医学论文-米非司酮对子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体及表皮生长因子受体的影响

医学论文米非司酮对子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体及表皮生长因子受体的影响作者蔡云朗，沈扬，任慕兰，赵维英，姚青，何杰，李嘉，翟卫中【摘要】目的探讨米非司酮对子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体（ER、PR）及表皮生长因子受体（EGFR）的影响，进一步了解米非司酮治疗子宫肌瘤的机制。方法将70例临床诊断为子宫肌瘤、有手术指征、无内科合并症的患者随机分为3组。对照组确诊后立即手术，共30例5D服药组（A组）口服米非司酮100MGD1，连服5D后手术，共20例90D服药组（B组）月经第1天起口服米非司酮125MGD1，连服90D后手术，共20例。免疫组织化学法检测子宫肌瘤组织中ER、PR及EGFR水平，同时于服药前后分别测定血中促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌激素（E）、孕激素（P）及表皮生长因子（EGF）水平。结果（1）服药后肌瘤体积A组平均缩小2251，B组平均缩小6177，两组服药前后肌瘤体积比较差异均有统计学意义（P005），其中FSH呈下降趋势，E维持在卵泡期水平。两服药组间比较，服药后EGF水平有显著性差异（P75记为3。13统计学方法结果以XS表示，数据处理采用SPSS115统计软件，两组间比较采用T检验。P502例，缩小最大为897，最小为003，肌瘤体积平均缩小（22512623），用药前后肌瘤体积缩小差异无统计学意义（P005）。B组20例服药90D后，17例肌瘤体积缩小25，3例50有15例，缩小最大为8462，最小158，肌瘤体积平均缩小（61771412），用药前后肌瘤体积缩小差异有统计学意义（P005），其中FSH用药后呈下降趋势，E维持在卵泡期水平。A组与对照组比较FSH下降差异有统计学意义（P005）。B组患者肌瘤组织中PR高表达，ER表达下降，EGFR表达几乎为阴性，与对照组比较差异有统计学意义（P005）。B组小剂量长疗程应用，临床肌瘤缩小有效率85，肌瘤体积平均缩小（61771412），用药前后肌瘤体积差异有统计学意义（P005）。本研究表明，两用药组之间比较肌瘤体积缩小差异有显著统计学意义（P001），说明不同剂量及在不同时间应用米非司酮对子宫肌瘤的影响是不同的，大剂量短时间应用米非司酮并不能使子宫肌瘤明显缩小，而小剂量长时间应用可以使子宫肌瘤明显缩小，说明米非司酮治疗子宫肌瘤的机制不仅仅是影响PR水平，还可能影响其它细胞因子对肌瘤的作用，这种影响时限意义大于剂量意义。米非司酮是P受体拮抗剂，但其对子宫内膜的影响根据体内E、P激素状态的不同以及米非司酮剂量而呈现不同的作用。当体内E、P同时存在时表现为P的拮抗作用912，体内仅有E而缺乏P时表现为弱P激动剂作用13，实验表明大剂量米非司酮表现出E拮抗剂作用14，抑制子宫内膜的增生和分泌，而小剂量时引起子宫内膜呈分泌期改变15，这可以解释本实验中服用大剂量米非司酮后患者出现阴道流血的现象。现代分子生物学研究显示，子宫肌瘤是由单克隆平滑肌细胞增殖而成，多发性肌瘤是由不同克隆细胞形成14，这可以认为是本研究中米非司酮治疗子宫肌瘤疗效个体差异较大的原因。33米非司酮对体内性激素的影响本研究两试验组患者体内性激素水平服药前后无明显变化，与对照组比较变化差异也无统计学意义，但服药组FSH均呈下降趋势，说明米非司酮系通过影响下丘脑垂体轴使促性腺激素分泌失调，致使FSH、LH比例失调，从而影响卵巢排卵，引起闭经，而米非司酮对下丘脑垂体的抑制作用机制尚不清楚。34米非司酮对血清EGF的影响有研究表明，EGF在子宫肌瘤的发生发展中起重要作用。EGF是由53个氨基酸组成的多肽类生长因子，具有很强的促有丝分裂作用，通过与细胞膜上的EGFR结合，起到调节细胞增殖的作用。郁雯等16的研究显示子宫肌瘤患者血清EGF水平与正常对照组比较无统计学差异，但子宫肌瘤组织中EGFR表达明显高于肌瘤周围组织。本研究显示小剂量长时间服用米非司酮血清EGF下降，与其服药前及与对照组和大剂量短时间服药组比较差异有统计学意义。由于E、P有促进EGF分泌和EGF基因表达且P对其表达调控起主要作用1718，长时间服用米非司酮影响下丘脑垂体调节轴，卵巢功能受到抑制，导致E、P比例失衡，从而影响EGF分泌。35米非司酮对子宫肌瘤组织中ER、PR、EGFR的影响研究表明子宫肌瘤组织中ER、PR、EGFR的表达明显增强，而PR表达又显著高于ER表达，子宫肌瘤的生长与ER、PR、EGFR的表达增强有关16。王惠群等19研究显示服用米非司酮后子宫肌瘤组织中的ER、PR明显下降。李卫平等20的研究证实服用米非司酮后除PR明显下降外，EGFR也明显下降，且EGFR下降与子宫肌瘤的缩小程度呈正相关。本研究结果显示服用米非司酮后子宫肌瘤组织中ER、EGFR下降明显，而PR无明显下降，且这种下降不随药物剂量增加而增加，与卫爱民等5报道一致。本研究显示米非司酮治疗子宫肌瘤的机制除了通过抑制PR外，还可能通过直接抑制EGFR的合成，抑制EGF、EGFR对肿瘤细胞增殖刺激，使肌瘤体积缩小。