[word doc]apj系统在中枢神经系统的生理作用

APJ系统在中枢神经系统的生理作用第3O卷第5期2010年L0月国际病理科学与临床杂志HTTP/WWWGJB1NETINTERNATIONALJOURNALOFPATHOLOGYANDCLINICALMEDICINEV0130NO50CT2010APELIN/APJ系统在中枢神经系统的生理作用邓海峰,杨玉凤,乔鸽,王琳综述田绍文审校南华大学医学院生理学教研室,湖南衡阳421001摘要APELIN是G蛋白耦联受体APJ的天然配体APELIN/APJ信号在人与动物组织中广泛分布近十年来,尽管APELIN的外周功能研究已取得了较快的进展,但对其中枢功能研究却明显滞后本文介绍近年来在APELIN中枢功能研究方面所取得的进展关键词APELINAPJ中枢神经系统生理作用DOI103969/JISSN16732588201005009PHYSIOLOGICALFUNCTIONOFAPELIN/APJINTHECENTRALNERVOUSSYSTEMDENGHAIFENG,YANGYUFENG,QIAOGE,WANGLIN,TIANSHAOWENDEPARTMENTOFPHYSIOLOGY,SCHOOLOFMEDICINE,UNIVERSITYOFSOUTHCHINA,HENGYANGHUNAN421001,CHINAABSTRACTAPELINISTHEENDOGENOUSLIGANDOFPUTATIVERECEPTORPROTEINRELATEDTOTHEANGIOTENSINRECEPTORAT1APJRECEPTORTHEDISTRIBUTIONOFAPELIN/APJSIGNALSISWIDESPREADINHUMANANDANIMALTISSUESALTHOUGHRAPIDPROGRESSHASBEENMADEINTHEPERIPHERALROLESOFAPELIN,ITSCENTRALNEURALFUNCTIONREMAINSUNCLEARINTHISPAPERWEREVIEWEDTHEPHYSIOLOGICALFUNCTIONOFAPELININTHECENTRALNERVOUSSYSTEMKEYWORDSAPELINAPJCENTRALNERVOUSSYSTEMPHYSIOLOGICALFUNCTIONINTJPATHOLCLINMED,2010,305040704APELIN是1998年由TATEMOTO等首次通过反向药理学方法从牛胃的分泌物中提取并纯化的,为G蛋白耦联受体血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白PUTATIVERECEPTORPROTEINRELATEDTOTHEANGIOTENSINRECEPTORAT1,APJ的天然配体APELIN/APJ系统在中枢神经系统广泛分布,但对其功能研究还比较少,笔者就APELIN/APJ系统在中枢神经系统中的生理学作用综述如下1APELIN/APJ系统及其在中枢神经系统的分布人APELIN基因含有3个外显子和2个内含子,MRNA由3125个碱基对组成人类,大鼠,小鼠和牛的APELIN原前体肽由77个氨基酸组成,而且在不同物种之问具有高度同源性APELIN前体肽氨基端为氨基酸的信号肽序列,羧基端为含有具有生物活性的序列及与APJ受体特异性结合的区域APELIN前体肽经过蛋白水解酶的作用,可以分解成几种不同长度的多肽片段,较常见的有APELIN一36,APELIN一17,APELIN一13和APELIN一12不同长度的APELIN多肽片段在机体中的分布,与APJ的结合能力均不相同,在体内外发挥的生理与药理作用也不尽相同JAPELIN在中枢神经系统中分布广泛,如端脑外侧中隔核,海马,杏仁核,纹状核的视交叉前侧,中侧和外收稿日期20100814修回日期20100828作者简介邓海峰,硕士研究生,主要从事神经生理学的研究通信作者田绍文,EMAILTSWNCURO126CORN基金项目国家自然科学基金30770689THEWORKWASSUPPOSEDBYTHENATIONALNATURALSCIENCEFOUNDATIONOFCHINA30770689407第5期国际病理科学与临床杂志HTTP/WWWGIB1NET第3O卷侧间脑的室旁核,正中视前核,视前内侧核,外侧视前区,下丘脑外侧区,下丘脑沟前部,视上核,室旁核,正中隆起,弓状核,腹内侧核,背中核中脑水管周围的中央灰质,腹侧部,北侧部,背缝神经核脑桥的被盖网状核,背侧被盖核,蓝斑,巴林顿核,臂旁外侧核延髓