等报告,在美国,妇女、白人及年龄小于岁糖尿病患者的糖尿病终末期肾病一糖尿病发病率呈下降趋势。研究者利用年美国肾脏病数据系统和全国健康访问调查的数据进行了研究。结果显示,在糖尿病患者中,对年龄校正后的一糖尿病总发病率,从年的例/万例患者增自年的例/万例患者,随后,又从年的例/例患者降低到年的例/万例患者,发病率下降了。但各年龄组发病率的下降幅度不同,年,年龄小于岁糖尿病患者的一糖尿病发病率降低,年龄小于岁者降低,岁组降低,岁组的发病率无显著变化,并且,年龄岁的患者发病率升高。研究还发现,发病率的下降幅度还与性别和种族有关,在年,男性和黑人校正年龄后的糖尿病发病率分别高于女性及白人。年,女性和白人的发病率显著降低,而男性及黑人的发病率未降低,西班牙人的发病率维持稳定。由此可见,的发病机理复杂,影响因素众多。患病率常随种族、地域、经济状况、生活糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究方式的不同而有很大的差别。型糖尿病在亚洲发展中国家,包括我国更呈流行趋势,糖尿病现已成为继心血管和肿瘤之后,第三位威胁人类健康和生命的非传染性慢性病。我国糖尿病患病率大幅度增加与生活方式的改变以及人口结构逐步老龄化有密切关系。中国的糖尿病患病率在过去年上升近倍以上,岁以上人群中糖尿病患者由年的上升到年的,患病率虽低于美国,但我国人口基数大,估计患病人数约万,占全球糖尿病病人的/,超过美国万和欧洲万之和。在我国患病人群中,以型糖尿病为主型糖尿病占,型糖尿病占,其它类型糖尿病仅占。随着糖尿病的发病逐年增多,的发病亦逐年增多,中华医学会糖尿病学分会年对我国大陆除西藏以外个省市大医院住院的糖尿病病人并发症进行调查发现约/合并。有报道我国型糖尿病患者的患病率约为,型糖尿病约为。据年统计“,东北三省透析病人中占,在原发病中排第二位。滕香宇等“对中山医院年问收治的例糖尿病病人进行临床分析,结果显示例型糖尿病病人中的患病率为,终末期肾病的患病率为。自然史年建议将型糖尿病所致肾损害分为期,约每年进展一期,该分期法现已被临床广泛使用。此后人们认识到型糖尿病肾损害的临床及病理过程也与此相似,只不过型糖尿病病人肾损害进展比型快约每年进展一期。最初表现为蛋白尿,以后有水肿、高血压,继而出现肾功能下降,血肌酐及尿素氮升高,直至出现肾功能衰竭。根据糖尿病患者肾功能和结构病变的演变及临床表现可分为以下期期以肾小球滤过率增高和肾体积增大为此期特征。新诊断的型糖尿病病人就有这种改变,与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注及内压均增高。超声往往显示肾脏体积增大却是可逆的,尿蛋白排泄率/。本期不能显示组织学改变,血压是正常的。期正常自蛋白尿期。其尿自蛋白排泄率/或/时,运动后尿白蛋白排出率增加,休息后可恢复,也是可逆的。这一期肾小球出现结构改变,即病人的肾小球基底膜增厚和系膜基质增加。肾小球滤过率多高于正常并与血糖水平一致。肾小球滤过率/患者的糖化血红蛋白常。/和/的病人以后更易发展为临床。此期病人的血压多正常。、期病人增高,正常,故此二期不能称为。/,期早期。主要表现为持续高于“/相当于初期/时开始下降到接近正常/。高滤过可能是病人持续微量白蛋白尿的原因之一,当然还有长期代谢控制不良的因素。这一期病人血压轻度升高,降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。增厚和系膜基质增加更明显,已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变,并已开始出现肾小球荒废。期临床期或显性期。临床表现为进行性增加的蛋白尿,即大量蛋白尿,第一部分文献综述/或持续尿蛋白每目,为非选择性蛋白尿。这一期的特点是大量白蛋白尿,血压增高。病人的明显增厚,系膜基质增宽,荒废的肾小球增加平均占,残余肾小球代偿性肥大。