本科毕业论文-年产500吨头孢氨苄的车间工艺设计

年产500吨头孢氨苄的车间工艺设计（重排扩环工段）PROCESSDESIGNOFWORKSHOPWITHANANNUALOUTPUTOF500TONSOFCEPHALEXIN摘要头孢拉定CEPHRADINE,VELOSEF别名先锋霉素、头孢菌素等。本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国SQUIBB公司首先研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏感菌引起的感染及预防多种术后感染。2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值非常大。本设计基于原料药车间的设计对头孢拉定生产做了个详细的研究，并对头孢拉定原料药车间做了初步的设计。本设计以西宁市为厂址，根据实地情况和自然因素，经济因素规划了药厂的布局与面积。使得药厂具有自然、交通、人为的便利。根据西宁市的自然状况对药厂内部布局做了规划，整个药厂具有生活区，生产区，行政区，配套设施区。车间的布局符合生产最优化的原则，并严格按照CMP的要求进行设计，使得其能顺利进行头孢拉定原料药的生产。关键词头孢拉定，初步工艺设计，原料药PRELIMINARYDESIGNOFPRODUCTIONPLANTPROCESSOF300TONSOFCEFRADINEABSTRACTCEPHRADINEWHICHHASALIASSUCHASVANGUARDADMVI,CEPHALOSPORINS,ANDSOONTHISPRODUCTISTHEFIRSTGENERATIONOFSEMISYNTHETICCEPHALOSPORINTHERESULTSHOWSTHATTHEEFFECTOFANTIBACTERIALISSIMILARWITHCEPHALEXINSCEPHRADINEISTHEFIRSTGENERATIONCEPHALOSPORINANTIBIOTIC,THEDRUGISSUCCESSFULLYDEVELOPEDFIRSTBYTHECOMPANYOFSQUIBBLOCATESINUSWHICHPRODUCEDTHECEPHALOSPORINSTHATCANNOTONLYBETAKENORALLYBUTALSOBEINJECTEDSINCEITWASDEVELOPED,THISPRODUCTISWIDELYUSEDINHUMANMEDICINECLINICALBECAUSEOFTHEIREXCELLENTANTIBACTERIALACTIVITYANDPHARMACOKINETICCHARACTERISTICSWHICHAPPLICABLETOGOODSCAUSEDBYINFECTIONANDPREVENTIONOFAVARIETYOFPOSTOPERATIVEINFECTIONIN2002,CEPHRADINEWASAPPROVEDTOBEUSEDINTHEVETERINARYCLINICBYMINISTRYOFAGRICULTURE,ANDTHEINITIALVALUEDISPLAYINTHEANIMALDUETOTHECLINICALAPPLICATIONISVERYLARGETHISDESIGNISADETAILEDSTUDYBASEDONTHEBULKDRUGSWORKSHOPDESIGNEDTOCEPHALOSPORINSTHATPULLSCHEDULEDPRODUCTION,ANDITISALSOAPRELIMINARYDESIGNABOUTCEPHALOSPORINRIVETBULKDRUGSWORKSHOPACCORDINGTOTHESITUATIONONTHEGROUNDANDNATURALFACTORS,ECONOMICFACTORS,THISDESIGNMAKESXININGCITYFORTHESITEANDPLANSTHELAYOUTANDSIZEOFTHEPHARMACEUTICALCOMPANIESSOTHATITWILLEQUIPPEDWITHTHEPHARMACEUTICALNATURE,TRANSPORTATIONANDHUMANCONVENIENCEACCORDINGTOTHENATURALSITUATIONINXININGCITY,THEPHARMACEUTICALINTERNALLAYOUTPLANTHATITSHOULDHAVEENTIREPHARMACEUTICALLIVINGAREA,PRODUCTIONAREA,ADMINISTRATIVEANDANCILLARYFACILITIESAREATHELAYOUTOFTHEWORKSHOPISINLINEWITHTHEPRINCIPLEOFPRODUCTIONOPTIMIZATION,ANDINSTRICTACCORDANCEWITHTHEREQUIREMENTSOFTHECMPDESIGNSMOOTHCEPHRADINEPRODUCTIONOFBULKDRUGSKEYWORDSCEFRADINE，THEPRELIMINARYPROCESSDESIGN，BULKDRUGS目录摘要IABSTRACTII1简介111头孢拉定简介112头孢拉定市场分析113头孢拉定的发展前景214原料药的简述315头孢拉定原料药车间初步设计4151