胰岛素治疗总论

胰岛素治疗总论重庆医科大学附属第一医院内分泌科重庆市糖尿病中心李启富教授糖尿病的综合治疗饮食药药物物运动运动糖尿病教育糖尿病监测胰岛素世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物胰岛素的结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链21氨基酸；B链30氨基酸酸性，等电点为53不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同胰岛素的结构SSA链B链GLYLIEVALGLUGLNCYSTHRSERLLECYSSERLEUTYRGLNLEUGLUASNTYRCYSASN15101521PHEVALASNGLNHISLEUCYSGLYSERHISLEUVALGLUALALAUTYRCYSLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHEPHETYRTHRPROLYSTHR151015202530SSSSTHR苏氨酸，LLE异亮氨酸胰岛素的分泌通过细胞胞泌作用，释放入血液基础分泌量24U，进餐刺激24UCA增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导的生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G6P代谢信号ATPADPKATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流胰岛素的代谢与分解结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期45分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为632胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K、MG进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生胰岛素的历史胰岛素的历史1889年胰腺与糖尿病的关系德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年制备出胰岛素BANTING和BEST1926年重结晶胰岛素重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年PZI与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPHN,中性P,鱼精蛋白H,HAGEDORN发明者胰岛素的历史胰岛素的历史1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展层析技术1973年单组份胰岛素离子交换技术、分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素化学修饰，酶切割技术1981年生物合成人胰岛素基因重组RDNA1992年胰岛素类似物短效类似物赖脯胰岛素、门冬胰岛素诺和锐TM长效类似物NN304药用胰岛素的研究进展从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，而免疫原性不断下降从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列生物合成人胰岛素类似物成功给药方法的改进，如胰岛素笔,胰岛素特充装置及胰岛素泵。药用胰岛素种类动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素胰岛素类似物不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别GLYLIEVALGLUGLNCYSTHRSERLLECYSSERLEUTYRGLNLEUGLUASNTYRCYSASN15101521PHEVALASNGLNHISLEUCYSGLYSERHISLEUVALGLUALALAUTYRCYSLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHEPHETYRTHRPROLYSTHR151015202530SSSS28B30A8A10B28门冬胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸脯氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸脯氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸脯氨酸脯氨酸动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿（水钠潴留）物种、纯度、PH值可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素人胰岛素物种（氨基酸序列）与人体不不同与人体相相同纯度杂质水平01U/L）为阳性使用单组份猪胰岛素治疗（N48）使用单组份人胰岛素治疗（N15）IGG胰岛素抗体（U/L）IGG胰岛素抗体（U/L）01030907050301090705PEACOCKIETAL。THELANCET,JANUARY1983149152胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物诺和锐特充短效胰岛素可溶性胰岛素诺和灵R中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素，NPH诺和灵N长效胰岛素鱼精蛋白锌悬浊液PZI长效胰岛素类似物诺和平诺和灵人胰岛素系列诺和灵NOVOLIN诺和灵人胰岛素的生产过程诺和灵人胰岛素的特点与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1530安全，不具有动物传媒感染的危险性短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装起始作用时间05小时最大作用时间1至3小时作用维持时间8小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）（小时）诺和灵R中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间15小时最大作用时间4至12小时作用维持时间24小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）（小时）诺和灵N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间05小时最大作用时间2至8小时作用维持时间24小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）（小时）诺和灵30R预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间05小时最大作用时间2至8小时作用维持时间24小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）（小时）诺和灵50R通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类短效诺和灵R黄色中效诺和灵N绿色预混诺和灵30R红棕色预混诺和灵50R灰色胰岛素的储存避免日晒28冷藏不要冰冻诺和灵胰岛素的有效期28C瓶装胰岛素，可以保存2年半笔芯胰岛素，可以保存2年半室温（室温（25C）瓶装胰岛素，保存6周笔芯胰岛素，保存4周胰岛素的携带避免阳光直射避免用干冰避免长时间振荡需准备备用的胰岛素乘飞机时不能将胰岛素放在托运行李中，要随身携带胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病口服药失效急性并发症或严重慢性并发症应激情况感染,外伤,手术等严重疾病如结核病肝肾功能异常妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）治疗目的缓解高血糖引起的症状预防大血管和微血管并发症防治严重代谢紊乱改善生活质量，延长寿命胰岛素使用原则胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应胰岛素初始剂量的确定与分配一般从每日1824单位开始三餐前剂量分配早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始剂量48单位或空腹血糖数（MMOL/L）或体重（KG）10睡前剂量占全日总剂量20以内，一般不超过20单位开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时血糖，必要时监测其他时间点监测频率1/日2/周1/周1/2周1/月调整频率酌情2/周1/周1/2周1/月调整幅度每次调整26单位，全日调整PZI剂量餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时，餐前胰岛素注射时间前提两餐之间加餐住院时/出院后方案的调整1型糖尿病胰岛素治疗高度个体化开始时胰岛素剂量为051U/公斤体重/天每34天调整24单位,直到血糖控制滿意1型糖尿病胰岛素治疗注意1初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2注意夜间低血糖，睡前加餐3注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4运动前进餐，饮食、运动要定时定量5感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖7应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素1型糖尿病胰岛素治疗方案一基础餐前加強疗法,每日注射4次诺和灵R瓶装，笔芯，特充或诺和锐（特充）诺和灵N瓶装，笔芯，特充诺和灵R或诺和锐2045早餐前30分钟诺和灵R或诺和锐2030午餐前30分钟诺和灵R或诺和锐2030晚餐前30分钟诺和灵N2030睡前注射每天总剂量减去诺和灵N量作为100来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数预混型胰岛素类似物（诺和锐30特充）预混型人胰岛素诺和灵30R或诺和灵50R每日注射两次1型糖尿病胰岛素治疗方案二诺和锐30特充1/2日剂量早餐前010分钟注射诺和锐30特充1/2日剂量晚餐前010分钟注射诺和灵30R或50R2/3日剂量早餐前30分诺和灵30R或50R1/3日剂量晚餐前30分2型糖尿病胰岛素治疗适应证饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对细胞的毒性作用在2型糖尿病的治疗中胰岛素与口服制剂的联合应用补充治疗胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH，FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂口服降糖药加睡前基础胰岛素使用BASAL口服药NPH睡前70/30晚餐前GLARGINE睡前根据FPG调整FPG14041208MMOL144MG3次，4单位FPG6MMOL108MG3次，2单位YKIJARVINEN,ANNINTMED1999,130389964种方案比较YKIJARVINEN,ANNINTMED1999BINSBINSBINSBINS格列本脲二甲双胍格列、双胍晨INSHBA1C18252119体重KG3907091236084610低血糖平均次数/例年3410180433163916INS年终剂量/晚243369203243用格列本脲及2次INS者，BINS剂