的外侧网状核,三又神经脊束核,舌下神经前置核,孤束核,口角凹,疑核,面后核脑室周围结构的器官血管终板,穹窿下器官,连合下器,最后区APELIN及其受体系统如此广泛的组织分布提示此系统可能在中枢神经系统内发挥重要生理作用2APELIN/APJ在中枢神经系统中的生理作用21APELIN对海马/大脑皮质神经元的保护作用0DONNELL等发现海马细胞中有APJ和APELIN的表达,APELIN能诱导AKT和RAF/ERK一1/2的磷酸化,保护海马神经元对抗N一甲基D一门冬氨酸NMETHYLDASPARTICACID,NMDA兴奋性毒性损伤这些结果表明APELIN在对抗海马兴奋性毒性损伤过程中可能作为一种内源性神经保护因子ZENG等研究了APELIN13在原代培养的大脑皮质细胞凋亡中的作用,发现未经APELIN13预处理的无血清培养基培养的原代大脑皮质细胞能够诱导活性氧REACTIVEOXYGENSPECIAL,ROS的产生,线粒体膜电位去极化,细胞色素C的释放以及CASPASE一3的激活而经过APELIN一13预处理的无血清培养基中的大脑皮质细胞能够促进AKT和ERK1/2的磷酸化另外研究还发现APELIN一13能够减少NMDA诱导的CAN的堆积这些研究表明APELIN作为一种内源性神经保护因子,能够通过某些细胞和分子机制阻断细胞的凋亡和兴奋性毒性损伤,提示APELIN可能对人工诱导的脑损伤具有潜在的神经保护作用22APELIN对呼吸的调节SEYEDABADI等研究发现在延髓头端腹外侧ROSTRALVENTROLATERALMEDULLA,RVLM,根据微注射的位置不同,APELIN一13可造成膈神经放电幅度1030甚至100200的增幅而APELIN13微注射人延髓孤束核NUCLEUSTRAETUSSOLITARIUS,NTS后能够使神经放电幅度减少至30,甚至导致呼吸暂停表明APELIN一13对呼吸具有调节作用APELIN13的这一作用机制存在以下几种猜测一种可能与其对408延髓腹侧化学敏感性神经元的活性调节有关另一种可能与延髓心肺中枢的某些神经元受到抑制有关,也可能是APELIN增强交感神经系统对呼吸的调节作用但具体的作用机制仍需进一步探讨23APELIN对摄水,摄食的调节下丘脑是大脑皮层下调节内脏活动的高级中枢,它把内脏活动与其他生理活动联系起来,调节机体体温,摄食,水平衡和内分泌腺活动等重要的生理功能APELIN/APJ在下丘脑内表达较丰富,而且在下丘脑大细胞神经元内可见APELIN和精氨酸加压素ARGININEVASOPESSIN,AVP的共表达J,提示APELIN可能参与摄食,水平衡等功能调节给大鼠注射APELIN的部位和时间不同,对其摄水,摄食行为的影响也不相同于大鼠静脉注射APELIN一13对大鼠进食无任何影响腹腔注射APELIN051H可增加摄食行为脑室内注射APELIN一13有抑制食物摄入的作用,它能明显减少正常饮食和先禁食后再进食大鼠的食物摄取J但TAHERI等报道大鼠脑室注射APELIN13对大鼠摄食无影响,1H内呈剂量依赖性地增加饮水次数及摄水量VALLE等U对小鼠的第3脑室连续10D微注射APELIN一13,发现小鼠食物摄取增加白天对大鼠侧脑室内注射APELIN12后24H可增加其摄食,而在晚上以同样方式干预其摄食量却呈现剂量依赖性的减少目前APELIN/APJ系统对摄食行为的影响仍存争议,但其对饮水行为的影响有较为一致的认识而且,随着对APELIN/APJ系统作用的认识日益加深,其在相关疾病的发病机制及其防治得到新的启示24APELIN的利尿作用DEMOTA等研究表明APELIN可以抑制垂体后叶抗利尿激素神经元的活性和抗利尿激素的释放,从而起到利尿的作用25APELIN与应激反应体外试验表明APELIN13可促进下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素CORTIEOTROPINRELEASINGHORMONE,CRH和精氨酸加压素ARGININEVASOPRESSION,AVP的释放脑室内注射APELIN13则可剂量依赖性地增加大鼠饮水次数和摄水量,同时促进促肾上腺皮质激素ADRENOCORTIEOTROPICHORMONE,ACTH和糖皮质激素GLUEOCORTIEOID,GC的释放,血浆ACTH和第5期邓海峰,等APELIN/APJ系统在中枢神经系统的生理作用第30卷皮质酮水平升高L14脱水可增加下丘脑视上核和室旁核APELIN阳性神经元的数目和密度,而AVP阳性神经元密度减少,提示渗透压改变后下丘脑APELIN含量增加而AVP含量