弥漫型损害病人的尿蛋白与肾小球病理损害程度一致,严重者每日尿蛋白量,往往同时伴有轻度镜下衄尿和少量管型,丽结节型病人尿蛋白量与其病理损害程度之间没有关系。临床期尿蛋白的特点,不像其他肾脏疾病的尿蛋白,不因下降而减少。随着大量尿蛋白丢失可出现低蛋白血症和水肿,但典型的“三联征”一大量尿蛋白/、水肿和高血压,只见于约的病人。性水肿多比较严重,对利尿药反应差。这一期病人下降,平均每月约下降/,但大多数病人血肌酐水平尚不高。期终末期肾功能衰竭。糖尿病病人一旦出现持续性尿蛋白就发展为临床,由于眺广泛增厚,肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废,肾脏滤过功能进行性下降,导致肾功能衰竭,最后病人的多/,血肌酐和尿素氮增高,伴严重的高血压、低蛋白血症和水肿。病人普遍有氮质血症引起的胃肠反应,如食欲减退、恶心呕吐,并可继发贫血和严重的高血钾、代谢性酸中毒和低钙搐搦,还可继发尿毒症性神经病变和心肌病变。这一期还常伴有其它慢性并发症,如糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变等。由于发展到终末期阶段,患者已年逾岁以上,这正是动脉粥样硬化的好发年龄,其长期高血压可加重大血管病变,因而冠心病、脑血管病等在本期肾瘸患者中也较常见。这些严重的合并症常是尿毒症病人致死的原因。典型的多见于型糖尿病,是其首要的致死、致残原因,约具有持续微量白蛋白尿的型糖尿病人,将以每年的速率增长,经过年时间,最终发展为显性肾病,与此同时,高血压相继产生。一旦进入显性肾病,肾小球滤过率即会逐渐下降,下降速率因人而异,型糖尿病显性肾病患者肾功能毁损的自然速度是肾小球滤过率下降/分/月,型糖尿病显性肾病病人在年内约将发展成终末期肾病。而早期超滤以及微量自蛋白尿期在强化治疗使血糖控制在正常范围内症状得以改善。肾功能减退速度有望控制在正常人自然衰退速度内,即肾小球滤过率下降速度为分其。在型糖尿病患者中,随年龄增长及病程延长,发生的危险性也随之增加,很高比例的病人,在确诊糖尿病后不久即能发现微量白蛋白尿和显性肾病/或/,这是因为糖尿病在确诊前可能已存在多年,如果不予特殊干预,约有的有微量白蛋白尿的型糖尿病人可能发展成显性肾病,在出现显性肾病年后,约的病人会进展到终末期肾病。型糖尿病患者大多伴有高血压,将平均动脉压收缩压和舒张压的平均值降低到删以下,使球内压力降低可减少蛋白尿,延缓肾小球损害的速度。一旦发生,出现持续蛋白尿则病情不可逆转,肾小球功能呈进行性下降。美国糖尿病研究中心的晦床报告显示,出现蛋白尿的平均病程为年。出现蛋白尿后年内约、年内约、年内约的患者发生终末期肾功能衰竭,平均生存期为年。糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究诊断学研究根据分类,分为期,其中第、期为临床前期,不属于临床诊断。传统概念认为,出现微量白蛋白尿是诊断的标志。中华医学会糖尿病分会制定的诊断标准为“糖尿病病史常在年以上,出现持续性微量蛋白尿达/或/,即应拟诊“早期”如果病史更长,尿蛋白阳性,甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征,即应考虑“临床”诊断。不过,确诊前必须除外其他肾脏疾病,必要时需做肾穿刺病理检查。组织病理检查如见肾小球无明显细胞增生,仅系膜基质弥漫增宽及广泛增厚需靠电镜检查证实,尤其出现结节时,诊断即确立。及眼底病变均为糖尿病的微血管并发症,两者常同时出现,因此发现糖尿病眼底病变尤其是微血管瘤等亦能提供支持诊断的旁证。随着诊断技术水平的不断提高,越来越多的和有关的实验室指标被应用于临床,使得的早期发现和诊断成为可能,给本病的早期治疗赢得了时机。微量白蛋白尿目前美国糖尿病协会建议,对于发病时间确定的型糖尿病患者,起病年后就要进行尿微量白蛋白的筛查而对于型糖尿病则在确诊糖尿病时就要同时进行检查“。