类sglt2抑制剂的合成及基于异腈的三组分“一锅煮”合成多取代2-吡啶酮的反应研究

青岛科技大学硕士学位论文类SGLT2抑制剂的合成及基于异腈的三组分“一锅煮”合成多取代2吡啶酮的反应研究姓名姜翠玉申请学位级别硕士专业有机化学指导教师文丽荣20110610糖尿病是一种以高血糖为特征慢性代谢紊乱症并可导致一系列的并发症，包括心脏病，视网膜病变，肾脏病变和神经病变。钠依赖的葡萄糖转运蛋白近年来，吡啶酮类衍生物以其显著的生物活性成为当今化学界研究的热点之第二章介绍了采用简单易得原料经多步反应合成龊腔，噫跟踪了反应进程，比较了不同负载量的树脂，结果表明反应效果较好；同时研究了催化剂用量对反应的影响，结果发现的催化效果最为理想。采用任何催化剂在室温条件下三组分“一锅煮”选择性合成未见文献报道个新关键词瑀琒甋瑆妒，琾琣琩，一痶瑃，籺琣痶论文中使用的符号说明甌，薄层层析或薄层色谱。珻同位素核磁共振，即换技术得到的。，高分辨质谱。琗射线衍射分析。，畍，焱夤馄字械牟籧一。琌，青岛科技人学硕士学位论文第一章文献综述血糖降低，维持血糖水平的稳定。用。研究证实，肾脏嬖谀埔览档钠咸烟亲T说鞍咨綣持人体血糖水平稳定起着全关亟要的作用。篔韦的作用万二理痮“青岛科技人学硕士学位论文随后，的部分缺点，作为一种甲基碳酸酯前体药，口服后在小肠里很快就转化为活性体有一个羰基糖苷的结构，与根皮苷相比，它的半衰期和作用持续时间都有所延长，是目前为止临床试验中研究最广泛的种萍痢。同时，的种萍羉。类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究图嗯二唑的主要结构噫二唑类化合物具有广泛的生物活性，由此引起了化学家的广泛兴趣。其中青岛科技大学硕十学位论文公司就开发了世界上第一个含，哦蚪峁沟某菁拎挪萃】；年，日本住友公司研、岫碑气噶二唑的合成成具有良好生物活性的先导化合物。己见文献报道的的合成方法有以下几种最为常用的一种方法是酰肼，珻在乙醇中回流得嗯二唑，具体合成路线如下弧一工艨笮蚏，咎酽环合剂一般为强的吸水物质，它们与水反应后形成不可逆的化合物，使反应曰刚或者利用电极氧化。卧汕恻广曲鼍，戈父带，流备卟实睾铣闪硕猿频，嗯二唑化合物，该法产率高，易处理【】。青岛科技大学硕十学位论文，秽哦颍饰唬慷却硎。纣“礶旷少鶵畉噫二唑擒铡。大茳吐卧人丫工丰洲肆洲矿飞芦虫、除草、调节植物生长】等活性，在农业领域具有广泛的应用；具有抗炎、有碳氮硫基本结构骨架，可以作为多齿配体与很多金属离子螯合形成配合物，因而具有较好的组织细胞通透性，所以能容易被植物细胞吸收，具有较好的植物生长调节活性。宋新建、龚银香等人铣傻暮，噻二唑环的硫脲类衍生物和，初步活性实验表明，部分化合物具有良好的植物生长调节活性，其细胞分裂素的活性则更好。青岛科技人学硕士学位论文阮勘懒艘焕嘈滦偷二取代，噻二唑衍生物，并研究了等人【铣闪艘幌盗被，噻二唑匣哌嗪】氟系列噻二唑类化合物的合成猯卧仑洲，也刚矿呲百一。些丝。，叩子批一。叫一窷青岛科技人学硕十学位论文洲宅一承暑问卧一年，曹克广等芳亚甲基氰基乙酰肼芳香醛缩被甆葡萄糖基硫脲原料催化下合成化合物芳基一葡萄糖基亚胺基母黟一一成研究的不断深入，新的合成方法层出不穷，同时探索具有符合绿色化学思想、研究课题。