糖尿病药物治疗（可编辑）

糖尿病药物治疗开始口服药治疗时患者是否肥胖是主要的考虑因素超重和肥胖者首选二甲双胍治疗诊断时HBA1C9的患者可以开始口服药联合治疗或使用胰岛素多数使用胰岛素治疗者待高血糖被控制后可转为口服药治疗应积极根据血糖和糖化血红蛋白水平及时调整药物的剂量和种类以期在诊断后的六个月内达到HBA1C65的目标当血糖控制不佳HBA1C在910或更高的水平应主要加强对空腹血糖的控制并根据空腹血糖调整用药当空腹血糖改善HBA1C在7水平时如空腹血糖控制满意应加强餐后血糖监测和加强餐后血糖控制的措施调整药物治疗方案前应充分考虑以下因素患者是否严格可能控制饮食及进行运动治疗患者对当前药物治疗的顺应性如何是否存在感染应激等情况当经过精细调整多种口服药联合治疗HBA1C仍70MMOLL时应开始胰岛素治疗口服药物失效后可开始口服和胰岛素的联合治疗可保留口服药物常用的起始胰岛素治疗方案是睡前加上基础胰岛素中效或长效胰岛素根据空腹血糖的监测结果调整胰岛素的用量起始的胰岛素用量可从10个单位开始或每公斤体重02个单位也可以采用预混胰岛素在早餐前和晚餐前注射起始的胰岛素剂量一般为0406UKG体重日按11的比例分配到早餐前和晚餐前根据空腹和晚餐前血糖调整胰岛素用量如基础胰岛素或预混胰岛素和口服药的联合治疗方案不能使血糖得到满意控制应建议患者到综合医院内分泌科进行胰岛素的强化治疗基础胰岛素餐前胰岛素治疗方案2009ADAEASD共识及ADA指南也提出当生活方式干预1种OAD控制不佳时加用基础胰岛素是首选的充分验证的核心治疗同时对于其他几种OAD治疗无效的患者添加基础胰岛素的治疗仍然是首选可见添加基础胰岛素不仅是1个OAD控制不佳时的起始方案同时多种OAD控制不佳时的拯救方案早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药GALEGA山羊豆具有缓解糖尿病患者多尿减少尿糖的作用GALEGA在欧洲又叫法国紫丁香FRENCHLILAC最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳这种植物中其实就富含胍类成分其后人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用甲状旁腺切除后胍水平升高由此人们认识到胍类和降血糖有一定的联系1918年科学家从FRENCHLILAC中提取了胍类物质但因为肝毒性太大而无法在临床使用19201950年期间许多的胍类衍生物相继被合成出来先后开发了苯乙双胍丁双胍和二甲双胍等多种化合物药理作用胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织肌肉对葡萄糖的摄取二甲双胍可以使HBA1C下降12有使体重下降的趋势UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率此外双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药副作用常常引起胃肠道不适等副作用单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒使用注意事项肾功能不全血肌酐水平男性15MGDL女性14MGDL或肾小球滤过率60MLMIN173M2急性慢性酸中毒心肝肺疾病伴缺氧酸中毒倾向严重感染严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时应暂时停用二甲双胍老年人使用时应更注意适应症禁忌症副作用药理作用胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织肌肉对葡萄糖的摄取二甲双胍可以使HBA1C下降12有使体重下降的趋势UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率此外双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药副作用常常引起胃肠道不适等副作用单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒使用注意事项肾功能不全血肌酐水平男性15MGDL女性14MGDL或肾小球滤过率60MLMIN173M2急性慢性酸中毒心肝肺疾病伴缺氧酸中毒倾向严重感染严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时应暂时停用二甲双胍老年人使用时应更注意适应症禁忌症副作用1942年的春天一位法国的蒙彼利埃临床医学院的科学家MARCELJANBON在对一种磺胺类药物2254RP治疗伤寒发烧的药物进行有效性评估时发现一些患者发生无法解释的死亡进一步研究发现这种药物可导致低血糖1942年6月AUGUSTELOUBATIRES再次证实这种副作用并着手进行了机制研究他发现2254RP可以降低正常狗的血糖这种降低血糖的作用不受迷走神经切断和部分胰腺切除的影响但是如果胰腺全切则作用消失降糖的能力与药物的浓度相关但是如果将此药直接注入胰腺动脉即使非常小的浓度也可以导致显著的作用因此意识到2254RP是通过直接作用于B细胞促进了胰岛素的释放1946年LOUBATIRES发表文章提出这种药物可以用于治疗一些以胰岛素分泌不足为特点的糖尿病1954年的春天相同的故事发生在柏林FRANKE和FUCHS发现了一种新的磺胺类抗菌药氨磺丁脲也具有降糖作用并应用于不需要胰岛素治疗的成年糖尿病患者获得成功很快合成了甲苯磺丁脲没有抗菌作用只有显著的降糖作用大量的临床研究开始进展1966年第二代磺脲格列本脲研发成功磺脲类发展史发现磺脲类药物有降血糖的作用始于60年前的法国1942年医学院的负责评估磺胺类药物2254化合物在伤寒病治疗中的作用这种化合物也称为57或是1941年由和合成当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