雷厉等“采用放射免疫法检测例糖尿病病人和名正常人尿、。一及蛋白含量,发现糖尿病患者尿、高于正常人,蛋白低于正常人。随病变进展尿蛋白的异常改变更趋显著。认为检测糖尿病病人尿、一及蛋白有助于早期诊断肾脏病变的部位及病变程度。由于其他一些因素如发热、感染、心力衰竭、运动、高血压、血糖控制不好等均可使尿白蛋白捧出暂时增加,而且每天排出的尿白蛋白量亦不同,因此仅次检查阳性,还不能确诊为持续微量白蛋白尿。一般来说,个月内做尿液检查,有次尿自蛋白排泄率在/之间,在排除其他可能引起尿白蛋白排泄率增加的原因后,才可以诊断早期”。微量白蛋白尿的筛查主要有种方法留取任何时间点的尿液,测定自蛋白和肌酐比值尿白蛋白肌酐留取小时尿液,测定时尿白蛋白量留取一段时间内的尿液小时或过夜,测定尿白蛋白排泄率。第种方法留尿方便,结果也较准确,一般适用于患者就诊当天检查”。蛋白尿的排泄率是诊断早期和判断预后的重要指标,但是对诊断不具特异性。近来对姒的出现是否就代表着肾脏损害,同时出现后是否必然进展至明显蛋白尿最终导致慢性肾衰竭有较多争议。在几个较大系列较长时间观察中发现,有者,年中大约仅有者转为蛋白尿,有消失,这在型中更明显。因此,尽管认为是诊断的有力指标,但需多次检查及连续随访才可判定。由于并不能完全作为诊断的指标,因此人们仍在寻找其他可以预测肾脏损害的临床和实验窀指标。,、血一、尿。一江中林等“认为临床上诊断早期肾损害采用的观察尿中自蛋白的排泄率的方法在尿第一部分文献综述液标本的质量控制及收集方面都存在诸多困难和不便。因此通过陆床观察发现血清一、血。、尿。是诊断糖尿病早期肾损害的敏感指标,对的早期诊断具有一定的临床应用价值。尿胱蛋白酶抑制剂。一虽然也是一种分子量很低的蛋白质,容易通过肾小球滤过膜,由近曲小管重吸收并在肾小管细胞中降解,但在血液循环中的水平不稳定,在感染等病理状态下,其生成速度会增快。等“”报道在早期,尿胱蛋白酶抑制剂反映肾小球滤过功能较。一、肌酐等更敏感。免疫球蛋白是血液中主要免疫球蛋白,多数以单体形式存在,主要由脾和淋巴结合成,不经肾小球滤过,故正常人尿液中含量极低。日本学者“”认为尿中升高范围与肾小球破坏程度呈正相关,且在早期,尿微量白蛋白正常时,己明显升高,对早期的诊断有意义。转铁蛋白转铁蛋白是一种铁结合单体,球蛋白,属铁结合蛋白家族成员之一。成熟的蛋白分子是由一个氨基酸残基组成的单链糖蛋白,相对分子量为万左右。有研究表明,在早期,基底膜上带负电荷的和唾液酸减少,导致基底膜上阴离子位点减少,削弱了电荷屏障。由于的等电点较白蛋白高,带有较少负电荷,而肾小球滤过膜富含的和唾液酸带有大量的负电荷,当通过滤过膜时,受到的电荷排斥力较白蛋白小,故它较后者更容易漏出,因而能更敏感地反映肾小球电荷屏障的受损。细胞外基质肾脏系膜包括多种成分,如、纤维连接蛋白、硫酸软骨素、硫酸角质素、唾液酸等。这些成分不仅是肾脏系膜的主要组分,同时也是肾基底膜的重要成分。糖尿病在高血糖的情况下,可引起肾小球系膜细胞的增殖、肥大、细胞外基质分泌增加,最终导致肾纤维化,因此反映了肾小球基底膜的代谢状态。在正常的糖尿病患者,、已经高于健康人,而此时肾功能、血压尚在正常范围,提示在糖尿病出现持续微量白蛋白尿之前,肾小球细胞的基质合成和分泌已经增多,肾小球结构已经出现变化。而待临床上出现持续微量白蛋白尿时,肾小球结构已经出现明显的改变,因此提示血清可以作为的预报指标,对于该病的早期诊断有着积极的意义“”。王蕾等“”采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测尿型胶原,灵敏度为/,认为检测尿对评价糖尿病患者肾小球基底膜的代谢状态和的早期诊断具有较高的敏感性和特异性。”肾动态显像印小红等“”采用”肾动态显像测定与尿撒球蛋白两者相结合的方法,认为对判断糖尿病早期肾脏损害,并对不同程度进行准确的临床分期有极大帮助。