新药展示普拉格雷

新药创制之新药创制之“新型抗血小板药新型抗血小板药”普拉格雷普拉格雷新药设计与开发课程展示新药设计与开发课程展示FROMSYSUP新药背景P临床试验P新药介绍P合成工艺展示流程展示流程P市场分析FROMSYSU所谓心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称。也被称为“富贵病”的“三高症”。60岁以上老年人中4045患有高血压的同时还患有高血糖或高血脂，根据卫生部2007年统计数字显示，据国外的资料显示，50左右的糖尿病人都合并有高血压、高血脂等多种老年疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多”即“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过27亿人我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51。而幸存下来的患者75不同程度丧失劳动能力，40重残我国脑中风病人出院后第一年的复发率是30，第五年的复发率高达59，而二级预防做得较好的美国仅为10。由于我国医疗保险覆盖人群小，脑中风病人的复发率与国际平均水平相比要高出1倍新药背景新药背景FROMSYSU新药背景新药背景心血管疾病心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），可以细分为急性和慢性。心血管疾病主要有冠状动脉闭塞、再狭窄、急性冠状动脉综合征、高危血管疾病和充血性心力衰竭等。虽然引起这些疾病的过程非常复杂，目前还不能完全阐明其机制，但是，因粥样硬化病变而形成动脉粥样硬化和小半鞘翅破裂导致血栓或栓塞是此类疾病的重要病因。血小板抑制剂可有效改善和预防此类病因所致的疾病，因此血小板抑制剂的研究已成为心血管疾病治疗的热点。FROMSYSU新药背景新药背景十九世纪法国浪漫主义作家大仲马的小说三剑客享誉全球，书中三位剑客阿多斯、波尔多斯和阿拉密斯为了王国的荣誉而战。而当今药物市场，曾经风光无限的抗栓药物在华法林及氯吡格雷等名噪一时的药物因专利到期之后，面临肿瘤药、丙肝药及生物药的巨大冲击，渐显颓势。为重拾往日辉煌，为保抗栓药的尊严，有人揭竿而起为荣誉而战，它们是德国勃林格殷格翰制药公司的达比加群酯、拜耳和强生的拜瑞妥及日本第一三共制药公司和美国礼来的普拉格雷。FROMSYSU普拉格雷普拉格雷英文名称PRASUGREL商品名称EFFIENTCAS号150322433分子式C20H20FNO3S化学名称2乙酰氧基5（环丙基羰基2氟苯基）4，5，6，7四氢噻吩（3,2C）吡啶分子量37344治疗用于预防接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后的急性冠脉综合症患者的血栓形成FROMSYSU原研公司日本第一三共制药公司和美国礼来公司2009年2月23日获欧盟批准上市2009年7月10日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市普拉格雷普拉格雷FROMSYSU普拉格雷普拉格雷作用机理普拉格雷是新型血小板二磷酸腺苷受体抑制剂类药物的一种，对血小板的活化与聚集可以产生有效抑制，从而达到明显溶栓效果。该药物是一种前体药物，以外消旋体混合物的形式，通过口服途径进入到患者的体内后。需要进一步转化为具有生物活性的代谢产物，才能对血小板的聚集起到有效的抑制作用。FROMSYSU在患者体内的羧酸酯酶的作用下。该药物可以在短时间内发生水解反应，生成R95913硫代内醋，在人体血浆内进行循环，但该物质不具有生物活性，经迸一步代谢开环反应后，生成具有2个手性中心的化合物R一138727，该类化合物是一种由4个立体异构体共同组成的混合物，具有一定的生物活性，对P2Y12受体可以产生明显的抑制作用。由于其代谢率相对较高，口服给药后可以在患者体内产生更多的具有生物活性的代谢物，使之共同作用于血小板，产生明显的抗凝效果圈。作用机理作用机理FROMSYSU普拉格雷普拉格雷普拉格雷的生物转化过程FROMSYSU剂型及规格5MG/片、10MG/片。用法及用量开始剂量为60MG，维持剂量为10MG，每日一次，餐前餐后均可，对体重低于60KG的患者可考虑剂量为每天5MG。使用者也需每天联合使用75MG至325MG剂量的阿司匹林。普拉格雷普拉格雷FROMSYSU普拉格雷普拉格雷不良反应普拉格雷最常见不良反应是出血。其它不良反应包括头痛头昏血小板减少白细胞减少贫血血管性水肿高血压高脂血症恶心腹泻呼吸困难非心性胸痛心房颤动心动过缓皮疹发热过敏反应等。FROMSYSU注意事项由于出血和血液学不良反应的危险性，治疗过程中一旦出现出血症状，应立刻进行血细胞计数和其它适当检查。需要进行择期手术的患者，应在术前停用普拉格雷7天以上。患有活动性出血疾病或卒中病史的患者应慎用。应避免间歇式治疗和过早停药。普拉格雷过量时，应输注血小板以恢复凝血能力。普拉格雷普拉格雷FROMSYSU特殊人群用药目前没有妊娠期服用普拉格雷的研究资料，动物实验未发现直接或间接对胎儿有伤害的证据。是否乳汁排泄尚不清楚。谨慎起见，应尽量避免此类患者的应用。儿童用药的安全性与有效性尚未确定。肾功能受损患者无需调整剂量。肝功能受损患者的用药安全性和有效性尚未确定。75岁以上患者使用该药出血风险增大，因此不推荐使用。普拉格雷普拉格雷FROMSYSU临床试验临床试验临床试验两组患者均接受临床常规冠心病治疗。对照组常规治疗基础上，口服硫酸氯吡格雷片，1片/1次，1次D；治疗组常规治疗基础上，口服普拉格雷片，1片/1次，1次/D。