用但用药后却发现一些患者出现不明原因死亡通过研究及其同事终于发现死亡原因是2254有降低血糖的作用1942年6月通过实验证实了这种副作用并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制1954年的春天柏林发生了类似的现象当时和等注意到有一类新研制的磺胺类药物在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低这种化合物称为55或氨磺丁脲这种降糖作用在正常人体中被发现经过动物实验证实并迅速在糖尿病患者中得到验证研究发现氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖不久人工合成了甲苯磺丁脲并发现虽然它没有抗菌作用但却有明显的降血糖作用大量的实验和临床研究证明甲苯磺丁脲对于治疗2型糖尿病非常有效格列本脲作为第二代磺脲类药物中第一个更有效的降糖药物于1966年开始在临床应用不久人工合成了甲苯磺丁脲没有抗菌作用只有显著的降糖作用大量的临床研究开始进展我们可以看出第一代的磺脲类药物的产生开发了第一种口服降糖药物使T2DM从单纯的打胰岛素针治疗模式中解脱出来具有它一定的历史意义同时在大量的临床研究和临床应用的检验也发现其应用疗效和安全性方面的缺陷氯磺丙脲是第一代磺脲类药物被世人广泛应用近40年有很强的降糖效果由于其血浆半衰期较长严重而持久的低血糖发生率较高在老年人尤为明显其他副作用有水储留伴低钠血症和酒精诱发的面部潮红副作用较多3引起血压升高等问题所以现在极少使用科学家在此基础上开始研发出副作用较少的第二代磺脲类药物1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今它们包括格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列波脲格列美脲第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较前者对磺脲类受体SUR的亲和力低脂溶性差细胞膜的通透性差需口服较大剂量数百数千毫克才能达到相同的降糖效果另一方面第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲格列美脲格列吡嗪控释剂格列齐特格列齐特缓释片为中长效制剂降糖作用较强格列喹酮格列吡嗪普通剂型属短效制剂作用时间较短大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄总的来说二代磺脲比一代磺脲疗效相同的情况下减少了一些不良反应的发生但仍未完全解决严重低血糖和体重增加的问题这引起科学家的进一步探索主要不良反应都是药物对胰岛素分泌的刺激不能符合生理需要的结果SUR1为B细胞膜上的磺脲受体1亚单位其命名初期是发现磺脲类药物的受体结合位点后来发现除磺脲基团以外有些基团也能与之快速结合如氯茴苯酸上的结构但还是源用以前的名字称为SUR11976年KARLTHOMAEGMBH博士为克服磺脲的不足主要是低血糖开始着手研究理想的非磺脲类的胰岛素促泌剂此时一种氯茴苯酸HB699进入视线其可以通过与SUR1结合阻断KATP通道而快速刺激胰岛素的分泌但是降糖能力较弱一个突破是他们意识到氯茴苯酸中CONH的结构可以逆转变为NHCO进一步的结构优化建立在假定NHCOCOOH为磺脲受体的2个结合位点上展开此后GRISSHURNAUSSAUTER和GRELL等博士们对此成分进行了大量的探索性尝试寻找结构修饰最优化先后合成了超过1000种的衍生物成分截至1984年从中筛出5个优秀的结构式BXDF446BXDF591AGDD1446AZDF265AGEE861984年1985年通过内部合成发现AGEE388也是一种候补研究的最佳结构1985年确立了AGEE388作为最佳候选剂进一步发现AGEE388的降糖活性来自S异构体因此将消旋体的AGEE388仅保留S异构体这就是今天的瑞格列奈诺和龙没有磺脲基团在氯茴苯酸的基础上经过反复修饰而成最终造就了独特的受体亲和力和药代动力学AMEDLINESEARCHWASPERFORMEDTOIDENTIFYALLENGLISHLANGUAGEREPORTSOFUNIQUERANDOMIZEDCONTROLLEDCLINICALTRIALSINVOLVINGRECENTLYAVAILABLEORALAGENTSFORTYPE2DIABETESEQUIVALENTEFFICACYISUSUALLYDEMONSTRATEDWHENDIFFERENTAGENTSARECOMPAREDWITHONEANOTHERINTHESAMESTUDYPOPULATIONWHENTHEYAREUSEDINCOMBINATIONTHEREAREADDITIONALGLYCAEMICBENEFITSLONGTERMVASCULARRISKREDUCTIONHASBEENDEMONSTRATEDONLYWITHSULFONYLUREASANDMETFORMINWITHFEWEXCEPTIONSTHEAVAILABLEORALANTIDIABETICAGENTSAREEQUALLYEFFECTIVEATLOWERINGGLUCOSECONCENTRATIONSTHEIRMECHANISMSOFACTIONAREDIFFERENTHOWEVERANDASARESULTTHEYAPPEARTOHAVEDISTINCTMETABOLICEFFECTSTHESEAREREFLECTEDINTHEIRADVERSEEFFECTPROFILESANDTHEIREFFECTONCARDIOVASCULARRISKWHICHMAYINFLUENCEDRUGCHOICEJAMA2002287360372INZUCCHISEJAMA200228736072诺和龙的作用机理是关闭胰腺B细胞膜上ATP敏感的钾离子通道