诊断概率回归方程周建辉等”“通过对比分析和糖尿病合并的非糖尿病性肾脏疾病的不同临床特征,建立诊断概率回归方程。发现糖尿病患病时间、收缩压、糖化血红蛋白、有无血尿和糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究视网膜病变与诊断相关。由所得参数建立诊断概率回归方程。经检验,方程判断灵敏度为,特异度为,阳性预测值为,阴性预测值为,准确率为。方程如下璺”。“。”。“。注诊断为的概率糖尿病患病时间月收缩压糖化血红蛋白伴发血尿是,否伴视网膜病变是,否活检在以下情况下,应作肾活检以排外其它肾病有管型尿有非史一周内尿蛋白迅速增加,蛋白尿/有蛋白尿而无视网膜病变者肾功能下降无蛋白尿者肾功能快速下降而无明显可解释的原因“”。鉴别诊断林善镇“”认为如遇下列情况可作为与一般非肾衰竭鉴别诊断时的参考蛋白尿相对仍较多相对不最低肾体积缩小相对出现较晚贫血出现较早心血管并发症较严重。病因学研究的发病机理尚未完全阐明,目前传统的认识主要有遗传因素、高血糖和终末糖基化产物、多元醇旁路活性增加、高觑压、血流动力学异常、高同型半胱氨酸血症、脂代湔紊乱等,随着研究的不断深入和实验技术的飞速发展,众多研究者正在从不同层面试图从分子水平对的发病机制和病理学损害进行探讨,以期通过基础研究的新的发现来推动临床治疗学的进展。下面对近年来国内外部分学者对病因学的认识做一介绍。转化生长因子是个多潜能的生长因子,由多种细胞分泌的、具有多重生物学效应的细胞因子。其活性形式为由两条含有个氨基酸的多肽单体经二硫键相连的二聚体。主要分布于肾脏。在发生发展中起着重要作用,与肾脏肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚、肾小球系膜区为主的细胞外基质堆积及肾小管间质纤维化密切相关“”。趋化因子近年来,随着对发病机制的深入研究,趋化因子在的作用已得到肯定。肾固有细胞和浸润到局部的炎症细胞均可表达趋化因子。目前参与发病机制的趋化因子主要有一、儿一等,其它趋化因子与的关系有待进一步明确。影响趋化因子表达的因素有高血糖、糖化白蛋白及其代谢产物、血管紧张素、持续的蛋白尿、氧化应激和儿茶酚胺等“。黏附分子。即选择素,又称。颗粒膜蛋白一或称血小板活化依赖性膜表现蛋白,位于静止血小板或巨核细胞的颗粒膜上及内皮细胞的、体中,第一部分文献综述是一种富含半胱氨酸高度糖化的整合蛋白。它在调节自细胞聚集和血栓形成和内皮变形所致的早期血管病变中起一定作用。而高血糖、蛋白激酶的激活、氧化低密度脂蛋白产生的溶血卵磷脂、炎症介质、肿瘤坏死因子、转化生长因子等因素均可促使。的表达,从而导致的发生“”。、胰岛素样生长因子肾素一血管紧张素系统系统对水、电解质平衡及血压调节起重要作用,故其与的关系较为密切。目前已有研究证实,在病情的发生进展中起重要作用,这从早期所表现的肾脏血流动力学变化,血液和肾脏组织中激活状态,以及血管紧张素转换酶抑制剂能减轻或延缓进展等方面的研究成果中可得到充分说明”。肝细胞生长因子,是一种新型细胞因子,是由问质肝细胞生长因子细胞分泌主要在上皮系统细胞表达,并作为一种旁分泌因子作用于数种上皮起源的细胞,故认为是上皮一间叶相互作用的介体。不仅是诱导因子,也是一种调节因子,是肾脏的重要保护因子。通过调节系膜细胞一上皮细胞、系膜细胞一内皮细胞之间的相互作用,维持肾脏的正常结构和功能,另外也是一个抗纤维化因子,可能通过增强降解过程,减少高糖作用下的积聚。具有直接的血管新生作用。它的表达受高糖环境、转化生长因子,一,、衄管紧张素等因素的影响“。整合素相关激酶王兆霞等“应用免疫组织化学方法检测和在肾组织的阳性表达强度,发现在正常肾组织,主要表达于肾小球脏层上皮细胞,系膜细胞和小管上皮细胞呈弱表达。在,表达于肾小球脏层上皮细胞和系膜细胞,在萎缩变性的肾小管上皮细胞表达增强。在肾小球结节硬化时,表达明显减少。此外,和的表达量在早、中期与病情呈正相关,在晚期成负相关。