【doc】 系统性红斑狼疮血栓形成倾向相关机制的研究进展

系统性红斑狼疮血栓形成倾向相关机制的研究进展中华风湿痫莹查生笙鲞笙塑塑,LLPOLYMORPHISMINPATIENTSWITHNEUROPSYEHIATRIESLECLINRHEUMATOLO2004,23971015舒慧甘张巨蕾怡,等L冲经元抗体的检测及其在狼疮中IL枢神经系统病变【F】的临床应川研究中华风湿病学杂志200152232266BENAHIABAMOURAZ,ROUSSEAUAETA1PARANEOPLASTITANTINPUNNALANRIB0TIESINPATIENTSWITHS,STEMICAUTOIMMUNEDISL2PASESJNEUROONOL,2003,6234935L7PINRSMKIEINR,BERGPAALONGITUDINALSTUDYOFAUTOANTIL3BIMIESAGAINSTCNTRALNPNOUSSTEMTISSUEANDGANGLIOSIDESINR0NNP,TIVETISSLLEDISEASESRHEUNLATOLINT2000,1983888SASTREGARRIGAJMONTALBANXAPSANDTHEBRAINLUPUS,2003,14L28778829彭碱,李舜伟风湿病的神系统表观见蒋明,DAVIDYU,林L5孝义等主编中华风湿痫,RJ匕京华夏M版社,20046306316400SIHALM,GAREIAAB,DONADIEAINREASEDLYMPHOCYTEDEATHNEGLETAPOPTOSISISASSOIATEDWITHLYMPHOPENIAANDAUTOANTI一559BODIESINLUPUSPATIENTSPRESENTINGWITHNEUROPSYCHIATRICMANIFESTATIONSJNEUROL,2002,24910481054DPGIOGIOLAKONSTANTINOVKN,LEESC,ETA1ASUBSETOFLUPUSANTIDNAANTIBODIESCROSSREACTSWITHTHENR2GLUTAMATEREEEPTORINSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUSNATMED,2001,7L189一LL93KOWALC,DEGIORGIOLA,NAKAOKAT,ETA1COGNITIONANDIMMUNITANTIBODYIMPAIRSMEMORYIMMUNITY,2004,21L79188GENRE,A,SHAYEMGHAMZALS,ETA1OCULOMOTORPALSYINSIXPATIENTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUSPOSSIBLEROLEOFANTIPHOSPHOLIPIDSYNDROMELUPUS200211313316ABBOTTNJMENDONCALL,DOLMANDETHEBLOODBRAINBARRIERINSYSTELNIELUPUSERYTHEMATOSUSLUPUS200312908915元顾越英,鲍春德,等神经精神狼疮的诊断和治疗中华风湿病学杂志,2004,8230233收稿日期20050321本文编辑董海原系统性红斑狼疮血栓形成倾向相关机制的研究进展严小枫涂亚庭系统性红斑狼绝SYSTEMI一LUPUSEUTHEMATOSUS,SLE是一种原因不明的,侵犯多系统,多器官的自身免疫性疾病以血管病变为基础患者体内存在的循环免疫复合物和补体,抗内皮细胞抗体致血管内皮损伤,并引起局部微血栓形成和纤维蛋白沉积大量周内外研究显,JSLE患者处于血栓前状态H前认为主要与下列因素有炎1血管内皮细胞损伤和,或功能障碍11正常内皮细胞功能内皮的功能主要为渊节介质的分泌和改变表面糖蛋白的表达,它埘维持正常的内环境稳定非常重要,完整的内皮维持血流中抗血栓和抗凝的平衡内皮功能障碍RF自身免疫性血管性疾病包括狼疮的发病中起着很重要的作_LJL,2反映血管内皮细胞受损的指标血栓调节蛋白THROMBONMDULIN,TM为内皮细胞膜表面的凝M酶高亲和力受体,为一天然抗凝物TM是凝血酶激活蛋白C的辅因子能抑制凝血酶的促凝作用TM亦存在于其他细胞角质形成细胞,成骨细胞,噬细胞等,R太1而参与细胞分化或炎症血管损伤后血浆和中可检测到TM的町溶形式STMTM已被广泛用于多种疾病中微血管内皮损伤和血栓事件的标记物如弥散性血管内凝血,多发性硬化症和风湿性疾病中已有