抑止钾离子从细胞内向细胞外流动使细胞膜去极化细胞外钙离子向细胞内流动导致细胞内钙离子浓度增加从而刺激了胰岛素的分泌诺和龙与磺脲类的根本不同是如图所示在B细胞膜上的结合位点不同格列奈类药物作用机理非磺脲类的胰岛素促泌剂通过刺激胰岛素分泌降低餐后血糖具有吸收快起效快和作用时间短的特点可降低HBA1C1015餐前即刻服用可单独使用或与其它降糖药物联合应用磺脲类除外我国上市的有瑞格列奈和那格列奈副作用格列奈类药物可引发低血糖单独应用时低血糖发生较少且多轻微与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻作用机理糖苷酶抑制剂的作用机制为抑制碳水化合物在小肠上部的吸收降低餐后血糖并通过对餐后糖负荷的改善而改善空腹血糖糖苷酶抑制剂可使HBALC下降0508不增加体重并且有使体重下降的趋势临床研究显示阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病STOPNIDDM试验的次级终点分析显示阿卡波糖可能降低糖耐量异常者发生心血管疾病的风险国内上市的糖苷酶抑制剂有阿卡波糖和伏格列波糖适应症适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者用于2型糖尿病治疗可单独应用也可与磺脲类二甲双胍噻唑烷二酮类或胰岛素联合应用提高疗效副作用常见不良反应为胃肠道反应单独服用本类药物通常不会发生低血糖服药时从小剂量开始逐渐加量是减少不良反应的有效方法合用糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖治疗时需使用葡萄糖而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差5禁忌症对此药呈过敏反应肠道疾病炎症溃疡消化不良肾功能减退血清肌酐20MGDL肝硬化糖尿病伴急性并发症感染创伤手术酮症酸中毒妊娠哺乳合用助消化药制酸药胆盐等可削弱糖苷酶抑制的效果作用机理糖苷酶抑制剂的作用机制为抑制碳水化合物在小肠上部的吸收降低餐后血糖并通过对餐后糖负荷的改善而改善空腹血糖糖苷酶抑制剂可使HBALC下降0508不增加体重并且有使体重下降的趋势临床研究显示阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病STOPNIDDM试验的次级终点分析显示阿卡波糖可能降低糖耐量异常者发生心血管疾病的风险国内上市的糖苷酶抑制剂有阿卡波糖和伏格列波糖适应症适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者用于2型糖尿病治疗可单独应用也可与磺脲类二甲双胍噻唑烷二酮类或胰岛素联合应用提高疗效副作用常见不良反应为胃肠道反应单独服用本类药物通常不会发生低血糖服药时从小剂量开始逐渐加量是减少不良反应的有效方法合用糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖治疗时需使用葡萄糖而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差5禁忌症对此药呈过敏反应肠道疾病炎症溃疡消化不良肾功能减退血清肌酐20MGDL肝硬化糖尿病伴急性并发症感染创伤手术酮症酸中毒妊娠哺乳合用助消化药制酸药胆盐等可削弱糖苷酶抑制的效果作用机理噻唑烷二酮类药物主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降低空腹及餐后血糖单独应用可降低HBA1C约1520与其他降血糖药合用HBA1C下降更多马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病噻唑烷二酮类药物是许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药之一目前在我国上市的主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮适应症2型糖尿病副作用体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显单独使用时不导致低血糖但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险注意事项及禁忌症由于存在体液潴留的不良反应已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限25倍的患者禁用本类药物作用机理噻唑烷二酮类药物主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降低空腹及餐后血糖单独应用可降低HBA1C约1520与其他降血糖药合用HBA1C下降更多马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病噻唑烷二酮类药物是许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药之一目前在我国上市的主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮适应症2型糖尿病副作用体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显单独使用时不导致低血糖但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险注意事项及禁忌症由于存在体液潴留的不良反应已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限25倍的患者禁用本类药物作用机理噻唑烷二酮类药物主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降低空腹