设计的指导思想4152设计依据4153设计内容和重点4154设计规模5155设计的目的和意义52生产工艺设计621生产安排622生产工艺流程623生产工艺流程图724物料衡算7241物料衡算依据7242总的物料衡算82437ADCA硅脂化的物料衡算8244混合酸酐制备的物料衡算8245缩合反应的物料衡算8246水解反应的物料衡算9247萃取的物料衡算10248过滤脱色的物料衡算11249结晶反应的物料衡算1225能量衡算12251能量衡算的目的13252热量平衡方程式13253缩合产物的能量衡算13254头孢拉定的能量衡算143设备选型1531设备选型步骤与原则1532选择设备1633设备型号16331蒸汽加热不锈钢反应釜16332不锈钢缩合釜17333不锈钢水解釜17334不锈钢结晶罐17335列管式冷凝器18336泵19337TA碟心离心机19338活性碳过滤釜194设备工艺流程图2141生产工艺简述2142绘图说明215原料药车间平面布置图2251车间平面布置的相关规定2252车间平面布置应该考虑的因素2353车间布置设计应符合规定2354车间布置说明25541车间平面布置说明25542车间立面布置说明2655车间布置2656设备布置2657管道布置276全厂总平面设计2861全厂平面设计任务2862设计依据和原则2863选择厂址时考虑的因素3064厂区概况3065厂址有关资料31651气象资料31652地质资料31653经济条件3166设计内容31661设计思路31662工厂构成32663建筑设施面积确定3267工厂的技术指标33671建筑系数33672厂区利用系数33673绿地率3468交通运输347非工艺设计3571土建35711设计依据35712车间建筑构造3572防火防爆与安全卫生35721防火防爆35722防雷与防静电36723采光与照明36724通风36725消防36726安全卫生3673电气3774绿化3775给排水设计37751供水系统37752制水37753排水系统3876环境卫生3877设备安装38771设备的吊装和运输38772设备的安装39773设备及钢结构油漆及其他要求3978三废处理398技术经济与工程预算4081技术经济的指标体系4082费用类别4083成本409设计总结42致谢43参考文献441简介11头孢拉定简介头孢拉定CEPHRADINE,VELOSEF别名先锋霉素、头孢菌素等。本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，特点是耐内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国SQUIBB公司首先研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏感菌引起的感染及预防多种术后感染。2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值非常大。头孢拉定抗菌谱比较广，对本品敏感的致病菌包括化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌包括产酶金黄色葡萄球菌，不包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、淋球菌。流感嗜血杆菌对本品低度至中度敏感，多种临床常见的引起轻度与中度感染的肠道阴性杆菌如大肠埃希氏菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等对本品中度敏感。对本品不敏感或耐药的细菌有铜绿假单胞菌、吲哚阳性变形杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌与肠球菌。厌氧菌如脆弱拟杆菌、支原体与衣原体对本品亦均耐药。5结构式12头孢拉定市场分析该药的口服剂型在我国使用率较高，20世纪90年代已是这一品类中的佼佼者，该药由百时美施贵宝公司开发，1974年通过FDA批准后上市，商品名为泛捷复，在临床应用的30年中发挥了非常重要的作用，到1998年国外总产量约在475吨左右，泛捷复在全球畅销品种中排名372位，销售额8000多万美元，头孢拉定1998年在我国药品市场名列第三位。头孢拉定在1992年由山东新华制药厂、上海五洲制药厂开发成功，并生产出5吨原料药，发展到今天，国内已有20家企业生产头孢拉定原料药，2002年国内主要生产企业扩大产能后，总产量已达1182吨，其中华北制药集团、山东新华医药、哈药集团、广州医药集团占据总量的85，据2004年上半年统计表明，头孢拉定的总产量为758吨，第三季度为175吨，前三季度为产量同比减少了5，推算全年约在12001300吨左右。国内头孢拉定制剂生产厂家众多，生产批文已达数百个，2004年上半年头孢拉定粉针剂产量为510亿支，颗粒剂033亿包。我国实施抗生素限售令计划前后，口服抗生素制剂已纷纷限产，2004年一季度胶囊剂仍为1141亿粒，二季度下降了44，三季度又下降了30，三季度产量仅为444亿粒，与此同时，头孢拉定的原料药产量增长速度也受到制约。近两年，在多方面因素影响下，头孢拉定的外贸出口进展转好，2004年3季度比上年同期上升了48，全年头孢拉定、头孢拉定精氨酸和头孢拉定钠3个品种出口1395吨，外贸收入8845万美元。