说明其可能通过促进细胞外基质等的积聚,在糖尿病肾小球硬化过程中发挥重要作用。瘦素瘦素是由脂肪细胞分泌的一种个氨基酸组成的蛋白质激素。它作用于脑、胰腺和其他器官,通过影响摄食、能量消耗以减少体质量,其血清水平反映了机体的能量储备。另外,瘦素对肾脏尚有保钾利钠利尿等作用。等筋观察到型早期即有瘦素水平的升高,且与肌酐清除率呈负相关,提示在早期就有瘦素降解受损,从而加重胰岛素抵抗,形成恶性循环。醛糖还原酶在糖尿病高糖条件下,多元醇代谢通路亢进,由于醛糖还原酶基因调控区的基因多态性,携带某种基因型的糖尿病患者在高血糖状态下,过度表达,导致葡萄糖大量转化为山梨醇,胞内渗透压升高而出现细胞结构破坏,启动了高渗应激、葡萄糖及脂质的氧化应激等一系列过程,加上蛋白的非酶糖基化单独或协同作用损伤了肾微血管、肾小球和肾小管细胞,基质增加,系膜扩张,肾脏肥大,从而导致糖尿病早期肾病的发生“”。激肽系统糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究激肽系统是体内主要的降压系统之一,由激肽原、激肽释放酶,和激肽组成,在调节血管壁的张力、抑制肾小球系膜细胞增殖及基质增生等方面具有重要作用。在糖尿病个体,血浆激活可能与凝血系统的激活、血管渗透性的增加、以及周围血管血栓形成及出血有关。血浆激肽释放酶、激肽原、激肽随着肾小球的滤过被带到肾脏,而肾脏系统的激活对于对抗血管收缩系统维持、有重要意义。而受体表达的增加可引起血流量、和尿流量的增加,长期的增加可引起肾小球硬化,可能加重的发展。再加上是在高血糖作用下内皮功能的失调,缓激肽可直接作用于系膜和血管平滑肌细胞引起收缩并激活多条信号传递通路,引起细胞增殖和基质沉积的增加。因此,系统在的发生发展中既发挥保护作用也有一定相反作用“”。活性氧簇以细胞外基质在肾脏的过度聚积为特征。在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞,高糖能诱导细胞内活性氧簇的产生,而此作用可被蛋白激酶、还原型辅酶氧化酶和线粒体电子转移链复合物抑制剂所抑制,表明蛋白激酶、氧化酶及线粒体代谢在高糖诱导活性氧簇的产生中均发挥了重要作用。高糖和活性氧簇能激活信号转导级联和转录因子,上调转化生长因子。及细胞外基质基因和蛋白的表达,在的发生发展中起着非常重要的作用”。纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物是组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物的特异抑制剂,通过与纤溶酶原激活物形成复合物而使或失去活性,抑制降解,从而使合成和分解达到平衡,以维持内环境的稳定。糖尿病患者表达增加,尤其是在肾脏生成增多,抑制了肾内降解使在进行性积聚,是导致发生、发展的主要原因”。骨桥蛋白骨桥蛋白是一种含精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白,它可表达于肾小管、间质及球旁器,介导单核巨噬细胞的趋化,参与一氧化氮信号途径的调节。肾素一血管紧张素系统、转化生长因子、蛋白尿及高血糖可诱导生成,促迸细胞外基质合成并抑制其降解,参与肾小管问质损伤及的进展。治疗学研究进展由于在终末期肾病中,由糖尿病导致者所占比例逐年增高。因此糖尿病的治疗已越来越强调控制和延缓并发症的发展。近年来,治疗的研究较多,下面就部分研究进展做一综述。预防的措施中国糖尿病防治指南“推荐的方案和控制目标是空腹血糖/,餐后血/,糖化血红蛋白无肾损害及尿蛋白/的患者,血压应控制达/,尿蛋白/的患者,血压应控制达/,/,一/,/。对保护靶器官而第一部分文献综述言,降低及尤为重要早期应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。吸烟不仅是心血管疾病发展的危险因素之一,而且也是进展的危险因素。禁烟可以减少进展的危险性达”。