帕拉米韦与达菲的比较优势-新型抗流感药谈

1、帕拉米韦：抗流感病毒的新宠儿！(2012-05-30 10:12:02) 转载标签： 抗病毒帕拉米韦申请注册杂谈分类： 信息共享 神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物,具有对各亚型流感病毒广谱的有效性、低耐药性、良好的患者耐受性等优点,成为当前抗击人感染高致病性禽流感和新型甲型H1N1流感病毒最主要的一类药物。帕拉米韦作为一种新型NA抑制剂,可以抑制多种甲、乙型流感病毒的NA活性,在美国、日本已获准上市,中国也已完成临床在申请上市阶段，且有多家企业在申请临床试验。一、基本信息 1、项目名称：帕拉米韦三水化合物原料药及注射液英文名称：Peramivir Hydrate商品名称

2、：Rapiacta（美国)，販売名点滴用(日本)化学名称：(1S,2S,3R,4R)-3-(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl-4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid trihydrate分子式：C15H28N4O43H2O分子量：382.45CAS号：-82-5化学结构式：2、剂 型：原料药、注射液 3、注册分类：化药1.1 4、规 格：200mg/20ml(美国) 注射液300mg/瓶、150mg/瓶(日本盐野义)。 5、适应症：用于治疗A型或B型流感病毒感染。 6、用法用量：通常情况下，成人300mg

3、静脉滴注，每日1次，不少于15分钟。严重并发症的患者，600 mg静脉滴注，每日1次，不少于15分钟。症状严重者，连日反复治疗，根据年龄和症状，适当减量。二、国外上市情况国外上市情况：2009年10月23日，FDA根据美国疾病控制和预防中心的要求，其已针对正在研究中的抗病毒药peramivir发布了一项紧急使用授权(EUA)，批准该药可静脉注射用于部分已证实或疑似2009 H1N1型流感感染的住院成人和儿童患者，由BioCryst制药公司研制上市。 盐野义于2007年从美国制药商BioCryst Pharmaceutical处购得在日本及台湾生产和销售权，2010年1月，由日本盐野义公司在日本

4、上市。三、产品优势帕拉米韦( Peramivir ),又名RWJ-或BCX-1812,分子量为328 ku,是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物,是继扎那米韦(Zanamivir)和奥司米韦(Oseltamivir)研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制剂。该药物于2000年由澳大利亚国立大学药学院Babu教授领导的课题组在实验室研制成功。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程,具有耐受性好、毒性小等优点。 作用机理：帕拉米韦是 Babu等在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的相互作用机制及构效关系的基础上设计并合成

5、的环戊烷衍生物,与环连接的基团有亲水的羧基和胍基，以及疏水的异戊基和乙酰氨基，4个极性不同的基团分别作用于流感病毒 NA结构中不同的活性位点区域。羧基部分与NA活性位点的3个精氨酸残基 Arg118, Arg292, Arg371 形成强烈的分子间作用；乙酰氨基的甲基部分与NA疏水口袋中的Trp178和Ile 222作用，羰基氧则与 Arg152作用;胍基与NA活性位点的 Asp 151、Glu 119、Glu 227及 Trp 227产生强烈的分子间作用；对于B型流感病毒NA，异戊基部分与Ala 246、Arg224和Ile 222构成的疏水性口袋强烈作用，而对于A型流感病毒NA，异戊基部分

6、作用于Glu276疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒 NA分子的多个活性位点,强烈抑制 NA的活性,阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放,从而有效地预防流感和缓解流感症状。 药效学研究：帕拉米韦的体外抗流感病毒作用，Smee等通过细胞 MDCK 试验发现帕拉米韦对流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半数抑制浓度IC 1. 5 mol/L;对 12株 H N 病毒和 2株禽源 H N 病毒的 IC 0. 3 mol/L,对 B /Beijing/184/93和 B /Harb

7、in/07/94流感病毒株的 IC 0. 2mol/L,另外 3种 B型流感病毒的 IC 在 0. 88 mol/L的范围内。并且发现在感染病毒后 012 h之间给药 ,抗病毒效果明显。Bania等 报道 ,帕拉米韦的抗流感病毒谱宽 ,对 23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制实验结果表明:帕拉米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 091. 4 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 0. 611 nmol/L,对其他来源 包括哺乳动物、细菌和其他病毒 NA的IC 都大于 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的10 000倍;扎那米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为

8、0. 32. 3 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为1. 617. 0 nmol/L;奥司米韦羧酸盐对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 012. 2 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 6. 424. 4 nmol/L。Larisa等比较了帕拉米韦 ,奥司米韦和扎那米韦 3种 NA抑制剂对 19株来源于流感病人的临床毒株的抗病毒作用。结果表明 ,帕拉米韦对 A型流感病毒的 IC 为0. 34 mol/L,奥司米韦为 0. 45 mol/L,扎那米韦为 0. 95 mol/L;帕拉米韦对 B型流感病毒的 IC为 1. 36 mol/L,而奥司米韦为 8. 5 m

9、ol/L,扎那米韦为 2. 7 mol/L。 帕拉米韦的体内抗流感病毒作用，口服给药：Govorkova等 发现 ,在药物预防性试验中 ,将小鼠人工感染 5倍 LD 的 A/HongKong/156/97 H N ,攻毒前 4 h连续 5 d灌服帕拉米韦 , 0. 1 mgkg d 组存活率达 70%; 10mgkg d 组存活率达 100%,并能显著降低肺组织病毒滴度 ,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种 5倍 LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mgkg d 组存活率达到 100% 12/12, P 0. 001 。在治疗性试验中 ,小鼠人工感染 1