固相有机合成分离纯化的过程简单，反应完毕后，只须通过简单过滤淋洗过滤既可以青岛科技人学硕十学位论文择性，符合绿色化学的要求。滔嘣靥宓墓芑捌溆敕从孜锏牧踊【固相载体上的化乙烯基交联树、聚酰胺树脂、树脂、树脂、产筠筠入入筒筒凡耄芸啤玞心善砻炎飞飞八员锚锚树脂目前固相有机合成中最常用的一种载体是聚苯乙烯二乙烯基交联树脂人们不断研发出新型固相载体。疭连接基团是一种双功能保护基团，一方面通过一种相对稳定的键鏗联苯和交联偶合，杂环的形成瓻琺氧化还原反应绱迹蛲蛎眩浚趸；固相条件下的亲电取代反应是一种十分成熟的合成方法，键合于载体上的底，卧狹删翻妇翩应用从爰嫌谑髦系姆从镏小坷肁青岛科技大学硕士学位论文反应合成了一二氢喹唑啉类衍生物。合环生成一二取代四氢呋喃衍生物。夕夕佃叫州心魔角自旋取质谱可以用来检测剖析化合物的化学结构，吡啶酮类衍生物具有显著的生物活性，是一类重要的医药，农药中间体【，酮衍生物能够预防和治疗肝纤维化【，老年痴呆症【等，而且还著活性引起人们的广泛关注。青岛科技大学硕十学位论文吡啶酮作为合成具有药物活性的含氮杂环化合物如喹啉异喹啉胚帷】，对法进步，通过吡啶盐氧化【，烷基化【等改变吡啶酮杂环前体结构获得或通酮骨架。然而这些方法仍然具有限制性，缺乏底物的选择性，反应条件困难，反法一直是当今研究的热点。中南大学陈卓等人以的谆氨基吡啶为原料，经重氮盐的水解得到产率较高。心鲁鱙叭坠孙强等人以取代潭猓吡啶酮为反应底物研究了其氮烷基化反类种萍恋暮铣杉盎祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳一吡啶酮的反应研究应【。一。猻基于异腈的多组分反应的概述的简介青岛科技人学硕士学位论文应活性始于一个多半世纪之前年，异腈的化学结构式为鞢，是一类唯一具有稳定二价碳的化合物。异氰显示了成键过程的多样性和有效性，班璫卧员芏铲飞俐弧琍甶輈异腈的从玫姐趸返牟矢叽，。青岛科技大学硕十学位论文与羧酸的立体选择性反应，在温和的反应条件下，得到产率较高的产物，反应的矮势友汐安火弋类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究等【将邻叠氮取代苯甲醛与羧酸、异腈反应所得产物与三苯基磷发生【一驪青岛科技人学硕十学位论文肾脏对葡萄糖的重吸收，加强葡萄糖在肾脏的排泄，是研发抗糖尿病药物的新靶点。镇痛【】等多种生物活性，在农药、医药等领域受到广泛关注。糖是基本生命物相关的催化剂下进行，反应温度较低不容易控制，生物活性低，代谢稳定差，因方法是现在研究的热点。，噻蚶嘣踊费苌锢郤抑制剂的研究课题。首次将溴代糖片段酮类衍生物存在于许多天然产物和合成产物中，具有广泛的生物，生理药物活性，条件困难，反应产率低，副产物复杂，反应步骤繁琐，化学区域立体选择性低，终生成多取代的吡啶酮化合物，产物中两个取代基可以独立变化，增加了多样性。青岛科技人学硕士学位论文含糖基的嗯二唑的合成研究引言是一种低亲和高转运载体主要在肾脏表达【。钠咸烟怯蒘负责肾糖是基本生命物质之一，在生物体内，糖不仅以多糖或寡糖的游离形式直接参与反应最终合成鑫醇南妆赖暮腔，嗯二唑类杂环衍生物类实验部分类种凭暮铣杉盎谝祀娴亩榉帧耙还蟆焙铣啥嗳一吡啶酮的反应研究魍桶薔。