血栓与止血检验的基础理论二.ppt

1、抗凝血系统系统，包括： 细胞抗凝： 1）血管内皮细胞合成分泌抗凝物质。 2）光滑内皮阻止血小板活化和纤维蛋白沉积的抗凝作用。 3）单核-巨噬细胞对活化凝血因子的灭活或消除作用。 体液抗凝：主要抗凝物有：AT-、蛋白C系统、组织因子途径抑制物、蛋白Z系统等。,生理性抗凝蛋白,抗凝血酶(antithrombin,AT) 蛋白C系统(PC系统） 组织因子途径抑制物（TFPI） 蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物,一、抗凝血酶及其对血液凝固的调节作用（antithrombin，AT）,是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%80%。 为-巨球蛋白，主要由肝脏合成，此外，肺

2、、脾、肾、心、肠、脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合成场所。,作用机制： AT与丝氨酸蛋白酶的活性位点作用，蛋白酶攻击AT键使其裂解并引起AT变构，从而形成AT 与酶1:1复合物，这种共价结合是不可逆的。 肝素作用于AT的赖氨酶残基从而大大增强AT的抗凝血酶活性(2000倍以上)。,AT缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常见原因之一，但与动脉血栓形成关系不大。 获得性AT缺乏一般因合成障碍(如肝受损)或消耗过度(DIC、脓毒血症、深静脉血栓、急性早幼粒细胞白血病等)所致。,二、蛋白C系统,蛋白C(protein C, PC) 蛋白S(protein S, PS) 血栓调节蛋白

3、(thrombomodulin, TM) 内皮细胞蛋白C受体(endothelial protein C receptor, EPCR)。,(一) 蛋白C系统的结构、功能与分子基础 1.蛋白C PC由肝细胞合成，是一个依赖维生素K的糖蛋白质。 2.蛋白S PC也是由肝细胞合成的依赖维生素K的糖蛋白质。 3.血栓调节蛋白 TM存在于除脑血管外的所有血管内皮细胞中，淋巴管内皮细胞、成骨细胞、血小板、原始巨核细胞及循环单核细胞中也有发现。 4.内皮细胞蛋白C受体 由内皮细胞合成，贮存于内皮细胞胞质中。 在炎性反应时可表达于内皮细胞表面。是一种穿膜蛋白受体。,二、蛋白C系统的抗凝血作用,是微循环血栓形

4、成的主要血液凝固调节物质。 PC的活化： 是随着凝血酶的产生而产生： 1） TM（血栓调节蛋白）-凝血酶形成复合物 2） PC与内皮细胞表面表达的EPCR结合。 3）结合于EPCR的PC被TM-凝血酶复合物激活，使PC切下12氨基酶的多肽，成为活化的蛋白C（APC）。 EPCR-APC复合物在蛋白S的协同作用下可裂解因子a和a。,TM-凝血酶复合物,图 PC活化机制示意图,内皮细胞,EPCR,PC,APC,内皮细胞,EPCR,裂解 a、a,PS,蛋白C系统的抗凝血作用,APC的灭活： 可以被2抗纤溶酶、1抗胰蛋白酶、 2巨球蛋白和 型纤溶酶原激活抑制物(PAI-3)所灭活； 若上述物质缺乏，尤

5、其是PAI-3缺乏，则会引起严重的出血。,组织因子途径抑制物 是由巨核细胞合成的，TF与结合，并激活a是血液凝固的触发点。激活的a非常稳定，即使在肝素存在时，AT对它的灭活也很缓慢，TFPI是主要的调节物，TFPI可以 直接抑制活化的(a)，以依赖a的形成在Ca2+存在的条件下抑制TF/a复合物。,蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物 另有两个新的血液凝固调节蛋白，蛋白Z(protein Z, PZ)和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物(protein Z-dpendent prodease inhibitor, ZPI)，并发现PZ和ZPI的缺陷可导致血栓形成，但PZ和ZPI对血液凝固的调节都是既广泛又有