【参考文献】1刘召芬，程红英，江森子宫肌瘤药物治疗的研究进展J中国实用妇科与产科杂志，2000，16（9）5715732REINMS，BARBIERIRL，FRIEDMANAJPROGESTERONEACRITICALROLEINTHEPATHOGENESISOFUTERINEMYOMASJAMJOBSTETGYNECOL，1995，172（1PT1）14183MURPHYAA，KETTELLM，MORALESAJ，ETALREGRESSIONOFUTERINELEIOMYOMATAINRESPONSETOTHEANTIPROGESTERONERU486JJCLINENDOCRINOLMETAB，1993，76（3）5135174杨幼林，郑淑蓉，李克敏，等两种不同剂量米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效观察J中华妇产科杂志，1996，31（10）6246265卫爱民，任慕兰，陈锡玲，等米非司酮对子宫肌瘤培养细胞雌、孕激素受体和表皮因子受体表达的影响J东南大学学报医学版，2004，23（6）3703726周丽蓉，俞瑾，孙梅，等米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效及机理探讨J上海医药，1998，21（6）3163197GIUDICELC，IRWINIC，DSUPINBA，ETALINSULINLIKEGROWTHFACTOR（IGF），IGFBINDINGPROTEIN（IGFBP），ANDIGFRECEPTORGENEEXPRESSIONANDIGFBPSYNTHESISINHUMANUTERINELEIOMYOMATAJHUMREPROD，1993，8（11）179618068YEHJ，REINM，NOWAKRPROSENCEOFMESSENGERRIBONUCLEICACIDFOREPIDERMALGROWTHFACTOR（EGF）ANDEGFRECEPTORDEMONSTRABLEINMONOLAYERCELLCULTURESOFMYMOETRIAANDLEIOMYOMATAJFETILSTERIL，1991，56（5099710009ROSEFFSJ，KETTELLM，RIVIERJ，ETALACCELERATEDDISSOLUTIONOFLUTEALENDOMETRIALINTERGRITYBYBYTHEADMINISTRATIONOFANTAGONISTSOFGONADOTROPINRELEASINGHORMONEANDPROGESTERONETOLATELUTEALPHASEWOMENJFERTILSTERIL，1990，54（5）80581010CROXATTOHB，SALVATIERRAAM，ROMEROC，ETALLATELUTEALPHASEADMINISTRATIONOFRU486FORTHREESUCCESSIVECYCLESDOESNOTDISRUPTBLEEDINGPATTERNSOROVULATIONJJCLINENDOCRINOLMETAB，1987，65（6）1272127611SHORTLEB，DYRENFURTHI，FERINM，ETALEFFECTSOFANANTIPROGESTERONE，AGENTRU486，ONTHEMENSTRUALCYCLEOFTHERHESUSMONKEYJJCLINENDOCRINOLMETAB，1985，60（4）73173512SILVESTREL，DABOISC，RENAULTM，ETALVOLUNTARYINTERRUPTIONOFPREGNANCYWITHMIFEPRISTONEANDAPROSTAGLANDINANALOGUEJNENGLJMED，1990，322（10）64564813GRAVANISA，SCHIASONG，GEORGEM，ETALENDOMETRIALANDPITUITARYRESPONSESTOTHESTEROIDALANTIPROGESTINRU486INPOSTMENOPAUSALWOMENJJCLINENDOCRINOLMETAB，1985，60（1）15616314NEULENJ，WILLIAMSRF，HODGENGDRU486（MIFEPRISTONE）INDUCTIONOFDOESDEPENDENTELEVATIONSOFESTRADIOLRECEPTORINENDOMETRIUMFROMOVARIECTOMIZEDMONKEYSJJCLINENDOCRINOLMETAB，1990，71（4）1074107515WOLFJP，HSIUJG，ANDERSONTL，ETALNONCOMPETITIVEANTIESTROGENICEFFECTOFRU486INBLOCKINGINTHEESTROGENSTIMULATEDLUTEINIZINGHORMONESURGEANDTHEPROLIFERATIVEACTIONOFESTRADIOLONENDOMETRIUMINCASTRATEMONKEYSJFERTILSTERIL，1989，52（6）1055106016郁雯，姜英，王晓玲子宫肌瘤组织雌、孕激素受体和表皮生长因子受体的研究J肿瘤研究与临床，2002，14（4）23423617杨幼林，郑淑蓉，张志