及餐后血糖单独应用可降低HBA1C约1520与其他降血糖药合用HBA1C下降更多马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病噻唑烷二酮类药物是许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药之一目前在我国上市的主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮适应症2型糖尿病副作用体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显单独使用时不导致低血糖但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险注意事项及禁忌症由于存在体液潴留的不良反应已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限25倍的患者禁用本类药物分类1按来源分类根据胰岛素的来源不同可分三类即动物胰岛素人胰岛素和人胰岛素类似物2按起效和作用时间分类根据起效时间胰岛素注射后至进入血液发挥降糖作用的时间峰值时间胰岛素作用最强时间和作用持续时间胰岛素作用开始至作用消失时间可将胰岛素分为超短效短效中效长效及预混胰岛素等类型如门冬胰岛素IA属于超短效胰岛素普通胰岛素RI属于短效胰岛素中性低精蛋白锌胰岛素NPH属于中效胰岛素精蛋白锌胰岛素PZI和甘精胰岛素属于长效胰岛素预混胰岛素通常是中效胰岛素和短效胰岛素按不同比例预先混合的制剂目前也有中效胰岛素和超短效胰岛素按不同比例预先混合的制剂注17030混合人胰岛素703030R是70NPH和30RI的预混制剂25050混合人胰岛素505050R是50NPH和50RI的预混制剂37030混合人胰岛素类似物是70NPH和30超短效胰岛素类似物的预混制剂47525混合人胰岛素类似物是75NPH和25超短效胰岛素类似物的预混制剂1型糖尿病患者因体内自身胰岛素分泌的绝对缺乏需要靠外源性胰岛素替代来维持体内血糖的代谢和其他体内需要胰岛素参与的生命活动因此无论是采用多次的胰岛素注射还是连续皮下胰岛素输注均要模拟体内生理的分泌方式来补充胰岛素目前常采用胰岛素的强化治疗方案即采用中效或长效胰岛素制剂提供基础胰岛素睡前和早晨注射中效胰岛素或每日注射12次长效胰岛素采用普通胰岛素或超短效胰岛素来提供餐时胰岛素若无其他的伴随疾病1型糖尿病患者每日的胰岛素需要量约为0310IUKG有其他的伴随疾病时如感染等胰岛素的用量要相应增加儿童在生长发育时期对胰岛素的需要量相对增加1型糖尿病的胰岛素强化治疗还可以采用连续皮下胰岛素输注胰岛素泵来实现胰岛素泵治疗可更好地模拟人体正常胰岛素分泌基础胰岛素和餐时胰岛素需要量约为11基础胰岛素一般可分为35个时间段按不同速率给予必要时也可设更多时段基础胰岛素和适量的餐时胰岛素配合给予可获得更好的血糖控制并减少低血糖的发生预混胰岛素一般不建议在1型糖尿病患者中使用注RI普通胰岛素短效胰岛素IA超短效胰岛素类似物NPH中性低精蛋白锌胰岛素中效胰岛素如用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素则只需每天早上或晚上注射一次2型糖尿病的胰岛素补充治疗2型糖尿病患者的基本病因之一为胰岛B细胞的功能缺陷和功能的进行性减退在2型糖尿病病程早期因高血糖导致的葡萄糖毒性可抑制B细胞的胰岛素分泌体内可出现严重的胰岛素缺乏如果患者对饮食控制和药物治疗不敏感可采用短期的胰岛素强化治疗使血糖得到控制并减少葡萄糖对B细胞的毒性作用随后多数2型糖尿病患者仍可改用饮食控制和口服药物治疗但是随着病程的进展大多数的2型糖尿病患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候可采用口服降糖药与基础胰岛素中效或长效胰岛素联合治疗当上述联合治疗效果仍差时可采用每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗胰岛素泵治疗此时胰岛素的治疗方案胰岛素强化治疗方案同1型糖尿病有些2型糖尿病患者因较严重的胰岛素抵抗需要使用较大量的胰岛素如1IUKG1D1以上为加强对血糖的控制或避免体重明显增加可酌情联合应用增加胰岛素敏感性的药物或糖苷酶抑制剂在胰岛素强化治疗使血糖得到满意控制时有些患者的基础胰岛素与餐时胰岛素间的比例与预混胰岛素相当方便起见此时可换用相应的预混胰岛素32型糖尿病患者的胰岛素替代治疗有些2型患者特别是病程较长者可以发生严重的胰岛素分泌障碍此时需要胰岛素替代治疗治疗方案同1型糖尿病4胰岛素在其他类型糖尿病患者中的使用根据具体病情可与1型和2型糖尿病的胰岛素治疗相似老年糖尿病多属于2型糖尿病多数病情较轻治疗原则与一般成人糖尿病相似因老年人对低血糖耐受差后果严重因此在治疗中重点是避免低血糖发生而非强化治疗控制血糖血糖控制标准应遵循个体化原则可略宽于一般人如单纯饮食和运动治疗达不到要求者在选择口服降糖药时应注意以下事项老年人随年龄增长多器官功能减退注意了解器官功能伴肾心肝功能不良者忌用二甲双胍有心功不全者避免使用噻唑烷二酮类药物避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等以避免低血糖可选择糖酐酶抑制剂或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促分泌剂根据血糖变化逐渐加量开始口服药治疗时患者是否肥胖是主要的考虑因素超重和肥胖者首选二甲双胍治疗诊断时HBA1C9的患者可以开始口服药联合治疗或使用胰岛素多数使用胰岛素治疗者待高血糖被控制后可转为口服药治疗应积极根据血糖和糖化血红蛋白水平及时调整药物的剂量和种类以期在诊断后的六个月内达到HBA1C65的目标当血糖控制不佳HBA1C在910或更高的水平应主要加强对空腹血糖的控制并根据空腹血糖调整用药当空腹血糖改善HBA1C在7水