饮食治疗赵进喜”提出饮食四原则优质低蛋白饮食要控制蛋白质摄入的总量,避免加重肾脏负担。蛋白质摄入量的多少,应参考患者的血肌酐水平和内生肌酐清除率决定。但是含必须氨基酸较多的优质蛋白应该保证。因此,应尽量减少植物蛋白的摄入,可适当补充动物蛋白。适当热量低脂饮食病人热量补充应适当放宽,以满足机体的消耗,不能和糖尿病病人一样控制的那么严格。要求低脂饮食。一般含淀粉高的食物代替主食。高钙低磷饮食肾功能不全,电解质紊乱以低钙高磷为常见,应禁食动物内脏、虾皮、排骨、干果等高磷食品,钙的摄入可从牛奶或钙片获得。高纤维素饮食进食高纤维素有利于保持大便通畅,毒素排泄,人体代谢平衡维持。应适当多吃粗粮、水果、蔬菜等,但应该注意避开含钾高的品种。年美国糖尿病协会建议对于肾功能正常的临床病人,饮食蛋白入量为/在肾小球滤过率下降后,饮食蛋白入量进一步降至/,可能对一些患者更有利。摄入蛋白质以优质蛋白质多为动物蛋白为宜。因为糖尿病常需限制碳水化合物和脂肪的摄入,极低蛋白饮食可加重营养不良。应保证每日热量达/以避免营养不良的发生。控制血糖糖尿病控制与并发症研究及英国糖尿病前瞻性研究等研究已证实,良好的血糖控制可显著降低发生发展的危险。应通过糖尿病教育、饮食疗法、适当运动、药物治疗和血糖监测等多种手段尽可能地使血糖控制在目标范围。一旦确诊为者,推荐使用胰岛素治疗,因为胰岛素本身不会增加肝、肾负担,容易控制血糖,但是应该注意肾功能不全时肾脏对胰岛素灭活障碍,应及时调整胰岛素用量防止低赢糖的发生。口服降糖药的选择应慎重患者肾脏对药物的排泄能力下降,应该尽量避免使用通过肾脏排泄的药物。磺脲类药物格列本脲优降糖及格列齐特达美康的活性代谢产物均部分由肾脏排出,当肾功能减退后药物排出延迟可引起顽固的低血糖反应,尤其是老年人均应慎用。格列吡嗪美吡达的代谢产物从肾排泄,但作用弱,低血糖发生率较低。格列哇酮糖适平在肝脏代谢,从胆汁排泄,仅从肾排泄,而且作用时间短、日剂量范围大,适合于。第代磺脲类格列美脲亚莫利经肝、经肾排泄,轻、中度肾功能不全时可小心应用。双胍类药物二甲双胍主要以原形由肾脏排泄,当肾功能减退应用可在体内大量积聚,引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒,故肾功能不全时禁用。葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖拜唐平口服后很少被吸收,避免了吸收所致的不良反应,其原形生物利用度仅为,主要在肠道降解或以原形方式随粪便排泄,长期服用没有积蓄。该药对肾脏副作用不大,患者可以服用。糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究噻唑烷二酮噻唑烷二酮是一类治疗型糖尿病的新药,其主要机制为与位于肝脏、骨骼肌、脂肪组织等胰岛素靶器官上的过氧化物酶增殖因子激活受体结合来提高胰岛素的敏感性。毗格列酮已有临床方面的研究证实其能降低早期病人的尿白蛋白排泄量和实验动物的甘油三酯和游离脂肪酸“,对肾脏的保护具有一定的作用。是否的确具有独立于胰岛素增敏之外的肾脏保护作用及有关的机制还需更多的实验证实。控制血压高血压是加速肾功能衰竭进程的最重要因素。抗高血压治疗在早期可减少蛋白尿和延缓下降。因此,在的治疗中,控制血压非常关键。和近年来研究等众多研究表明,和不仅具有良好的治疗高血压作用,而且能减少患者的尿蛋白排泄、保护肾功能,并能增强胰岛素敏感性而对脂质代谢无影响,为目前治疗首选的降压药物。因此年美国糖尿病协会指南指出有白蛋白尿的型患者,为首选药物,有蛋白尿的型糖尿病高血压患者,为首选药物。中国糖尿病防治指南“指出具体用药时需注意尽量选用长效、双通道肾及肾外排泄物服药需从小量开始,无副作用时逐渐加量,为有效减少尿白蛋白及延缓肾损害进展常需较大药量比降血压剂量大,服药时间要久常需数年要密切观察副作用如咳嗽、高血钾及血清肌酐迅速增高高于服药前,常出现于肾缺血时等,必要时停药。