从我国医院用药金额看，头孢拉定制剂在上世纪90年代初已进入百位之内，1992年已达15亿元左右。由于国产化进程的加快，价格连续下调的同时用量不断增加，2003年重点城市样本医院用药金额为069亿元，在我国批发领域领先前200位药品中名列20位，销售额为242亿元，全国零售市场总额约达40多亿元。13头孢拉定的发展前景头抱拉定是美国施贵宝公司于1977年开发的第一代头孢，投放市场后,产品质量稳定，疗效好。我国医药工业开发头袍拉定始于80年代末90年代初,生产起步较晚。目前仅有2家厂生产原料药,即山东新华制药厂和上海五洲药厂,年生产能力为30吨。年国产头袍拉定原料药实现零的突破生产56吨。据我国卫生部从1989年起选择各地36家代表性医院购进药品金额的调查表明，头孢拉定胶囊1989年比1988年增长07,1990年比1989年增长223。1989年名次排列为第62位,1989年上升为第62位,1990年名次排列猛升到第2位，呈现大幅度上升。我国口服头孢原料药产量发展缓慢的原因是生产技术未过关，发酵单位低,成本高,影响了生产发展现阶段头孢拉定市场基本本上仍被进口货源垄断。若要改变这种局面，有关医药生产厂应集中全力依靠科学技术进步改进工艺，提高收率,首先要抓好7ADCA母核原抖生产。因为7ADCA是生产口服头孢菌素的原料,而生产7ADCA的起始原料是青霉素,后经对引进工艺的消化吸收,以及使用微机对发酵进行优化控制等措施,使发酵单位提高到5000U/ML,可是国外发酵单位早已达到8000U/ML以上。我国7ADCA在“八五”计划前没有一家生产,目前国内7ADCA的收率,水平仅为54，而国外葛兰素公司等则超过85；头饱拉定相对于7ADCA收率,国内只有30,而国外先进水平为50以上。由此看来,只有提高收率,增加7ADCA的生产数量,将国产口服头孢原料药成倍发展上去，才能真正实现国产原料药的自给自足。今后两年的市场趋势是,由于目前制剂生产点太多,厂牌众多,质量差异颇大,耐药性陆续出现,临床疗效评价不及早年,加上1994年公费和劳保制度的改革出台,对消费量可能会有些影响,但是影响不会太大,主要足该品种价高利大,较多的医院为了创收而开大处方头袍拉定在小城市的增幅较大,大城市增幅下降,尤其是大城市医院部分用量开始转向喹诺酮类杭菌药,如氛基酸、环丙象味酸等。头孢拉定市场销售量仍将是稳步增长。14原料药的简述原料药英文名APIACTIVEPHARMACEUTICALINGREDIENT,原料药在ICHQ7A中的完善定义旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。药剂的有效成分。原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的医药。原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物极个别为元素，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱。原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。15头孢拉定原料药车间初步设计由于原料药的市场需求量大，本设计选取头孢拉定原料药车间设计为题，对该产品生产车间进行设计具有很大的实用性和必要性。本设计在制作过程中严格遵守GMP规范，通过降低成本，提高效率，从而提高经济效益。151设计的指导思想本设计的指导思想如下（1）本设计始终贯穿在确保产品质量的基础上将提高经济效益放在首位的思想；（2）在符合国家有关规定、满足生产卫生要求的前提下，力求采用先进的技术和设备以提高生产效率；（3）在设计时，根据当地的自然条件及建厂的实际情况，力求使厂区车间布置灵活，以适应瞬息万变的市场需求。152设计依据本设计的依据主要来源于药品生产质量管理规范（1998修订和200704版）、医药工业洁净厂房设计规范、药品生产质量管理规范（附录）、2005版和2010版中国药典中的有关规定。其他则参考各类相关文献、书籍。153设计内容和重点该设计的内容主要是根据2010版中国药典中对头孢拉定原料药的制法规定，本课题选择合适的制剂工艺，设计操作合理、技术先进、节能高效、符合GMP规范的原料药制备车间。生产车间的设计又包括工艺设计和非工艺设计。其中工艺设计部分要求达到施工图设计阶段的要求，而非工艺设计部分和公用系统设计要求达到扩大初步设计的要求。还需要根据生产任务对设备的处理能力进行计算，从而选择设备型号，编排车间工作人员的班次等。具体如下1文字部分根据设计任务书的要求进行流程设计、物料衡算、能量衡算、设备选型及车间布置的设计，并撰写设计说明书。2图纸部分（A）厂区总平面布置图（B）主体车间的平面布置图（C）主体车间的立面布置图（D）工艺流程图（E）单体设备装配图154设计规模本次项目建设结合当地资源以及企业的资金能力，本厂计划在一年里完成年产300吨头孢拉定原料药车间的生产项目建设。155设计的目的和意义本课题根据其原料药的制备工艺以及其物理化学性质，选择合适的辅料，设备及成型工艺，设计操作上合理，技术上先进，经济效益高，符合GMP认证的制剂车间。对于药物专业的毕业设计来说具有一定的意义，有利于学生的工程设计能力的培养与训练。