贰摊虬酥轓艏帷砑卜洲。锻_冢搿緕小沪。蜘瓹秃舜殴舱褚牵琓为内标，一唬，H芗粒灰水冷却的乙酸酐，滴加入，半小时内加完，将混合液冷却到青岛科技大学硕士学位论文子式，白色晶体，甈氮气保护下，称取三口瓶中，再加入渭油瓯希绦涟鑜从瓯希从撼槁耍珼洗掖枷揭宜嵋阴髦水合肼加入到三口瓶中，珼脂加入盛有乙醇的后，室温下搅拌燃淄橄稍铩玫降氖髦胀后，加入懈称取对羟基苯乙酸乙酯，类种萍恋暮铣杉盎。祀娴亩榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究，模甇乙酰基瓺溴代吡喃糖的二氯乙烷化合物的物理性质和光谱数据琢蚧，嗯二唑羌谆苯酚白色固体，；白色固体，钿籇琂也，；，籪，；，【十篶；青岛科技大学硕十学位论文南琌；炙籇猘，；，锄，籋骃【篶妇籇如，籌琧，十篶蚧噻二唑亚甲基椒晶，；【；靠，琌均；良籇缓，；琧，；白色粉末，晶，珻，琒，；琧，白色粉末，靠籇，珻，四阴；畃拎腔趸谢苄硫基嗯二唑白色粉末，蠡籇哟珻，青岛科技大学硕十学位论文，；，。，籋玈綧】；，四扣阴；瓺拎腔趸谢甲硫基噻二唑钿籇珻珻，珿，籇，埽琂，；茈籇哟，；，；，四阴；瓺拎腔趸一苄基一正丁硫基，噻二唑白色粉末，钿，类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳一吡啶酮的反应研究，狧一，光籇，西籇，璓拎腔趸谢甲硫基噫二唑，珿一，；茈篶璓拎腔趸谢蚧嗯二唑白色粉末，南珻，青岛科技大学硕十学位论文浚琌，；良籇哟，籋，【篶，珿，瓸拎腔趸苄基琢蚧噻二唑籇缓，珿，琂，圳，籋賁猅篶，籪，】璓白色粉末，钿，珻，一，巧，；茈，璓白色粉末，螽籇蝗，琂，琂，彳，籇缓，青岛科技人学硕士学位论文红磷催化下与纯溴反应得到溴代糖。其中乙酰基糖的溴代是非常关键的一步，在发溴代糖的分解，很快泛黄、发灰变黑。因此制备的溴代糖最好尽快使用，需在，实验发现反应效果较，“；类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳一吡啶酮的反应研究图酰肼树脂的红外谱图动吸收峰，说明生成了酰肼树脂。青岛科技大学硕十学位论文皌旱奂合成酰肼树脂时，我们研究了不同溶剂对反应的影响，研究发现六甲基磷酰妇苯乙酸乙酯树脂和过量水合肼在下加热回流反应时，对比了不同溶剂对反应的影响，如表所示，当采用乙醇作为溶剂时产率由此确定了最佳溶剂为六甲基磷酰三胺。混浊粘稠物出现，当浓硫酸的用量降至洲屯飞青岛科技大学硕十学位论文“洲屯飞鞠如斑穆紺，瓾琍帅瓹琧吼表不同取代基对反应的影响鹄。类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴亩榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究谱图解析图是化合物的红外谱图。动吸收伸缩振动吸收峰，一，振动吸收峰，图是化合物的红外谱图。骨架伸缩振动吸收峰，青岛科技大学硕十学位论文删琻琛璻乏了；了五五弧猺晶纱二幽幽图衔谱图图为化合物的；灰，占，为溴代糖中乙酰基中甲基氢的吸收峰，珻谆辗澹一一“脚咐畂日舳。口琽茁駇一”崩图化合物的重水交换图谱椭厮换煌肌；灰似，；停篔，琂。