但是高血钾被纠正,肾缺血被解除且肌酐回复原有水平后,仍可重新用药双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐/的患者不宜用此类药物。但是有报道指出,具有明确的降压作用和肾脏保护作用,与相比,同样可以降低系统血压,同时又降低肾小球内压力,降低尿蛋白。即使尿毒症期患者亦可服用而不必减量“。既往认为能增加肾小球内压力,对肾脏患者不利。但经大量研究证实,降低全身系统血压的作用足以抵消引起肾小球压力增大的作用,对肾脏仍有保护作用。一般认为双氢吡啶类钙通道拮抗剂可能增加蛋白尿,不宜单独用于治疗高血压,但可以和或合用。而非双氢吡啶类钙通道拮抗剂可降低尿白蛋白排泄,但能否延缓的下降尚无可靠证据。受体阻滞剂一般认为,受体阻滞剂可能影响血脂代谢、加重外周血管病变、降低胰岛素敏感性和抑制低血糖反应,还可能增加糖尿病的发生率,因此不太适合糖尿病患者的降压治疗。然而,研究未能发现卡托普利和阿替洛尔在减少微量蛋白尿和延缓肾功能恶化方面差异有统计学意义,可见选择性受体阻断药还是适用于的。因此推荐受体阻滞剂作为治疗的二线降压药之。然而,由于研究人群中的患病率较低,该研究是否有足够样本量来说明两类药对肾保护作用的差异尚难以定论。一般选择用于心率快的年轻糖尿病高血压患者,或是合并有冠心病心动过速的糖尿病高血压患者。但后者如有充血性心力衰竭时不宜用。再者由于受体阻滞剂对糖和脂质代谢有影响以及掩盖低血糖症状等,故应用时应该引起注意。调节血脂异常在型糖尿病正常肾功能患者中,脂代谢紊乱就已经存在,这种紊乱可通过多种机制第一部分文献综述导致肾脏损伤,最终导致肾小球硬化。调脂治疗一方面要求改变生活方式。增加体育活动,戒酒、戒烟,一方面饮食治疗,控制总热量摄入,减少脂肪酸和胆固醇的摄入,增加植物性不饱和脂肪酸和粘性可溶性纤维的摄入。在生活习惯改善的同时,药物治疗也非常必要,由于患者常合并的升高和降低,因此贝特类药物可以考虑应用而以和增高的患者可选择他汀类药物。肾功能不全的治疗患者出现肾功能不全时应采取如下综合治疗。延缓肾损害进展除继续应用前述措旌服或,控制高血糖、高血压及高血脂外,还应严格蛋白质入量。中国糖尿病防治指南提出的方案是每日进食蛋白质/,同时服用酮酸一氨基酸制荆,并保证每日热量达/以避免营养不良的发生需密切监测患者营养指标。排出体内代谢毒物采用肠胃透析治疗,即服用含中药大黄或活性炭的药物,或用含大黄的中药煎剂保留灌肠。维持机体内环境平衡应注意纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱合理使用促红细胞生成素及铁剂治疗肾性贫血并使用活性维生素。治疗继发性甲状旁腺功能亢进及相关肾性骨病。肾病综合征的治疗叫所致肾病综合征只能对症治疗,即利尿消肿,且治疗困难。常需先静脉滴注胶体液扩容,再静脉注射袢利尿剂呋塞米或布美他尼等才能获效。如果患者水肿及体腔积液极重上述治疗无效时,还可用血液净化技术进行超滤脱水。终末肾衰竭的治疗透析治疗经以上治疗,部分病人终将进入需替代治疗。但是,对终末肾衰竭患者开始透析要早,因为糖尿病很易继发严重心、脑血管及神经病变,透析过晚将影响患者生活质量及生存率。中国糖尿病防治指南推荐开始透析的指征是血清肌酐/,肌酐清除率/。临床医生可根据患者的具体情况决定透析方式。血液透析当血肌酐/时即可做内瘘准备透析,如出现心衰、顽固性高血压等并发症,则更宜尽早透析。另外,无法自行操作者、腹膜透析技术失败者、有不能纠正的严重低蛋白血症者也应该接受血液透析。血透患者的存活率和存活时间明显低于同年龄的非糖尿病血透患者。糖尿病患者的透析效果也明显差于非糖尿病患者,只有的糖尿病患者在血液透析过程中能维持正常工作,的患者日常生活需要人帮助。腹膜透析从理论上讲,腹透疗法对心血管系统的影响较小,保护残余肾功能的作用较血液透析强。可能更加适合于患者。