研究结果SIE患者STM水平升高,尤其是在有狼疮肾炎的患者,其血清或血浆SRRM可作为反映SLE疾病活动性的指标作者位430022武汉,华中科技大学济I学院附属协和医院皮肤科13血管内哎细胞损伤及血栓形成SLE患者体内存在的循环免疫复合物沉积在SLE患者的血管壁,并活化补体途径产生的过敏毒素和趋化因子,刺激白细胞损伤血管内皮,导致血管破坏和器官损伤如肾小球肾炎和血管炎内皮细胞功能完整性的丧失继而触发凝血级联反应,包括凝血,激肽,补体和纤维蛋白溶解系统L2此外,炎性细胞因子如白细胞介素IL和肿瘤坏死因子TUMOURNECROSISFACTORTNF活化内皮细胞,致使其由抗凝转为促凝状态,表达组织因子TISSUEFACTOR,TF,合成1型纤溶酶原激活物抑制因子TYPE1PLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR,PAI一1增加和表达TM减少某些抗内皮细胞抗体除与内皮细胞结合诱导内皮细胞的活化外亦可促进局部组织因子的产生,因而促凝血上述因素可从内源性或外源性凝血途径启动凝血,激活凝血酶近来研究发现,在某些病理情况下活化的巨噬细胞和内皮细胞能表达一种凝血酶原酶/纤维介素FGL2PROTHROMBINASE/FIBROLEUKIN,是一种可以直接催化凝血酶原形成有活性的凝血酶,从而快速启动凝血过程的型跨膜糖蛋白人纤维介素HUTNANFGL2,HFGL2由位于7Q1123染色体的人纤维蛋自原样2基因所编码,又称人纤维蛋白原样蛋白HUMAN胁一RINOGENLIKEPROTEIN2,HFGL2,属于纤维蛋白原相关蛋白超家族具有丝氨酸蛋白酶活性,促凝作用类似于活化的X因子L51因而比经典的内源性和外源性凝血途径更为快速有效HFGL2与小鼠纤维介素MURINEFG12,MFGL2的氨基酸序列有70的同源性与经典的内,外源性凝血途径不同FGL2促凝活性仅560JXL湿学壶望董笪塑依赖1凝血酶原,【A和磷脂XA类似,其催化效率口J被,A增强,FL促凝活性/F能被丝氨酸蛋白鹃抑制剂抗凝酶111抑制目内外研究已发现,M2一些存在栓症的疾病如痫毒诱导的暴发性或重症肝炎,白发性流产,问种及异种千FFF排斥反应中表达增高,其介导的免疫凝血,纤维蛋IMC千微血栓肜成参讦打U重_,I述疾病的病理损害一KL川佯存在栓肜成倾/Q的E中有无表达及其意义值得逊步深入研究14I哎细胞捌R|最近RAJAGOPALAN等的研究结果爪SLE,女患者循环凋哎细胞数F增多,并与明异常的M管能和升高的组织F水半街【刀相天,提内皮细胞捌I的增加町能为SIE功8LFLL栓形成的个重饥圳2抗磷脂抗体抗磷脂抗体MTITHOSPHOLIPILAI,APL是包括狼抗凝物【LLLL川AL1TI_垃种针埘带阴性电衙磷脂的R1吁抗体或同种抗体为A的一1亚类,在体外凝10LI式RT何抗凝作川,体内却促凝,F皮认为足SLE患者M形成和复发的危险表,有研究报道有LA的患者比囱AC1的患并更易发生血栓,提,JLA和AC1的致病饥制不同R此,MATSUDA等检测1仃AC1/或LA的SIII患者反映高凝状态的指杯,发现I阳性的患较之ACL阳性和APLLJ】性的患者A因子的浓度明YT岛,衷明有LA的患者比ICI的患者更易形成血枪,测为凝闪F的载体,也是血小板和胶原结合的辅助因子呈组成性释放而内损伤后VWF水平升高3,与沉积于暴露的细胞外基质时,RWF触发FNL小扳聚集,这一作用【LT被血小饭H兑,支血小饭糖蛋白IIH/A受体的化增强TILTD板黏附丁损伤处,由凝血酶介导纤维蛋R啄水解形成的纤维蛋他血凝块稳定LAMISR等研究结果提示SLE患者的LGG可刺激,WF的释放,作测与这些患者观察刮的血栓事件有关,WF水平的明显升高【J能帧,J预不良4获得性抗凝机制的缺乏41蛋HCPROTEINC,PC,蛋白SPROTEINSPS,抗凝血酶IIIANIITHROMBINMATMP【,PS和AT一为大然的抗凝物在J佶】节凝血和纤溶,阻止血栓形成中起着非常重要的作用PC和PS共同作用可导致凝血因子V和的灭活PC在凝血晦/血栓I佶1节蛋白复合物的存在下在内皮细胞表面活化,经两种途径发挥抗凝效应,一种依赖游离PS,另一种则独直于PS促纤维蛋白溶解遗传性和获得性PC和/或PS缺乏导致血栓形成倾向16LOBATOMENDIZABAL等16指,有FJ身免疫紊LI99患者主要是SLE和原发性抗磷脂综合存在这一抗凝机制的获得性缺乏,并可能与这些患者中观察到的M栓形成台关GIIISHE等”的研究证实,抗磷脂