有所降低脱水引起APELIN含量的降低可能是因为脱水导致下丘脑内AVP神经元的激活进而促进AVP的释放,释放的AVP继而作用于V1BR受体而抑制APELIN的释放急性应激可引起下丘脑室旁核内APJ受体MRNA水平升高,促进下丘脑CRH和AVP的释放而慢性反复应激则可诱导APJ受体表达的持久上调这些变化可能与应激状态下糖皮质激素的含量变化有关OCARROLL等刮研究发现APELIN受体主要存在于室旁核小细胞中,应激因素可以同时下调室旁核小细胞APELIN受体MRNA的表达和血浆皮质酮的含量对大鼠实施肾上腺摘除术后发现室旁核小细胞APELIN受体MRNA的表达上调,这说明应激和血浆中皮质酮的含量可以改变大鼠室旁核APJ受体MRNA的含量,同时提示APELIN/APJ系统在糖皮质激素的生成以及负反馈调节中起重要作用研究引发现APELIN一13可以通过促进下丘脑促皮质释放因子CORTICOTROPINRELEASINGFACTOR,CRF的释放和室旁核大细胞AVP的释放来促进ACTH和皮质酮的分泌,提示APELIN对皮质酮的调节依赖于CRF和AVP来实现26APELIN与痛阈的调控BAI等研究发现微注射NO天然前体L精氨酸LARG后大鼠尾核一氧化氮合酶NEURONALNITRICOXIDESYNTHASE,NNOS和APELIN受体的MRNA表达明显升高,注射NNOS抑制剂N一硝基一L一精氨酸甲酯NNITRO1一ARGININEMETHYLESTER,LNAME后大鼠尾核NNOS和APELIN受体MRNA表达明显下降分别对大鼠尾状核微注射LARG和LNAME后,APELIN受体MRNA与NNOSMRNA的表达呈正相关在尾核中,NOS以神经递质或调质的方式发挥多种生物学作用,是参与中枢痛觉调控的关键因素之一以上结果说明尾核内NO和APELIN受体的生物学作用十分相关,APELIN可能参与了中枢神经痛觉的调控作用陈鹏等对大鼠侧脑室进行APELIN微注射,然后采用辐射热刺激甩尾测痛法在不同时间段测量大鼠的痛阈结果发现微注射后1030MIN大鼠的痛阈明显下降,表明APELIN具有痛敏的作用于大鼠尾核内微量注射一定量的吗啡,5RAIN后再注射相同体积的APELIN,结果发现APELIN可以显着对抗吗啡的镇痛作用许宁发现在小鼠急性痛觉实验模型中,侧脑室APELIN一13微注射具有镇痛的作用而在小鼠慢性痛觉实验模型中,侧脑室APELIN一13微注射具有痛敏的作用在这两种模型中,急性痛疼是甲醛直接刺激外周的痛觉神经元产生的,而慢性痛疼是激活了脊髓水平的腹角神经元产生的一种痛疼这可能是APELIN一13在两种模型中产生不同作用的原因深入研究APELIN痛觉调控机制,有助于开发和研究新型镇痛药物3结语APELIN在中枢神经系统中具有多种生理学功能,对其在中枢功能方面的作用研究,目前主要集中于摄食调节,体液平衡调节,痛觉调控等方面而其在海马,杏仁核,扣带回等中枢神经系统中的生理作用远未阐明深入研究中枢神经系统APELIN的生理作用及机制,不仅具有理论意义,也可为I临床防治相关疾病打开新的思路参考文献1TATEMOTOK,HOSOYAM,HABATAY,ETA1ISOLATIONANDCHARACTERIZATIONOFANOVELENDOGENOUSPEPTIDELIGANDFORTHEHUMANAPJRECEPTORJBIOCHEMBIOPHYSRESCOMMUN,1998,25124714762TATENMTOK,TAKAYAMAK,ZOUMX,ETA1THENOVELPEPTIDEAPELINLOWERSBLOODPRESSUREVIAANITRICOXIDEDEPENDENTMECHANISMJREGULPEPT,2001,992387923REAUXA,GALLATZK,PALKOVITSM,ETA1DISTRIBUTIONOFAPELINSYNTHESIZINGNEURONSINTHEADULTRATBRAINJNEUROSCIENCE,2002,11336536624KLEINZMJ,SKEPPERJN,DAVENPORTAPIMMUN0EYT0CHEMICAILOCALIZATIONOFTHEAPELINRECEPTOR,APJ,TOHUMANCARDIOMYOCYTES,VASCULARSMOOTHMUSCLEANDENDOTHELIALCELLSJREGULPEPT,2005,12632332405ODONNCLLLA,AGRAWALA,SABNEKARP,ETA1APELIN,ANENDOGENOUSNEURONALPEPTIDE,PROTECTSHIPPOCAMPALNEURONSAGAINSTEXCITOTOXICINJURYJJNEUROEHEM,2007,1026190519176ZENGXJ,YUSP,ZHANGL,ETA1NEUROPROTECTIVEEFFECTOFTHEENDOGENOUSNEURALPEPTIDEAPELININCULTUREDLNOUSECORTICALNEURONSJEXPCELLRES,2010,31611177317837SEYEDABADIM,GOODCHILDAK,PILOWSKYPMSITESPECIFICEFFECTS第5期目际病理科学与临床杂志HTTP/WWWGJB1NET第30卷OFAPELIN一13INTHERATMEDULLAOBLONGATAONARTERIALPRESSUREANDRESPIRATIONJAUTONNEUROSCI,2002,1011232388REAUXLEGOAZIGOA,MORINVILLEADEHYDRATIONINDUCEDCROSSREGULATIONOFAPELINANDVASOPRESSINIMMUNOREACTIVITYLEVELSINMAGNOCELLULARHYPOTHALAMICNEURONSJENDOCRINOLOGY,20049SUNTERD,HEWSONAK,DICKSONSLINTRACEREBMVENTRICULARINJECTIONOFAPELIN一13REDUCESFOODINTAKEINTHERATJNEUROSCILETT,2003,35311410TAHEFIS,MURPHYK,COHENM,ETA1THEEFFECTSOFCENTRALLYADMINISTEREDAPELIN13ONFOODINTAKE,WATERINTAKEANDPITUITARYHERMONERELEASEINRATSJBIOCHEMBIOPHYSRESCOMMUN,2002,29151208121211VALLEA,HOGGARDN,ADAMSAC,ETA1CHRONICCENTRALADMINISTRATIONOFAPELIN一13OVER10DAYSINCREASESFOODINTAKE,BODYWEIGHT,LOCOMOTORACTIVITYANDBODYTEMPERATUREINC57BIM6MICEJJNEUROENDOCRINOL,2008,2017984120SHEAM,HANSENMJ,TATEMOTOK,ETA1INHIBITORYEFFECTOFAPELIN一12ONNOCTURNALFOODINTAKEINTHERATJNUTRNEUROSCI,2003,6316316713DEMOTAN,REAUXLEGOAZIGOA,E1MESSAFIS,ETA1APELIN,APOTENTDIURETICNEUROPEPTIDECOUNTERACTINGVASOPRESSINACTIONSTHMUGHINHIBITIONOFVASOPRESSINNEURONACTIVITYANDVASOPRESSINRELEASEJPRECNATLACADSEIUSA,2004,10128104641046914JDSZBER6NYIM,BUJDOS6E,TELEGDYGBEHAVIORAL,NEUROENDOCFINEANDTHERMOREGULATORYACTIONSOFAPELIN13JNEUROSCIENEE,2004,129381181615HORIUCHIY,FUJIIT,KAMIMURAY,ETA1THEENDOGENOUS,IMMUNOLOGICALLYACTIVEPEPTIDEAPELININHIBITSLYMPHOCYTICCHOLINERGICACTIVITYDURINGIMMUNOLOGICALRESPONSESJJNEUROIMMUNOT,4102003,144124652160CARROLLAM,DONAL,LOLAITSJAPJRECEPTORMRNAEXPRESSIONINTHERATHYPOTHALAMICPARAVENTRICULARNUCLEUSREGULATIONBYSTRESSANDGLUCOEORTIEOIDSJJNEUROENDOCRINOL,2003,15111095110117STEWALQ,ROPERJA,SCOTTYOUNGW,ETA1THEROLEOFTHEARGININEVASOPRESSINAVPLBRECEPTORINTHEACUTENEUROENDECRINEACTIONOFANTIDEPRESSANTSJ