由此表明，该反应生成产物均为中那獾奈辗澹瓾L腔分蠧的氢的吸青岛科技人学硕十学位论文骸臁靑瘄琁，啪啼自璌一，碾站璅图衔摹盋图衔，狪R籥一瘛琛鰊口，一【灰弧唬狶图化合物的谱图类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究图衔脚耐鮝嘲峙輊厩萆、玀癕啊轒图化合物的高分辨质谱。在綧与其计算值甼；并蜘疲鑥獬衋癊时帅肺聊鸵叫鲫翱驰日龠岫的如嘲孵出衲蚮删。图化合物的高分辨质谱。在綧与其计算值青岛科技大学硕十学位论文可能的反应机理一锵。蒒一一、岫本章小结利用对羟基苯乙酸乙酯和水合肼反应制得酰肼，再以酰肼为原料经合环反应青岛科技人学硕士学位论文与竞争与卤代烷发生反应的问题，烷基化的产物直接为烷硫基，缍颍亚甲基椒樱佣岣吡朔从剩也僮骷虻从眆叫缩应的影响，最终确定采用六甲基邻酰三胺最佳溶剂。我们对浓硫酸的用量进行了研究，由此确定了浓硫酸的最佳用量为钾盐。的正电性越强，空间位阻越小越有利于亲电取代反应，反应产率越高；同时喃糖基氧基谢烷硫基，甤。意义，对于拓宽合成杂环化合物的反应与方法、丰富和完善现有杂环化学体系，为寻找高活性的先导化合物和创造多样性分子库和高通量活性筛选奠定理论基引言琁，如榉址从蛈四组分反应【删。异腈是一类具有特殊官能团的化合物，其化学结构式为，是一类唯一具有稳定二价碳的化合物。异腈的应用广泛其中最经典的应用是杂环化合物的合成【鸫】。个多取代拎衔镆约个取代丁二酸二甲酯。实验部分愈蘅魿蔋芆灰籧一。蔓刈悱舀仓。惦，、。躈。爸晔畉一，琑青岛科技大学硕十学位论文，兔腹芟晕鄣阋牵露燃莆葱籒，使用前未经进一三口瓶中，加入乙醇，滴加幕旌先芤海滴加完毕，加热回流搅芳亚甲基氰基乙酰肼搅拌下不断滴加在异腈中，珻恚，；，妫籌琧，珻，；，【妫籌，；南，琌，叼，琋均；珻，青岛科技大学硕十学位论文交前坊氰基芳喊坊二甲氧羰基，那膺拎酮；，。，珻，珻，；，【篶，；南，；茈珻，；綧篶，籪，酮，妫籌琧，珻，；】类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳一吡啶酮的反应研究，籌，。，珻悖，珻，狢，珻，琋均；如珻，缺交前坊氰基环己胺基籽豸驶，那膺拎；，；，【篶啶酮，；但綧篊硝基苯基亚胺基氰基芳喊坊二甲氧羰基四氢吡啶，；，青岛科技人学硕十学位论文畂；但綧篶，籪，珻，恚，；正綧咖，籪，；南珼妁，铮，篶甲基苯基亚胺基氰基一环己胺基，二甲氧羰基，四氢吡啶，；，锄。，纾，岣，；綧篶“，谆交前坊杌鵢芳喊坊二甲氧羰基四氢吡啶；，锄。，珼哟籽醣交前坊氰基环己胺基，籽豸驶，四氢吡啶酮珹，珻，；炙珼，；，【篶，酮；，青岛科技大学硕士学位论文，籌琧，；南，琌，琾，琺，琁，琂，四氢吡啶酮；，；钿，珻，印，珻，苯基亚胺基杌已豸驶羌谆胺基，二甲氧羰基，四；，；钿珻，珻，琋；良珻，；，【篶交前坊氰基已豸驶羌谆胺基二甲氧羰基，珻，珻狢，俊恚珻，；綧篶交前坊氰基已豸驶羌谆胺基二甲氧羰基珻，青岛科技大学硕十学位论文，；菇珻，叔丁基胺基羌谆氰基乙酰基窖羌谆肼基丁二酸二，；螽珼哟，类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究琧；珼，；珼猟，琌，琌，珻，珻；珼曲，【篶甲酯，叔丁基胺基羌谆氰基乙酰基灞窖羌谆肼基丁二酸二，圳，；青岛科技人学硕士学位论文，二甲酯，琌，琌，珻，岣，；如，；，【渴，挠。