抗体与游离PS水平降低有关,且与游离水平正常的SLE患者相比,获得性游离缺乏的SLE患者产生更多的凝血酶抗凝酶N通过形成稳定的复合物灭活包括凝血酶在内的多种丝氯酸蛋白酶,此复合物可很快从循环巾清除一【LNLN等研究认为ACL口抑制肝素依赖的ATIII的活化,从而导致I山栓彤成4,2组悯子途径抑制物TISSUEFA,TOTPATHWAYINHIBITM,THITI是主要南血管内皮合成的种重要的抗凝蛋门,其洲节组织子RF依赖的凝M途,怍用于,A子厂RF复合物的形成千X子到XA厂六I子的活化TFPI是外源性凝血途径最强的抑制物低浓度V11A【六1子厂RF时TFPI也足一个快速的凝血酶,成抑制剂这些都提TFPI缺乏N能导致严重的促凝状念ERRENLI等的研究发观,SLE患者循环TL水平下降,低水平TFPI在SLE患者10L栓形成的发生机制巾的作用尚需进一少研究阐日J5纤溶机制受损组织纤溶酶原激活物TPALJ纤维蛋白结合触发的纤维蛋白溶鲋勾一重要的抗血枪机制RUIZARGUELLES等”住研究丁18例SL患者的纤溶J【制,发现所有SLE患者TP_VIEA1一L抗血栓系统呈现明异常,所有患者均检测不FIJTPA活性,其中72的患者检测小刊TI,活性与异常增高的PAL活性中日芙这异常可能与血柃肜成倾向有关AWADA等21认为纤溶系统的异常亦与JJ的重程度有天,仅见于严重或较严重的患者,较轻的患则两无明显相关6血小板活化EKDAHL等对30例SLE患者其中15例有血栓性疾病的研究发脱,SLE患者的血栓性疾病与全身持续的血小板活化状态有火,血小板的持续活化I降低诱导血栓形成的阈值,综F昕述,SLE患者处于血栓前状态,易于发生动静脉血栓事件其血栓形成倾向为多_大L素所致对其发生机制及危险_大L素的进一步研究,有助于探讨SLE的发病机制,期发现临床象并及时十预治疗改善预后参考文献1BOEHMEMWJRAETHU,GALLEPR,PFA1SPL1LRONLHO111一L1ARELIABLEMARKERFDISEASE川FINSYSTEMICLUPUSNFLLIIIIOSUSSIFADVANTAGEOT,RESTABLISHEDSEROHGIEALARAMEFPRSINDICATEDISEASEACLIITCLINEXPHNNMNOL,2000,J19】89】9中华风湿病学杂志2005笙堡型坐PL11丛4689RL1ON1ASGNTAMLSTOMLIUS【IIBETA1ELERATEDATHERNSLEL1OSISINPATIENTSITBS,STEMITLTQMSTL,THENLALOSUSAR0FTHEATLSESANTPOSSIBLEPRMENTIONHMKJ2002,82632RENAUDINEAUYDUGUEC,DUEXTILESM,ETA1ANTIENDOTHELIALCELLANTIBODIESINSX,STENFICLUPUSPTHENMTOSUSAUTOINMMNI,OO1365372,GALIUMFDINGJV,ETA1MOLEULARANDFUNTIONALANAL一,SISOFTHEHUMANPROTHROMLFINASEGENEFHFGL21ANTIITSRNLEIN,IRALHEPATITISANLJPATHOL,2000T5612171225CHANFCHANM1IUMFETA1KINETICANALYSISOFUNIQUEDIRETPROTHROMBINASE,FGL2,ANDIDELITIFIATIONOFASERINERESIDUERITITALFORTHEPROTHROMBINASEALI,FYJHNNMNO12002I685L705L77CLARKTACHAOUATAREKPCETA1TOKIUEDEPENDENTABORTIONINCBAXDBA/2MIEEISTILL”DIATEDIBTHEPROEOAGULANTFG12PROTHROMBINASEFCORRECTIONOFPLOTHOMBINASJLNMMNO11998160545549KIMPOLEVYGACRAIGMETA1TMMUNERESPSUSESLURINGSMALLINTESTINEALLOGRAFTREJECTIONEORTELATIONBETV,ETLPROENAGULANTA一T【,IBALLDHISTOPATHOLOGTRANSPLANTPROT1990,232477RAJAGOPALANSSEINERSEC1HOOKRDETALENDOTHELIAL【ELLAPOPTOSISINSYSTEMILUPUSEBTHETATOSTLSATOMN|OTLPATHUD,TIAABNORMAL,ASCULARFLII1TIONAMLFHL_ONLBOSISPROPENSIBBLOOD20041O336773683BROTLER儿BIJLMVEEGERNJT】TALTHE,【RETRIBUTIONNFINHERITEDANDAEQUIREDTHROMBOPHILI1TT,TSAHMEOREOMBINEDWITHAI1FIIL10SPHTJLIPIDANTIBODIESTO,ETLOTLSTIN1ARTERIALTHROMBOEMBNLISNLINPATIENTSWITHSSTEMKLUPUSEBTHENLATOMSBLOOD2004104L43一L48ILISBERGJSDENIERSCBRILLIALISPETALINCREASEDTBRONLBINGENERATIONANDACTIINPATIENTSWITHSVSTEMILUPUSED,THENLATOSUSANDANTIARDIOLIPINANTILODIESP,IDENCEFILLAPROTHROM一1SOT_ISTATEBLOOD19938L29582963THRLSATHDA,OI1OOLTEDNDELRCJMETALLUPUSANTICNAGULANTISTHESTRONGESTRISKFATTOTFRBOTH,ELOTISALLTARTERIALTINSU1一BOSISINPATIENTSWITHSTEMILUPUSRITHEULALOSTLSTHROMBHAEMOST1996769L6MATSMLAJOLWHIKKAWASUGIKINREASEDRIORV1IALPLS结缔组织生长因子与狼疮肾炎承菇老结缔组织生长子0NNTITISSUEGXMTHFACTOR,CTGF足即刻期基因中的CCN家族成员之一最仞是巾BRADHAM人体脐静脉内皮细胞的条件培养基中发现CTGF丁战纤维细胞,内皮细胞,软骨细咆,癌细胞及平滑作者位210009南京东南大附属LL大医院风湿免疫科3L46L722561INSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUSPATIENTSWITHLUPUSANTIEOAGULANT1NTJHEMATOL,T997,65T43一T49MUNOZRODRIGUEZFJREVERTERJCFONTJ,ETALCLINICALSIGNIFI一ATLTT【,FACQUIREDACTIVATEDPROTEINCRESISTANCEINPATIENTSWITHSX,STEMITHLPUSEOTHEMATOSUSLUPUS2002,117307351INDSENJDAWSONRAHENDERSONFI,ETA1STIMULATIONOF,OILILLEL51ANTIFACTORANTIGENRELEASE152,INMMNOGLOBULINFROMTHROMBOSISSROILEPATIENTSWITHSTENFICLUPUSED,THEMATOSUSALLDTHEANTIPHOSPHOLIPIDNDROMEBRJRHEUMATOL,199332T23一T26NORRISLBLOODCOAGULATIONBESTPRAETRESCLINOBSTETGNAEN1200317369383LNBAT5一MENDIZABALE,RUIZARGUELLESGJPROTEINCPROTEINSANLTHL【1MBONMDULINONEOFTHENATURALANTITHROMBOTIEMEEHANISMSRL|1,ESTCLIN1990425462INSLEGJS,DEMERSC,BRILLEDWARDSPETA1ACQUIREDFREEISROTEINSILEFICIENEYISASSOCIATEDWITHANFIPHPHJLJPIDANTIBODIESANTINTEASEDTHROMBINGENERATIONINPATIENTSWITHSYSTENLILUPUSPRT,THEMATOSUSANLJMED,L995,98379383CHALNTE13X,MEKAYEJ,PATTISNNNS,INHIBITIONOFHEPARIN/ANTITHRONLBILLU1COFAETORAETMTVB,ANTICARLIOLIPINANTIBODIESAMETHANISMFIRTHROMBOSISTHROMBRES19937L