氯吡格雷心病治疗总有效率702普拉格雷冠心病治疗总有效率919FROMSYSU临床试验两组患者均接受临床常规冠心病治疗。对照组常规治疗基础上，口服硫酸氯吡格雷片，1片/1次，1次D；治疗组常规治疗基础上，口服普拉格雷片，1片/1次，1次/D。普拉格雷对于血小板聚集和血小板反应指数改善幅度要明显大于氯吡格雷临床试验临床试验FROMSYSU临床试验临床试验临床试验两组患者均接受临床常规冠心病治疗。对照组常规治疗基础上，口服硫酸氯吡格雷片，1片/1次，1次D；治疗组常规治疗基础上，口服普拉格雷片，1片/1次，1次/D。普拉格雷所需冠心病症状控制时间要明显短于氯吡格雷FROMSYSU与传统药物氯吡格雷相比，有关普拉格雷抗血小板作用的有效性和安全性，目前已进行了大量临床研究。研究共纳入13608例急性冠状动脉综合征并计划行经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者，重点评估普拉格雷和氯吡格雷的有效性和安全性。临床试验临床试验VSFROMSYSU研究结果显示普拉格雷（负荷量60MG/维持量10MGQD）与氯吡格雷（负荷量300MG/维持量75MGQD）相比，随访15个月主要终点事件包括心血管死亡、心肌梗死、中风，普拉格雷组明显低于氯吡格雷组（99VS121；P00004）；但其代价是非CABG相关的TIMI严重出血事件（24VS18；P003），危及生命的出血事件（14VS09；P001），以及致命性出血事件均明显增加（04VS01；P0002），但总的TIMI主要出血事件两组无显著差异。亚组分析显示对于年龄75岁、体重60KG或有中风/TIA史的患者，普拉格雷相比氯吡格雷并无进一步获益，甚至有害，但对于糖尿病患者普拉格雷获益明显优于氯吡格雷。临床试验临床试验FROMSYSU此外，在稳定性心绞痛和急性冠脉综合征介人手术治疗过程中，普拉格雷的表现都要明显强于氯吡格雷，但应该注意的是抗血小板作用越强，出现出血症状的可能性越大。该研究中，通过两种药物的联合治疗，治疗组患者用药后血小板聚集率和血小板反应指数的改善显著，不良反应少，用药时间和症状控制时间也非常明显。用药总有效率达到了919，具有显著的临床应用效果，值得临床推广应用。临床试验临床试验FROMSYSU合成工艺合成工艺普拉格雷的合成方法有多种，合成路线都涉及2个重要中间体，2一氟一一环丙酰苄基溴和2一羰基2，4，5，6，7，7A一六氢噻吩并3，2C吡啶盐酸盐。普拉格雷合成的主要步骤FROMSYSU格雷类药物2009年，全球氯吡格雷（PLAVIX）市场销售额已达到百亿美元，让人们刮目相看，格雷类药物也成为近两年业界中备受瞩目的品种。普拉格雷上市后，有替代氯吡格雷（PLAVIX）的趋势根据米内网药品申报审评数据库显示，普拉格雷已有3家国内企业申报，而坎格雷洛仅有进口企业委托申报。市场分析市场分析FROMSYSU市场分析市场分析价格硫酸氢氯吡格雷片75MG7片/盒140元盐酸普拉格雷片5MG28片/盒450元10MG28片/盒560元FROMSYSUL李素义梁艳霞陈国华盐酸普拉格雷合成路线图解期刊论文中国医药工业杂志201011L孙志国侯建邹强普拉格雷的合成期刊论文中国医药工业杂志200904L中外健康文摘2012年3月第9卷第12期WORLDHEALTHDIGESTMEDICALPERIODIEAL抗血小板活化与聚集口服药物普拉格雷孙云苏龙高娃（内蒙古锡林郭勒盟医院药剂科内蒙古锡林浩特026000）【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】16725085（2012）12022302L普拉格雷的合成竺伟，陈字上海奥博生物医药技术有限公司，上海201203中图分类号R9732文献标志码A文章编号I0018255201208064703L普拉格雷与氯吡格雷治疗冠心病的临床效果探讨金圣仁【中图分类号】R541【文献标识码】A【文章编号】16740742201306B一009802L新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛与氯吡格雷的临床对比研究进展姚懿袁晋青中华临床医师杂志电子版2013年10月第7卷第19期CHINJCLINICIANSELECTRONICEDITION,OCTOBER1,2013,VOL7,NO19文献参考文献参考中文文献FROMSYSU文献参考文献参考外文文献LASAIF，OGAWATNAGANUMAH，ETA1PHARMACEUTICALSCONMININGSALTSOFHYDROPYRIDINEDERIVATIVEJP2003246735P20030902LTHIJSL，ZHUJ，OVEREEMKELA1APROCESSFORMAKINGPMSUGRELWO，2011I10219P】20110915LMENOZZIA,LINAD,CONTEG,ETALANTIPLATELETTHERAPYINACUTECORONARYSYNDROMESEXPERTOPINPHARMACOTHER,2012,132742LBRANDTJT,PAYNECD,WIVIOTTSD,ETALACOMPARISONOFPRASUGRELANDCLOPIDOGRELLOADINGDOSESONPLATELETFUNCTIONMAGNITUDEOFPLATELETINHIBITIONISRELATEDTOACTIVEMETABOLITEFORMATIONAMHEARTJ,2007,15366E916LGURBELPA,BLIDENKP,BUTLERK,ETALRANDOMIZEDDOUBLEBLINDASSESSMENTOF