原料药车间设计是实现此类目标和要求的主要手段之一，设计过程中将制剂生产及其质量管理的相关知识有机串联起来，进一步领会GMP的相关制度，GMP使世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的技术规定，药品GMP是人类社会发展过程中为适应保证药品生产质量管理的需要而产生的，市药品生产质量管理的基本准则。因此各药品生产厂家在生产药品与车间设计即对机构与人员，硬件，软件三个方面的处理都应严格遵守GMP的要求进行。进行毕业设计，是对我在大学的最后阶段运用四年所学知识解决制药工程车间设计实际问题的检验，使我掌握固体制剂GMP车间设计的程序、原则和方法。通过对在此次毕业设计环节的实践锻炼，我相信能够提高我运用所学化学、药学、工学等基础理论和知识，解决工厂车间工艺设计实际问题的能力；提高工艺流程设计、三算工艺、物料、能量、设备选型和制图能力；掌握查阅科技文献、确定研究内容、制定设计方案、借助计算机进行车间设计、撰写设计说明书的方法和语言的表达技巧。此外，在本设计环节也培养了我积极思考问题、分析问题、灵活解决问题的能力，为今后进入工作岗位奠定了坚实的基础。2生产工艺设计21生产安排全年生产天数工作日365法定假日停机保养日3655213300天日生产班数一日一班全年生产班数3003000班日有效工作时间24小时全年生产小时数90087200小时22生产工艺流程国外有较多合成头孢拉定的报道，一般以7ADCA为原料，经与双氢苯甘氨酸缩合，得到头孢拉定。7ADCA与侧链缩合前，其C4位羧基和C7位氨基必需先保护，保护方法，一般有两种，一是用有机碱四甲基胍TMG等与7ADCA形成可溶盐；二是硅烷类试剂与7ADCA反应，形成硅酯化的7ADCA，硅试剂例如有双三甲基硅脲BSU、六甲基二硅胺HMDS、三甲基氯硅烷TMCS等，其中，BSU活性较强，价格较贵，TMCS活性最差，价格便宜。经过综合考虑，我们选用活性和价格适宜的HMDS作为作为硅试剂保护剂，HMDS与7ADCA反应副产物仅有氮气产生，副产物易于除掉从而使产品纯度好，但HMDS反应活性不够强，我们则加人催化剂糖精使HMDS硅酯化活性大大增强。硅酯化的7ADCA再与侧链酸酐缩台，然后水解，脱去保护基，得到头孢拉定。我们对硅酯化反应的反应温度、催化剂用量、反应溶剂、氮气通人等以及水解反应进行了研究，在适宜反应条件下，头孢拉定的总收率88以上。此工艺具有原材料易得，价格便宜，副产物少，三废易于处理，成本较低等优点，成品质量符合中华人民共和国药典2000版标准。将7ADCA投入反应罐中，加甲苯。搅拌，加入HMDS。加热至8890C，加人糖精，物料很快变为透明的黄色溶液，维持此温度搅拌1H。将双氢苯甘氨酸邓氏盐，二氯甲烷，加至反应罐中，通氮气，降温至0，加入2，6二甲基吡啶，继续降温至15，加入特戊酰氯，维持10反应1H。将混合酸酐降温至40，将7ADCA硅酯降温至0，再慢慢滴加至混合酸酐中，维持3035反应35H。加入浓盐酸和水水解，然后分出水相，加入活性碳脱色，过滤。滤液中加入乙腈，调温5左右，滴加25氢氧化钠溶液调PH5，析出大量白色晶体，05搅拌养晶。623生产工艺流程图7ADCAHMDS前体酸钠特戊酰氯24物料衡算物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可确定设备容积、台数、主要尺寸，同时可进行热量衡算、管路尺寸计算等等。在本设计中，物料衡算的主要目的是根据产量要求衡算，为下一步的设备选型做准备，提供参考。241物料衡算依据物料衡算方程为进行物料衡算，首先按分析的需要划定控制体；再选定衡算的物料质量基准，对于间歇操作常取一批原料或1KG原料，对于连续操作通常取单位时间处理的物料量。根据质量守恒定律，物理过程的总物料衡算方程式为GIG0GA（21）式中GI输入体系的总物料量G0输出体系的总物料量GA物料在体系中的总累积量对于稳态过程，物料在体系内没有累积，式21可简化为GIG0242总的物料衡算头孢拉定的年产计划为300吨，按每年300天，每天24小时的有效工作时间硅脂化的7ADCA混合酸酐缩合水解反应萃取分离水层脱色结晶计算，日产量年产量年生产日3003001吨，每小时产量1240041667吨。2437ADCA硅脂化的物料衡算反应时间为15H，反应程度为100，反应有气体生成，损失物料002。该反应用高压蒸汽加热，用自来水冷却。表17ADCA硅脂化的物料衡算输入质量（体积）输出进入下一步损失7ADCA60KG硅脂化的7ADCA983662KG20075KG甲苯180L甲苯1764L36LHMDS60LHMDS10388KG00212KG糖精005KG糖精0049KG0001KG氨气4766KG244混合酸酐制备的物料衡算该反应反应时间为15H，反应程度为100，由于中间没有气体副产物产生，所有物质全部进入下个反应。反应用液氮制冷。表2混合酸酐制备的物料衡算输入质量（体积）输出进入下一步二氯甲烷220L二氯甲烷220L双氢苯甘氨酸邓氏盐75KG双氢苯甘氨酸邓氏盐15KG26二甲基吡啶02L26二甲基吡啶02L特戊酰氯35L特戊酰氯1862L混合酸酐混合酸酐901923KGNACL1583KG245缩合反应的物料衡算该反应不生产气体副产物，只有有机副产物，所有没有物料损失，所有物质全部进入下一步反应。该反应用液氮制冷。表3缩合反应的物料衡算输入质量（体积）输出进入下一步HMDS10388KGHMDS10388KG糖精0049KG糖精0049KG甲苯1764L甲苯1764L硅脂化的7ADCA983662KG硅脂化的7ADCA983662KG二氯甲烷220L二氯甲烷220L双氢苯甘氨酸邓氏盐15KG双氢苯甘氨酸邓氏盐15KG26二甲基吡啶02L26二甲基吡啶02L特戊酰氯11855L特戊酰氯11855LNACL1575KGNACL1575KG混合酸酐907923KG混合酸酐18038KG缩合物1443238KG副产物385215KG246水解反应的物料衡算该反应不生产气体副产物，只有有机副产物，所有没有物料损失，所有物质全部进入下一步反应。该反应用冷却水控温。所使用的盐酸为37，密度为1185G/CM2，反应程度为98。反应时间35H。表4水解反应的物料衡算输入质量（体积）输出进入下步反应HMDS10388KGHMDS10388KG糖精0049KG糖精0049KG甲苯1764L甲苯1764L硅脂化的7ADCA39093KG硅脂化的7ADCA39093KG二氯甲烷220L二氯甲烷220L双氢苯甘氨酸邓氏盐15KG双氢苯甘氨酸邓氏盐15KG26二甲基吡啶02L26二甲基吡啶02L特戊酰氯11855L特戊酰氯11855LNACL1575KGNACL1575KG混合酸酐18083KG混合酸酐18083KG缩合物1443238KG缩合物28865KG副产物385215KG副产物1121308KG水150L水150L盐酸45L盐酸19494L头孢拉定861035KG247萃取的物料衡算萃取用TA碟心式离心机，效率假设为99。表5萃取的物料衡算输入质量（体积）输出进入下一步废液HMDS10388KGHMDS00104KG10284KG糖精0049KG糖精00005KG00485KG甲苯1764L甲苯1764L1743636L硅脂化的7ADCA39093KG硅脂化的7ADCA00391KG38702KG二氯甲烷220L二氯甲烷22L2178L双氢苯甘氨酸邓氏盐15KG双氢苯甘氨酸邓氏盐0015KG1485KG26二甲基吡啶02L26二甲基吡啶0002L0198L特戊酰氯11855L特戊酰氯00119L11736LNACL1575KGNACL155925KG01575KG混合酸酐18083KG混合酸酐00181KG17902KG缩合物28865KG缩合物00289KG28576KG副产物1121308KG副产物11213KG1110095KG水150L水1485L15L盐酸19494L盐酸19299L00195L头孢拉定861035KG头孢拉定852425KG0861KG248过滤脱色的物料衡算假设过滤效率为99。过滤用活性碳过滤釜。表6过滤脱色的物料衡算输入质量（体积）输出进入下一步HMDS00104KGHMDS00103KG糖精00005KG糖精0000495KG甲苯1764L甲苯17464L硅脂化的7ADCA00391KG硅脂化的7ADCA03871KG二氯甲烷22L二氯甲烷2178L双氢苯甘氨酸邓氏盐0015KG双氢苯甘氨酸邓氏盐001485KG26二甲基吡啶0002L26二甲基吡啶000198L特戊酰氯00119L特戊酰氯0011781LNACL155925KGNACL15436575KG混合酸酐00181KG混合酸酐0017919KG缩合物00289KG缩合物0028611KG副产物11213KG副产物11101KG水1485L水147015L盐酸19299L盐酸19106L头孢拉定852425KG头孢拉定843901KG249结晶反应的物料衡算假设结晶反应的效率为99。表7结晶反应的物料衡算输入质量（体积）输出结果HMDS00103KGHMDS00001KG糖精0000495KG糖精0000005KG甲苯17464L甲苯00175L硅脂化的7ADCA03871KG硅脂化的7ADCA00039KG二氯甲烷2178L二氯甲烷00218L双氢苯甘氨酸邓氏盐001485KG双氢苯甘氨酸邓氏盐00001KG26二甲基吡啶000198L26二甲基吡啶000002L特戊酰氯0011781L特戊酰氯00001LNACL15436575KGNACL01544KG混合酸酐0017919KG混合酸酐00002KG缩合物0028611KG缩合物00003KG副产物11101KG副产物00111KG水147015L水14702L盐酸19106L盐酸00191L头孢拉定843901KG头孢拉定835462KG25能量衡算251能量衡算的目的能量衡算的目的主要是为了确定设备或装置的热负荷；根据热负荷的大小以及物料的性质和工艺要求，可进一步确定传热设备的型式、数量和主要的工艺尺寸。此外热负荷也是确定加热剂或冷却剂用量的依据。252热量平衡方程式能量衡算的理论基础是热力学的第一定律，既能量守恒定律。当内能、动能、位能的变化量可以忽略且无轴功时，输入系统的热量与离开系统的热量应平衡，由此可得出传热设备的热量平衡方程式Q1Q2Q3Q4Q5Q6式中Q1物料带入设备的热量，KJ；Q2加热剂或冷却剂传递给设备及所处理物料的热量或冷量，KJ；Q3过程的热效应，KJ；Q4物料带出设备的热量，KJQ5加热或冷却设备所需要的热量或冷量，KJ；Q6设备向环境散失的热量，KJ。