平时如空腹血糖控制满意应加强餐后血糖监测和加强餐后血糖控制的措施调整药物治疗方案前应充分考虑以下因素患者是否严格可能控制饮食及进行运动治疗患者对当前药物治疗的顺应性如何是否存在感染应激等情况当经过精细调整多种口服药联合治疗HBA1C仍70MMOLL时应开始胰岛素治疗口服药物失效后可开始口服和胰岛素的联合治疗可保留口服药物常用的起始胰岛素治疗方案是睡前加上基础胰岛素中效或长效胰岛素根据空腹血糖的监测结果调整胰岛素的用量起始的胰岛素用量可从10个单位开始或每公斤体重02个单位也可以采用预混胰岛素在早餐前和晚餐前注射起始的胰岛素剂量一般为0406UKG体重日按11的比例分配到早餐前和晚餐前根据空腹和晚餐前血糖调整胰岛素用量如基础胰岛素或预混胰岛素和口服药的联合治疗方案不能使血糖得到满意控制应建议患者到综合医院内分泌科进行胰岛素的强化治疗基础胰岛素餐前胰岛素治疗方案作用机理非磺脲类的胰岛素促泌剂通过刺激胰岛素分泌降低餐后血糖吸收快起效快和作用时间短的特点可降低HBA1C0315此类药物需在餐前即刻服用可单独使用或与其它降糖药物联合应用磺脲类除外我国上市的有瑞格列奈那格列奈和米格列奈副作用可引发低血糖单独应用时低血糖发生较少且多轻微与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻分类通用名常用商品名规格MG片常用剂量范围非最大剂量请注意个体化主要不良反应格列奈类瑞格列奈诺和龙孚来迪051每次121片1日3次餐时服低血糖那格列奈唐力120每次121片1日3次餐时服双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖伏格列波糖作用抑制碳水化合物在小肠上部的吸收降低餐后血糖进而改善空腹血糖可使HBALC下降0508可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险适应症适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高者副作用胃肠道反应低血糖单独服用本类药物通常不会发生低血糖如果出现低血糖治疗时需使用葡萄糖禁忌症对此药呈过敏反应肠道疾病炎症溃疡消化不良肾功能减退血清肌酐20MGDL肝硬化糖尿病伴急性并发症感染创伤手术酮症酸中毒妊娠哺乳合用助消化药制酸药胆盐等可削弱糖苷酶抑制的效果分类通用名常用商品名规格MG片常用剂量范围非最大剂量请注意个体化主要不良反应糖苷酶抑制剂阿卡波糖拜唐苹卡博平50每次1片1日3次随第一口饭嚼服腹胀排气伏格列波糖倍欣02每次1片1日3次随第一口饭嚼服胰岛素分泌减少减少肝糖输出肝脏肌肉脂肪MEDICALMANAGEMENTOFNONINSULINDEPENDENTTYPEIIDIABETES3RDEDALEXANDRIAVAAMERICANDIABETESASSOCIATION1994作用主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降低空腹及餐后血糖单独应用可降低HBA1C约115与其他降血糖药合用HBA1C下降更多马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿目前在我国上市的主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮适应症2型糖尿病副作用体重增加和水肿是常见副作用与胰岛素联合使用时更加明显低血糖单独使用时不导致低血糖但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时风险增加近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险注意事项及禁忌症由于存在体液潴留的不良反应已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重有缺血性心脏病者慎用或禁用在有心衰纽约心衰分级II以上的患者有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限25倍的患者以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类药物因罗格列酮的安全性问题尚存在争议其使用在我国受到了较严格的限制对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者应评估心血管疾病风险在权衡用药利弊后方可继续用药分类通用名常用商品名规格MG片常用剂量范围非最大剂量请注意个体化主要不良反应格列酮类罗格列酮文迪亚4每次12片1日1次体重增加水肿增加心衰发生的危险吡格列酮艾汀艾可拓15每次12片1日1次GLP1受体激动剂艾塞那肽DPPVI抑制剂西格列汀长效胰岛素类似物地特胰岛素GLP1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量目前国内上市的GLP1受体激动剂为艾塞那肽需皮下注射临床试验显示GLP1受体激动剂可以使HBA1C降低0510GLP1受体激动剂有显著的体重降低作用单独使用无明显导致低血糖发生的风险GLP1受体激动剂的常见胃肠道不良反应如恶心程度多为轻到中度主要见于刚开始治疗时随治疗时间延长逐渐减少DPPIV抑制剂通过抑制二肽基肽酶IV而减少GLP1在体内的失活增加GLP1在体内的水平GLP1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌目前国内上市的DPP4抑制剂为西格列汀临床试验显示DPPIV抑制剂可降低HBA1C0510DPPIV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险不增加体重BEFOREAFTERBANTINGBEST1922IDEALBASALBOLUSINSULINABSORPTIONPATTERN400255075160020002400400BREAKFASTLUNCHDINNERPLASMAINSULINUML8001200800TIME根据胰岛素的来源不同可分三类动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物根据起效时间峰值时间和作用持续时间可将胰岛素分为超短效如赖脯胰岛IA短效如普通胰岛素RI中效如中性低精蛋白锌胰岛素NPH长效如精蛋白锌胰岛素PZI和甘精胰岛素预混胰岛素通常是中效胰岛素和短效胰岛素按不同比例预先混合也有中效胰岛素和超短效胰岛素按不同比例预先混合胰岛素制剂起效时间小时峰值时间小时作用时间小时超短效胰岛素类似物IA025050051535短效胰岛素RI050100204058中效胰岛素NPH200400401001418长效胰岛素PZI4006001001601824长效胰岛素类似物甘精胰岛素100200无明显峰值22247030混合人胰岛素703030R050100双峰14185050混合人胰岛素505050R050100双峰14187030混合人胰岛素类似物025100双峰14187525混合人胰岛素类似物025100双峰14182010版中国2型糖尿病防治指南常用强化治疗方案基础胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素中效或长效胰岛素制剂提供基础胰岛素睡前和早晨注射中效胰岛素或每日注射12次长效胰岛素餐时胰岛素普通胰岛素或超短效胰岛素连续皮下胰岛素输注胰岛素泵基础胰岛素和餐时胰岛素需要量约为11预混胰岛素一般不建议在1型糖尿病患者中使用胰岛素需要量若无其他的伴随疾病每日约为0310IUKG有其他的伴随疾病时如感染等用量要相应增加儿童在生长发育时期需要量相对增加方案胰岛素注射时间早餐前午餐前晚餐前睡前22001RI或IARI或IARI或IANPH或长效胰岛素类似物2RI或IANPH或长效胰岛素类似物RI或IARI或IA3RI或IANPH或长效胰岛素类似物RI或IARI或IANPH或长效胰岛素类似物在T2DM病程早期高血糖的糖毒性可抑制细胞的胰岛素分泌可采用短期的胰岛素强化治疗随着病程的进展大多数T2DM患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制口服降糖药与中效或长效胰岛素或预混胰岛素联合治疗每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗胰岛素泵治疗严重胰岛素抵抗时需要使用较大量的胰岛素为加强对血糖的控制或避免体重明显增加可酌情联合应用增加胰岛素敏感性的药物或糖苷酶抑制剂原则与一般成人糖尿病相似控制标准应个体化避免低血糖老年人对低血糖耐受差后果严重治疗中重点是避免低血糖发生而非强化治疗控制血糖血糖控制标准应遵循个体化原则可略宽于一般人选择口服降糖药时应注意以下事项老年人随年龄增长多器官功能减退注意了解器官功能伴肾心肝功能不良者忌用二甲双胍有心功不全者避免使用噻唑烷二酮类药物避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等以避免低血糖可选择糖酐酶抑制剂或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促分泌剂根据血糖变化逐渐加量开始口服药治疗时患者是否肥胖是主要的考虑因素超重和肥胖者首选二甲双胍治疗诊断时HBA1C9者可以开始口服药联合治疗或使用胰岛素多数使用胰岛素治疗者待高血糖控制后可转为口服药治疗应积极根据血糖和HBA1C水平及时调整药物的剂量和种类以期在诊断后的六个月内达到HBA1C的目标当血糖控制不佳HBA1C在910或更高的水平应主要加强对FPG的控制并根据FPG调整用药当FPG改善HBA1C7时如FPG控制满意应加强餐后血糖监测和加强餐后血糖控制的措施调整药物治疗方案前应充分考虑以下因素患者是否可能严格控制饮食及进行运动治疗患者对当前药物治疗的顺应性如何是否存在感染应激等情况当经过精细调整多种口服药联合治疗HBA1C仍70MMOLL时应开始胰岛素治疗口服药物失效后可开始口服和胰岛素的联合治疗可保留口服药物常用的起始胰岛素治疗方案是睡前加上基础胰岛素中效或长效胰岛素根据FPG的监测结果调整胰岛素的用量也可以采用预混胰岛素在早餐前和晚餐前注射根据空腹和晚餐前血糖调整胰岛素用量如基础胰岛素或预混胰岛素和口服药的联合治疗方案不能使血糖得到满意控制应建议患者到综合医院内分泌科进行胰岛素的强化治疗基础胰岛素餐前胰岛素治疗方案注释2型糖尿病患者的代谢管理方案每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平直到A1C7然后至少每6个月检测一次A1C7时干预方式应该改变A除了格列本脲优降糖和氯磺丙脲以外的磺脲类药物B关于安全性方面缺乏足够的临床资料1DIABETESCARE2009321193203第1步次选尚未充分验证的治疗一经诊断生活方式干预二甲双胍第2步生活方式干预二甲双胍基础胰岛素生活方式干预二甲双胍磺脲类A第3步生活方式干预二甲双胍强化胰岛素首选充分验证的核心治疗生活方式干预二甲双胍吡格列酮无低血糖水肿CHF骨丢失生活方式干预二甲双胍匹格列酮磺脲类A生活方式干预二甲双胍GLP1激动剂B无低血糖体重减轻恶心呕吐生活方式干预二甲双胍基础胰岛素既是起始方案又是拯救方案2型糖尿病治疗程序图INSULINRESISTANCEYEAR051051015ONSETDIAGNOSISINSULINSECRETIONMACROVASCULARCOMPLICATIONSPREDIABETESMICROVASCULARCOMPLICATIONSTYPE2DIABETESGLUCAGONPLASMAGLUCOSELIVERBRAININSULININDEPENDENTGLUCOSEUPTAKEINSULININSULINFATSKELETALMUSCLEPANCREASINSULINDEPENDENTGLUCOSEUPTAKEMETFORMINTZDINSULINGLUCOSIDASEINHIBITORSPLASMAGLUCOSELIVERBRAINFATSKELETALMUSCLEPANCREASMETFORMINTZDINSULINSULFONYLUREASGLINIDESGLP1GLP1NEJM2007356436439朱禧星现代糖尿病学上海复旦大学出版社200012磺脲类相继问世一代二代磺脲类双胍类糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂瑞格列奈噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂那格列奈GLP1类似物DPP抑制剂1957年1990年1997年2000年2006年2007年GALEGAOFFICINALIS山羊豆JEANSTERNE高血糖胰腺肝脏肌肉胰岛素分泌受损二甲双胍提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入药理作用主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织肌肉对葡萄糖的摄取可以使HBA1C下降12有使体重下降的趋势可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药副作用胃肠道不适低血糖单独使用不导致低血糖与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒使用注意事项肾功能不全血肌酐水平男性15MGDL女性14MGDL或肾小球滤过率60MLMIN173M2急性慢性酸中毒心肝肺疾病伴缺氧酸中毒倾向严重感染严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时应暂时停用老年人使用时应更注意适应症禁忌症副作用分类通用名常用商品名规格MG片常用剂量范围非最大剂量请注意个体化主要不良反应双胍类二甲双胍二甲双胍250每次12片1日23次餐中或餐后服胃肠道反应乳酸性酸中毒罕见格华止500每次12片1日23次餐中或餐后服1942年开始JOSLIN糖尿病学第14版历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能1954年FANKE和FUCHS等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1954德国故事1942年MARCELJANBON发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年LOUBATIRES发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用1942法国故事1956CURRENTDIABETESREPORTS200553293322CURRENTSCIENCEINCISSN153448271954年人工合成第一个磺脲类甲苯磺丁脲并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有醋磺己脲氯磺丙脲甲磺丁脲等第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小通透性差服用剂量大2003000MGD严重持久低血糖反应多药物相互作用多1优点缺点1966JOSLIN糖尿病学第14版P715醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲1966年格列苯脲低较高脂溶性细胞膜通透性差较好药物互相作用多少服用剂量数百千MGD几十MGD受体亲和力一代二代改良缺陷不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期JOSLIN糖尿病学第14版控释片在数天后稳定控释片无半衰期12199246121210半衰期H11521415184NA格列苯脲格列美脲格列喹酮格列齐特格列吡嗪肾脏60肾脏80主要经肾脏肝脏肾脏胆道各50排泄途径142313NA1545达峰时间H1疗效HBA1C2磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合影响钾离子通道钾离子外流受阻细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K通道关闭GLUT2胰岛素CA2通道开放胰岛素葡萄糖6磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K通道关闭糖酵解KATP去极化K磺脲类药物磺脲类药物的受体分类通用名常用商品名规格MG片常用剂量范围非最大剂量请注意个体化主要不良反应磺脲类格列本脲优降糖25每次121片1日12次餐前半小时低血糖格列齐特达美康8030缓释每次122片1日12次餐前半小时格列吡嗪美吡哒瑞易宁5每次122片1日23次餐前半小时格列喹酮糖适平30每次121片1日23次餐前半小时格列美脲亚莫利伊瑞12每次122片1日1次含磺脲类的中西药结合制剂西药成分为格列本脲消渴丸25MG10丸每次510丸一日13次低血糖副作用低血糖年老体弱长效制剂用量偏大对成年人的一般剂量对老年人即可过量可发生严重低血糖甚至死亡诱发低血糖的因素进餐延迟体力活动加剧尤其二者兼有药物剂量过大尤其长效制剂如优降糖某些药物增加低血糖的发生阿斯匹林贝特类降血脂药丙磺舒别嘌呤醇酒精H2阻滞剂抗凝药体重增加有肾功能轻度不全的患者宜选择格列喹酮杨文英等中华内分泌代谢杂志2004204附录磺脲类药物原发性失效定义大约10的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