，；结果与讨论选择合适的溶剂对于反应的成功起着至关重要的作用。我们以环己基异腈，7从孜铮芯苛瞬煌芗炼苑从挠跋欤峁。类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳一吡啶酮的反应研究雹骰聅痗、篶。溶剂进行对照研究，产率分别为，杀琑悯恍。吒呲念毗牝一卧。，青岛科技人学硕士学位论文“图化合物的红外谱图图是化合物的红外谱图。是伸缩振动吸收峰，。青岛科技大学硕十学位论文抢刍麮伸缩振动吸收图衔谱图芳夯獾奈辗澹，峰，琋为活泼氢的吸收峰。氢的吸收峰，占，柞星獾奈辗澹琂郈图衔祝与氰基相连的饱和碳所出的峰，青岛科技大学硕十学位论文海啊甐搿善图衔【与其计算值枷蝴枷雠羅乜舯腿椤觥恰翱柚。砺蒎鳎螅灰皇盍伊颍貉枚铮O世蟣芝，篇，。蓿甇目啪“荨觥镑轣慨从而表明了途径一的反应机理。青岛科技大学硕十学位论文。，吖删邺咖冀嗽冀唧一们菹绺扪啥群一“”、，日、扣。旧广日化合物单晶结构解析最终偏离因子，琖【琍，丫瓵。所有的计算均用叫程序完成。的晶体数据及结构精修类种萍恋暮铣杉盎艘祀娴亩榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究，產踮表乔庠幼和各向同性热参数砬青岛科技大学硕十学位论文続】一籆一一一籆一籆籆籆一一一懿。壤图衔豠轴的晶胞堆积图确定了为最佳溶剂。发现连有吸电子基比连有供电子基的芳醛生成的芳亚甲基氰基乙酰肼在参与基可以独立变化，增加了多样性。间结构。青岛科技大学硕十学位论文结论去乙酰基得到含糖基的，噻蚶郤抑制剂；采用基于异腈的多组反应分别得到匣，嗯二唑，再与卤代烷发生烷基化反应然后与溴代糖发生亲核取代反应，进一步经水解脱去乙酰基历经七步反应将葡萄糖基引入到，噻蛟踊罚钪盏玫个含糖基的，噻蚶郤抑制剂。在研究过程中我们讨论了不同负载量的树脂，催化剂、溶剂以及催化剂用量对反应的影响，该反应的合成方法至今未见文献报道。类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴娜榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究籗【縄，瓺瓵甅，【珹阴【緿，粂；，甊；甒，珹琒甅，珽；籝豄珿籗甈甆加，一青岛科技火学硕十学位论文【】，甅；【】籘籋疓瓺琜浚甈瓻一甊甃【】【】【，綣】，【】甃；瓽；籖琂类种萍恋暮铣杉盎谝祀娴亩榉帧耙还蟆焙铣啥嗳吡啶酮的反应研究【】珺籑琖；琈【】，珽，瓵，薃，籑琈瓵，瓵琒，琣一籇岫縈篠阴螹瓾瓹青岛科技人学硕十学位论文甊，甖瓹緼八啦瓵也甕甈，【】张明龙，夏义本，李敏等嗯二唑为侧链的即嘈肿庸獾缧灾恃芯棵鳌綣】功彪榭弹【】陈寒松，含吡唑环的新型化合物的合成、反应及生物活性的研究，庸矛女韵譬壬趁克，綣】【】张力学，熊静微波辐射下干介质中先氨基硫脲及其关环产物合成的研究川撮州万琙【硇茫跷炊呸然5龋，交酋；哦氧化物的合成工艺改进】中国药科大学学报，薜【】张林梅，惠新平，许鹏飞等含甲基异恶唑基的氨基硫，秽缍颍，嗯二唑及，【浚甁瓸瓹【】珺籓琁籒甂瓵瓹甌，【】，瓵籗甅；瓵產【】；，籞涡陆牍