本设计中有关物质的热力学数据7ADCA的定压比热2492KJ/（KG）HMDS的定压比热0876KJ/（KG）头孢拉定的定压比热1234KJ/（KG）特戊酰氯的定压比热1324KJ/（KG）双氢苯甘氨酸邓氏盐的定压比热2421KJ/（KG）混合酸酐的定压比热2213KJ/（KG）H2O的定压比热4183KJ/（KG）7ADCA硅脂的定压比热1131KJ/（KG）253缩合产物的能量衡算1）7ADCA反应的能量衡算设备表面向环境的放出热量为62103KJ，设备升温所需要的热量74104KJ，进料温度为25，出料温度为90；Q160KG2492KG（2590）4514KG0876KG（2590）1228907KJ；反应消耗掉的7ADCA的量60KG，QC60KG214G/MOL81KJ/MOL2271103KJ脂化的7ADCA带走的热量为Q41100374KG1131KG（9025）737899KJ；HMDS带走的热量为Q44106KG0876KG（9025）603564KJ；即蒸汽所要提供的热量为10987252KJ。2混合酸酐反应的能量衡算进料温度25，进双氢苯甘氨酸邓氏盐的料量75KG，向环境散热Q75KG0167KG0KJ；进料温度25，进特戊酰氯的料量34265KG，向环境散热Q34265KG0167KG0KJ；设备表面向环境的放出热量为62103KJ，设备降温所需要的热量34104KJ，进料温度为25，出料温度为10；Q175KG2422KG（2510）34265KG1324KG（2510）77187558KJ；反应消耗掉的双氢苯甘氨酸邓氏盐的量735KG，QC735KG273G/MOL81KJ/MOL2181103KJ特戊酰氯带走的热量为Q411822KG1324KG（1025）8443KJ；混合酸酐带走的热量为Q449019KG2213KG（1025）698567KJ；即液氮所要提供的热量为79881KJ。254头孢拉定的能量衡算1）萃取反应操作一个半小时，大约耗电065KW2）过滤脱色过程为常温操作，物料进出口温度都为25，主要是活性炭脱色釜的耗能。大概一个半小时内完成，所以耗能为15KW15225KJ；3）结晶过程为常温操作，物料进出口温度都为25，主要是结晶釜的耗能。大概一个半小时内完成，所以耗能为15KW15225KJ；3设备选型设备选型是指根据年产量进行物料衡算后，按照计算的结果去选择处理能力与此相当的设备，以期进行较高效益的生产，并为下一步设计作好基础。31设备选型步骤与原则设备选型应该以下步骤首先了解所需设备的大致情况国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与本设计所要求的是否一致；最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等。总之，首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。一般说来，关于设备的选择有如下原则（1）摘自GMP（200704）A）设备的设计、大小、选型、安装、改造和维护必须符合药品生产要求。为避免污染和交叉污染以及对药品质量的不利影响，设备的设计和布置应能最大限度降低发生差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行消毒或灭菌。（第七十四条）B）设备的设计、安装、维护应确保其适用于预定用途，其安装方式应有利于防止差错或污染。生产设备的设计还应便于彻底清洁。（第七十七条）C）生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量，并造成危害。（第七十八条）D）应注意洗涤、清洁设备的选型和使用方式，以避免这类设备成为污染源。（第八十条）3（2）摘自医药工业洁净厂房设计规范1）洁净室内应采用具有防尘、防微生物污染的设备和设施，设计和选用时应满足下列要求（A）结构简单，需要清洗和灭菌的零部件要易于拆装，不便拆装的设备要设清洗口。设备表面应光洁，易清洁。与物料直接接触的设备内壁应光滑，平整、避免死角，易清洗，耐腐蚀；（B）凡与物料直接接触的设备内表层应采用不与其反应，不释出微粒及不吸附物料的材料；（C）设备的传动部件要密封良好，防止润滑油、冷却剂等泄漏时对原料、半成品、成品、包装容器和材料的污染；（D）药液过滤时，不得使用可能释出纤维的过滤装置，否则须另加非纤维释出性过滤装置；（E）与药物直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体等均应设置净化装置。经净化处理后，气体所含微粒和微生物应符合规定的洁净度要求。（F）洁净区内的设备，除特殊要求外，一般不宜设地脚螺栓。2）设备的设计或选用应能满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点。3）不同空气洁净度区域之间的物料传递如采用传送带时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，宜在隔墙两侧分段传送。4）用于制剂生产的配料、混合、灭菌等主要设备和用于原料药精制、干燥、包装的设备，其容量尽可能与批量相适应。设备保温表面必须平整，光洁，不得有颗粒性物质脱落。