时血糖不能控制磺脲类药物继发性失效定义有些患者在初始治疗时反应良好但经过数月或数年后疗效减弱或消失每年发生率510原因细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解杨文英等中华内分泌代谢杂志2004204附录大约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素继发性失效不仅发生于磺脲类药物双胍类药物的继发失效每年发生率也约510联合用药可以减少继发性失效的发生率如和双胍类药物噻唑烷二酮类胰岛素合用1976快速结合快速解离降糖能力强改善早相低血糖发生率低慢速结合慢速解离降糖能力强不直接改善早相低血糖发生率高快速结合快速解离降糖能力弱改善早相低血糖发生率低OOHHNOCI与SUR1快速结合快速解离HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与SUR1结合起作用与SUR1快速结合快速解离OHOOHNNO磺脲类促泌剂氯茴苯酸瑞格列奈INZUCCHISEJAMA200228736072有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2320MGD054MGAC剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见比磺脲类低低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主部分降PPG为主体重增加不影响25KG每日12次给药方式诺和龙第二代磺脲类药物符合生理性促泌去极化CAKK关闭ATPADP瑞格列奈结合位点CA磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合影响钾离子通道钾离子外流受阻细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜并释放胰岛素早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药GALEGA山羊豆具有缓解糖尿病患者多尿减少尿糖的作用GALEGA在欧洲又叫法国紫丁香FRENCHLILAC最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳这种植物中其实就富含胍类成分其后人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用甲状旁腺切除后胍水平升高由此人们认识到胍类和降血糖有一定的联系1918年科学家从FRENCHLILAC中提取了胍类物质但因为肝毒性太大而无法在临床使用19201950年期间许多的胍类衍生物相继被合成出来先后开发了苯乙双胍丁双胍和二甲双胍等多种化合物药理作用胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织肌肉对葡萄糖的摄取二甲双胍可以使HBA1C下降12有使体重下降的趋势UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率此外双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药副作用常常引起胃肠道不适等副作用单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒使用注意事项肾功能不全血肌酐水平男性15MGDL女性14MGDL或肾小球滤过率60MLMIN173M2急性慢性酸中毒心肝肺疾病伴缺氧酸中毒倾向严重感染严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时应暂时停用二甲双胍老年人使用时应更注意适应症禁忌症副作用药理作用胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织肌肉对葡萄糖的摄取二甲双胍可以使HBA1C下降12有使体重下降的趋势UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率此外双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药副作用常常引起胃肠道不适等副作用单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒使用注意事项肾功能不全血肌酐水平男性15MGDL女性14MGDL或肾小球滤过率60MLMIN173M2急性慢性酸中毒心肝肺疾病伴缺氧酸中毒倾向严重感染严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时应暂时停用二甲双胍老年人使用时应更注意适应症禁忌症副作用1942年的春天一位法国的蒙彼利埃临床医学院的科学家MARCELJANBON在对一种磺胺类药物2254RP治疗伤寒发烧的药物进行有效性评估时发现一些患者发生无法解释的死亡进一步研究发现这种药物可导致低血糖1942年6月AUGUSTELOUBATIRES再次证实这种副作用并着手进行了机制研究他发现2254RP可以降低正常狗的血糖这种降低血糖的作用不受迷走神经切断和部分胰腺切除的影响但是如果胰腺全切则作用消失降糖的能力与药物的浓度相关但是如果将此药直接注入胰腺动脉即使非常小的浓度也可以导致显著的作用因此意识到2254RP是通过直接作用于B细胞促进了胰岛素的释放1946年LOUBATIRES发表文章提出这种药物可以用于治疗一些以胰岛素分泌不足为特点的糖尿病1954年的春天相同的故事发生在柏林FRANKE和FUCHS发现了一种新的磺胺类抗菌药氨磺丁脲也具有降糖作用并应用于不需要胰岛素治疗的成年糖尿病患者获得成功很快合成了甲苯磺丁脲没有抗菌作用只有显著的降糖作用大量的临床研究开始进展1966年第