6、限的。,PZ和ZPI的血液凝固调节作用,PZ，会使因子a活性明显降低，这种作用在磷酯和Ca2+的存在时变得更加明显， 与PZ抑制因子a一样，当Ca2+和磷脂存在时，ZPI的这种调节因子a作用可大大增加。,第五节 纤维蛋白溶解系统 （fibrinolytic system）,简称纤溶系统。纤溶是指 1.纤溶酶原(PLG)经特异性激活物（纤溶酶原激活物）使其转化为纤溶酶(PL)， 2.纤溶酶降解纤维蛋白(原)和其他蛋白质的过程。,纤维蛋白溶解系统作用： 是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解，起到修复、祛除和防止血管内由于纤维蛋白沉着引起的阻塞作用。 纤溶系统功能 亢进 出血； 减低 血栓形成。,一、纤

7、溶系统的组成,纤溶酶原(plasmin，PL) 纤溶酶原激活物(t-PA,u-PA) 纤溶酶(plasminogen，PLG) 纤溶抑制物(PAI),（一）纤溶酶原（plasminogen， PLG ）,由肝合成 分为谷氨酸纤溶酶原和赖氨酸纤溶酶原，后者被激活剂激活的效率大，同时与纤维蛋白的亲和力较高 当血液凝固时，PLG大量吸附于纤维蛋白网上，在t-PA或U-PA的作用下，激活成PL，促使纤维蛋白溶解。,（二）纤溶酶原激活物,组织型纤溶酶原激活物（t-PA） 尿激酶型纤溶酶原激活物 （u-PA）,1.组织型纤溶酶原激活物（ tissue plasminogen activator，t-PA）

8、,t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，主要由血管内皮细胞合成和释放。 游离状态的t-PA与PLG的亲和力低，只有在t-PA、PLG和纤维蛋白三者形成复合物后，才能有效激活PLG转变成PL，从而使纤维蛋白凝块溶解,2.尿激酶型纤溶酶原激活物urokinase plasminogen activator，U-PA,由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等产生， U-PA可直接激活PLG而不需要纤维蛋白作为辅因子。,（三）纤溶酶,纤溶酶是由PLG经纤溶酶原激活物作用，使PLG活化、裂解后所产生的。 在t-PA或U-PA的作用下，单链PL转变成双链PL。,纤溶酶的作用,降解Fg和Fb； 水解多种凝血因子(、 FV、V

9、II、 X、 X、)； 分解血浆蛋白和补体； 可将单链t-PA、单链u-PA转变成双链t-PA、双链u-PA； 使谷氨酸纤溶酶(原)转变为赖氨酸纤溶酶(原)； 可降解GPb 、 GPb/ a； 激活转化生长因子，降解纤维连接蛋白、凝血酶敏感蛋白（TSP）等各种基质蛋白质。,（四）纤溶抑制物,纤溶酶原激活抑制物-1（ PAI-1 ） 纤溶酶原激活抑制物-2（PAI-2） 活化蛋白C抑制物（APCI） a2抗纤溶酶（ a2-antiplasmin a2- AP） a2巨球蛋白 （a2-macroglubulin, a2- MG）,纤溶酶抑制物-a2抗纤溶酶（ a2-antiplasmin a2-

10、AP）,作用：抑制纤溶酶；抑制Fxa、Xia和XIIa； 抑制胰蛋白酶。 a2-AP发挥作用的机制：与纤溶酶以1:1的比例结合成复合物；FXIII使a2-AP以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对纤溶酶作用的敏感性。,二、纤维蛋白溶解机制 简称纤溶过程，一般分为二个阶段： 纤溶酶原(PLG)经纤溶酶原激活物激活转化为纤溶酶(plasmin，PL)， 纤溶酶降解纤维蛋白(原)和其他蛋白质的过程,纤溶酶原激活的途径,内激活途径 外激活途径 外源性激活途径,内激活途径,通过内源性凝血系统的有关因子裂解PLG形成PL的过程。 FXII经接触激活成为FXIIa，后者使PK转变为激肽释放酶，K能激活PLG为PL，此是继发性纤溶的理论基础。,外激活途径,主要指由t-PA和u-PA使PLG形成PL的过程，t-PA和u-PA受PAI-1及PAI-2的抑制，它们之间的作用，激活、抑制调节着纤溶系统，此是原发性纤溶的理论基础。,外源性激活途径,药物依赖途径 激活纤溶系统的制剂：如链激酶(streptokinase，SK)和尿激酶(urokinas