432选择设备根据原料药合成车间的工艺要求，要用到的设备有反应釜，水解釜，缩合釜，结晶釜，冷凝器，活性碳过滤釜，萃取设备，泵33设备型号331蒸汽加热不锈钢反应釜生产单位浙江大宇轻工机械有限公司主要参数公称容量L500内锅尺寸/MM900夹套尺寸/MM1000电机功率（KW）3搅拌转速（R/MIN）60100减速机型号BLD32主要特点是一种高效节能的反应釜，采用优质的不锈钢精制而成，具有耐压、耐酸、耐腐蚀等良好的机械性能，具有不挂料，易清洗，升降温快速，易控制、搅拌均匀，寿命长等突出特点，该反应釜（专利号032337663），在相同的换热面积下比常规反应釜节能40以上，广泛用于人造板及化工医药、农药、食品、冶金、涂料、合成纤维等行业。332不锈钢缩合釜生产单位成都市新都永通机械厂主要参数公称容量L1000内锅尺寸/MM1200夹套尺寸/MM1300电机功率（KW）4搅拌转速（R/MIN）60100减速机型号BLD43主要特点不锈钢缩合釜是制备高分子化合物的主要设备。一般是立式圆柱形高压釜，带有夹套，以便通入蒸汽或冷水来加热或冷却。用于乳液聚合的不锈钢缩合釜，内有不锈钢的水平桨式搅拌器，由电动机通过传动装置和减速器传动。不锈钢缩合釜的外壁常用碳钢制成，内衬不锈钢，也有衬搪瓷的。聚合时可以单釜间歇生产，也可以是多釜串联连续生产。聚合反应物由一个釜的下部进入下一釜的上部。釜上装有温度、压力等仪表，以及进出料口等。用于本体聚合的，则釜内不装搅拌器，且不串联。此外，还有在长方形金属箱的浅盘中，以一定的速度流入而进行聚合的。333不锈钢水解釜生产单位南京诺禾机械制造有限公司主要参数公称容量L1500内锅尺寸/MM1300夹套尺寸/MM1400电机功率（KW）4搅拌转速（R/MIN）60100减速机型号BLD43主要特点本设备主要用于医药、化工、食品、轻工等行业中的水解、中和、结晶、蒸馏蒸发、储存等生产环节。反应釜可采用SUS304、SUS321、SUS316L等不锈钢材料制造。搅拌器有锚式、框式、浆式、涡轮式,转动机构可采用摆线针轮减速机、无级变速减速机、密封装置可采用机械密封，加热冷却可采用夹套、半管、盘管结构，加热方式有蒸汽、电加热、导热油，以满足耐酸、耐高温、耐磨损、抗腐蚀等不同工作环境的工艺需要。可根据用户工艺要求进行设计、制造。334不锈钢结晶罐生产单位杭州圣亚机械阀业有限公司主要参数公称容量L1000内锅尺寸/MM1200夹层尺寸/MM1300夹套尺寸/MM1400电机功率（KW）4搅拌转速（R/MIN）60120减速机型号BLD43主要特点不锈钢结晶罐根据用途不同，不锈钢的材质可采用进口316L或304制作，内壁采用电解镜面抛光或机械抛光，外壁采用304全焊接保温结构，外表面采用镜面或亚光处理。不锈钢结晶罐上安装02M疏水性通气过滤器。结晶罐能承受高温灭菌消毒，配备卫生级压力表。罐体对外连接口采用卫生快开接头。结晶罐带有温度监控装置，2个视镜，清洗球及氮气进口。轴的密封采用特殊的卫生级机械密封，确保物料不受污染。结晶罐可采用变频调速装置，搅拌轴转速调节范围大。罐体设有视灯视镜、搅拌装置、入孔加料口、洗罐器、呼吸器、药液入口、注射水入口、回流口、蒸汽入口、凝水出口、冷却水入、出口、物料出口、排污口、取样口、策问、液位装置。335列管式冷凝器生产厂家南京宏钢盛机械设备厂主要参数公称直径（MM）400管程数2管子数量110管子长度（MM）1500主要特点1耐腐蚀性聚丙烯具有优良的耐化学品性，对于无机化合物，不论酸，碱、盐溶液，除强氧化性物料外，几乎直到100都对其无破坏作用，对几乎所有溶剂在室温下均不溶解，一般烷、径、醇、酚、醛、酮类等介质上均可使用。2耐温性聚丙烯塑料熔点为164174，因此一般使用温度可达110125。3无毒性不结垢，不污染介质，也可用于食品工业。4重量轻对设备安装维修极为方便。选择理由重量不大，安装检修方便。336泵生产厂家海宁市盐官正浩过滤器材厂主要参数流量（T/H）5扬程（M）24翼轮直径（MM）150进口管径（MM）DN50出口管径（MM）DN40电机功率（KW）15电机转速（R/MIN）2850外形尺寸520310330重量（KG）42主要特点1本泵结构简单，拆卸方便，防震装置，低噪音，高效率，可长时间运转，维修便利，对物料处理平缓柔和，符合药品品卫生要求。2泵体与液体接触部位全部采用SUS316L或SUS304不锈钢材料制造，以特殊工艺冲压形成，外壳与泵体采用快式全封闭连接形式，拆装方便。3轴与壳体密封部位采用硬质合金、密封、耐酸碱、耐压选择理由结构简单，便于安装、维修、转运。337TA碟心离心机生产厂家山东海恒机械有限公司主要参数生产能力（M3/H）1转速（R/MIN）4140转鼓直径MM530配套电机（KW）15重量（KG）1500分离因数5000主要特点用于发酵液、乳浊液及固型物含量为15的悬浮液的分离，例如，油类燃料油、润滑油的再生，植物油的提纯；化工类胶乳分离，硝化甘油，苯酸（氨制造中）；制药青霉素，罗红霉素等抗生素的提取，细菌、生物碱的提取；食品的分离，饮料，调味剂的分离。338活性碳过滤釜生产厂家杨州源泉环境工程有限公司主要参数型号TGL10处理量（T）05进出水法兰DN80容器直径MM1200主要特点TGL型活性过滤器是利用活性碳的吸附工艺去除一些其它过滤器无法去除的溶解性有机物，如酚、醛、纺织染料、色素、杀虫剂等，一般作为末端水处理设备，或生化处理后难以降解的污染物的去除和最后脱色。广泛应用于给水和排水工程的深度处理。339过滤洗涤干燥一体机生产单位南京诺禾机械制造有限公司主要参数公称容量L1200内锅尺寸/MM1000过滤面积M208电机功率（KW）55搅拌行程（MM）300主要特点A、节省能源电机功率小减速机速比大I463B、设置在位清洗，在位取样，蒸汽消毒122C、下底盘与简体连接采用双道倾斜密封圈，无死角“GMP”设计适于消毒清洗。