腹膜透析早期疗效比较好,随着残存肾功能的下降,腹膜透析疗效受到一定影响。腹膜透析操作简便,无需特殊机器设备,患者或家属学会后可自行使用持续超滤有利于保持残存肾功能无需使用肝素,无需建立动、静脉瘘,且费用低于血液透析。当然,腹膜透析也有一定的不足有发生腹膜炎的危险晚期患者常有低蛋白血症,而腹膜透析每日丢失白蛋白,可能加重低蛋白血症糖尿病肾病肾功能不全期中医证候学研究由于当前市场上供应的腹透液绝大多数以右旋葡萄糖为主要渗透剂,使得腹透液中的葡萄糖可与腹膜蛋白形成终末糖基化合物,从而引起腹膜基质蛋白合成增多,腹膜纤维化,有效透析面积减少。因此,年轻的叫患者应首选腹膜透析,而年长者则以选择血液透析或持续性血液滤过为好。当然,透析方式的选择还受到患者的经济状态、台并症种类及其他条件的影响,最终还要视病人具体情况而定。俞雨生“”认为病人接受透析时应注意不恰当地使用类药物会引起体位性低血压,还会诱发心律失常及心梗。因此患者在透析过程中宜选用钙通道拮抗剂或受体阻滞和来控制血压。患者进入透析治疗阶段后,应该及时调整胰岛素用量。透析病人在使用时,应从小剂量始用,贫血不宜纠正的过快,在运用过程中密切观察鹿细胞压积及眼底等末梢血管循环情况,如遇不适尽早停药。透析会加速营养状态的恶化。所以建议在终末期患者出现严重营养不照和恶液质之前,就应该及时实施肾脏替代治疗,尤其是血糖控制较差的患者。肾移植和肾一胰联合移植近余年来,随着各种强有力的新型免疫抑制药物的开发和应用,组织配型技术的改进以及肾移植外科技术的日臻成熟,糖尿病肾移植有了很大改进,肾脏移植已成为目前提高终末期患者生存率及生活质量的最佳治疗方法。但是,由于患者常合并全身病变,特别是心血管并发症,肾脏移植成功率低于非蹦患者,病死率较高。不过,接受肾脏移植的患者的病死率明显低于透析患者,生活质量也显著提高。但总的来讲,终末期患者的移植效果较非糖尿病病人稍差。在美国和欧洲接受肾移植的终末期患者术后年及年的存活率分别为、,明显低于非患者的和导致病人死亡的主要原因是糖尿病引起的心血管疾病。移植肾的年及年存活率则无明显差别。国内终末期患者肾移植术后年存活率达,与非患者的移植效果类似。有条件的糖尿病患者可行肾移植或胰一肾联合移植。据国外多个有经验的移植中心大宗病例报道“”,术者年存活率,移植胰和肾年存活率,其中年存活率比单独尸肾移植高,建议将胰腺移植视为可挽救生命的器官移植。因此,目前胰一肾联合移植同时治疗糖尿病和肾衰竭,也是比较理想的方法。全新的治疗方式除了常规治疗以外,许多研究中心和医疗机构下在尝试采用更新的治疗方式,以期收到更好的治疗效果,但是这些治疗手段多处于临床试验阶段,其疗效尚未肯定。趋化因子趋化因子抗体能有效减轻炎症反应,在非糖尿病动物的肾病模型中发现,一抗体能降低肾小球中性粒细胞数目而且明显延缓基底细胞间融合。一抗体治疗能逆转尿蛋白到正常水平。/抗体还能长期改善肾脏功能并且减缓肾小球硬化和肾间质纤维化。人源化的单克隆趋化因子抗体在治疗肾脏疾病中也具有重要意义。氨基胍氨基胍作为一种蛋白非酶性糖基化抑制剂,在高糖条件下可有效地防止糖基化终末产物生成,同时氨基胍还可通过影响生成调节糖尿病早期的血管功能失调。但由于氨基胍毒副作用较大,故临床应用受限。第一部分文献综述,一二羟基苯磺酸钙翁建平等“报道例夜尿白蛋白排泄率壮/的型糖尿病患者,服用,二羟基苯磺酸钙个月后,其夜尿白蛋白排泄率、白蛋/肌酐、白蛋白/明显下降。施宽伟等“报道例型糖尿病合并患者,用。二羟基苯磺酸钙胰岛素治疗者较刺五加胰岛素治疗者尿自蛋白排泄率下降更明显。蛋白激酶抑制剂被高血糖激活的蛋白激酶对及糖尿病其他血管并发症都有不良影响,因此,调整此激酶的活性也许是糖尿病肾病治疗的又一个选择。尤其是过度活化参与了糖尿病的血管病变。研究表明抑制剂能明显减轻肾小球系膜扩张、肾小管间质损伤及肾小球硬化改善症状。抗氧化剂高血糖诱导的氧化应激也是发病机制之一,抗氧化剂在治疗方面的研究也较多,可作为的辅助用药。此外,动物实验中也可见维生素的抗