达到理想的密封状态，形成良好的吻合。D、减少操作人员的劳动强度，并防止产品的污染，更适应“GMP”要求。4设备工艺流程图设备工艺流程图是指按照GMP2010版中所述药品生产工艺流程，用设备把该流程表示出来，而且指明物料的流向，并辅以涉及的相关管道、泵以及阀门等等。41生产工艺简述本设计中头孢拉定原料药的制备工艺流程所需设备有反应釜，结晶釜，水解釜，计量罐，活性碳过滤器冷凝器，泵相关管道等；42绘图说明在作设备工艺流程图时应当根据该流程和所选设备的外形画出设备的示意图，并用管道进行连接，未涉及管道之处应标示物料的转运方式，从而使整个生产流程一目了然，便于从图中读取信息。并且在该图中，所有管道均应标明物料流向以及用到的辅助零部件。最后，设备正下方画上线条，线条上方写上代号，下方注明名称，并且在车间设备布置图中，设备代号应与此一致。具体请参见工程图纸图设备工艺流程图。5原料药车间平面布置图在设备选定之后，即可根据设备尺寸和车间的大致布局确定各个操作室的大小，进一步即可确定车间的大小和布局，因而完成车间平面布置和设备布置图。在该设计过程中，车间平面布置和设备布置的思路如下。51车间平面布置的相关规定（1）车间平面布置首先必须适合全厂总平面布置的要求，应尽可能使各车间的平面布置在总体上达到协调、整齐、紧凑、美观、相互融洽、浑为一体。（2）摘自GMP200704A应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。（第四十九条）B工作区和中间物料贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。（第五十条）C更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室区产生不良影响。（第五十一条）D生产区内可设中间控制，但中间控制操作不得对药品带来质量风险。（第五十四条）E用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。（第五十六条）F）原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。（第五十八条）（3）摘自药品生产管理规范A厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别；胶囊剂的生产一般是在300000级洁净厂房。（第十四，十五条）B根据工艺、设备等方面的要求，应备有安全和应急措施。洁净区应有安全出入口及火灾报警消防设施。（第十六条）C洁净级别不同的厂房之间应有缓冲设施。人员及物料应分别通过与其生产洁净级别要求相适应的缓冲设施进入。（第十九条）（4）摘自医药工业洁净厂房设计规范A）车间布局应按生产流程要求，做到布置合理、紧凑，有利生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。B）工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列基本要求分别设置人员和物料进出生产区域的通道，极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）必要时可设置专用出入口。洁净厂房内的物料传递路线尽量要短；人员和物料进入洁净生产区应有各自的净化用室和设计。净化用室的设置要求与生产区的空气洁净度等级相适应；生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设计。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道。C）医药工业洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区。D）下列生产辅助用室的布置要求称量室宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同配料室；设备及容器具清洗室需要在洁净区内清洗的设备及容器具，其清洗室的空气洁净度等级应与本区域相同；清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递原辅料、包装材料和其他物品。E）生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜），宜单独设置专用传递设施。F）人员净化用室和生活用室的布置应避免往复交叉。G）人员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、更换洁净工作服室、气闸室或空气吹淋室等。厕所、淋浴室、休息室等生活用室，可根据需要设置。1252车间平面布置应该考虑的因素（1）本车间与其他车间及生活设施在总平面图上的位置，力求联系方便、快捷。（2）满足生产工艺及建筑、安装和检修的要求。（3）合理利用车间的建筑面积和土地。（4）车间内应采取的劳动保护、安全卫生及防腐蚀措施。（5）人流物流应该尽可能的独立设置，避免交叉往返。（6）要考虑车间发展的可能性，留有发展空间53车间