10、0倍LD A/Hong Kong/156/97 H N ,以 10mgkg d剂量连续 5 d灌服帕拉米韦 ,攻毒后 24 h给药 ,小鼠存活率达 80%; 36 h后给药 ,存活率达 60%; 48 h后给药 ,存活率达 50%;各给药组在感染后第 7天起 ,没有小鼠死亡 ,攻毒对照组在感染 810 d后全部死亡。 耐药性：据报道 ,虽然病毒对 NA抑制剂的耐药率仅约 2%,但近年来 ,已有不少耐药病例的报告。耐药毒株的产生有两条途径:一是由于病毒的RNA发生突变 ,使 NA活性中心的氨基酸 如 119位、292位氨基酸 发生改变 ,酶功能受损;另一途径是 NA受体结合点发生变化 ,与受体亲

11、和力降低。Gubareva等 研究发现 ,病毒 NA的 119或274位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现至少耐一种 NA抑制剂的现象 ,而在病毒 NA的 152或 292位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现 NA抑制剂之间的交叉耐药现象。Nedyalkova等 发现帕拉米韦的耐药突变基因存在于病毒 NA的 58位和 211位的氨基酸残基上 ,而在病毒的 HA上暂时没有发现耐药基因的存在。但实验证实 ,临床应用的耐药发生几率极低 ,不会限制其在临床上的应用 。 药动学研究：目前 ,已有帕拉米韦在雪貂及人上的动力学报道 , 但未见家禽的药动学报道。Sweet等 报道 ,帕拉米韦在雪貂体内的主要药动学

12、特征是:口服吸收快 ,在体内是典型的一级吸收 ,一级消除 ,二室模型;达峰时间是 1 h;静脉注射给药的消除半衰期为3. 65 h,同剂量口服给药的消除半衰期为 3. 2 h;雄性雪貂的口服生物利用度低 ,达到 2. 5%;其表观分布容积大 ,静脉注射给药 10 mg/kg的表观分布容积为 355 mL/kg。Ganesh等 报道 ,帕拉米韦在感染流感病毒和健康自愿受试者中的体内药动学特征是:流感病毒患者和健康受试者的表观分布容积V 为 874 L和 960 L;流感病毒患者和健康受试者的体清除率 Cl 分别为 301和 296 L/h;对 A型流感病毒达到半数有效时 ,曲线下面积 AUC 为

13、1 989 nghmL ,对 B型流感病毒半数有效时 ,AUC为 1 089 nghmL 。 临床试验：钟倩报道,在人体期临床试验中,帕拉米韦剂量高达10mg/kg、用药10d仍易于耐受。两项 期临床研究评估了本品用于二次感染 A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性 ,结果本品产生剂量依赖性的抗病毒作用。对 A型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. 5 d 试验组和200 mg b. i. d. 5 d 试验组的病毒浓度明显降低 ,与安慰剂相比 ,分别下降 73%和 69%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降 71%。对 B型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i.

14、 d. 5 d 试验组和800 mg q. i. d. 5 d 试验组使病毒浓度分别下降49%和 61%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降82%。目前还没有关于帕拉米韦在家禽临床应用方面的报道。毒性和不良反应Smee等 报道 ,帕拉米韦毒性低 ,剂量达到 1mmol/L 328 g/mL 对细胞无毒性; Sidwell等报道 ,小鼠每天口服帕拉米韦 1 000 mg/kg无毒性;Bantia等 报道 ,小鼠一次性肌肉注射 20 mg/kg无毒性。Freund等 报道 ,神经氨酸酶抑制剂常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、头晕、失眠、胃肠不适、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。近年来 ,高致病性禽

15、流感在世界范围频繁暴发 ,不仅给养禽业造成巨大损失 ,而且严重威胁人类的生命健康。禽流感中间宿主多 ,具有易变异、易传播、发病率和死亡率高等特点 ,预防和治疗难度较大。由于流感病毒亚型多 ,各亚型抗原易变异 ,单纯依靠疫苗很难完全控制疫情 ,药物防治仍然是防控禽流感的重要途径。目前公认的抗流感有效药物 达菲 奥司米韦 ,由于其生产过程长 ,药品价格高 ,难以满足全球范围控制禽流感的药物需求。帕拉米韦这一新颖的环戊烷化合物 ,其合成工艺较简易、成本较低 ,在体外可特异性和选择性地抑制 A型和 B型流感病毒 NA,能有效抑制各种流感毒株的复制和传播。帕拉米韦耐受性好 ,毒性小 ,不易出现耐药性 ,

16、目前已进入 期临床研究 ,是一个具有潜在应用价值的抗流感新药。 四、合成技术 目的改进神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦合成方法,提高其反应收率,确定其对人工感染禽流感病毒小鼠的防治效果、适宜剂量及给药方式。方法以文斯内酰胺和2-乙基丁醛为主要原料,经催化开环、氨基保护、环化加成等步骤合成了帕拉米韦,通过1H NMR,13C NMR及MS等方法确定了中间体及目标化合物的结构。考察不同剂量和给药方式的帕拉米韦预防及治疗人工感染H9N2亚型禽流感病毒小鼠的药效。结果合成帕拉米韦的总收率为52.7%,较文献提高了28%。帕拉米韦对感染小鼠的保护效果具有剂量和治疗时间依赖性。40mg/kg剂量的帕拉米韦一次性肌

17、注,对感染小鼠的保护率为100%。感染病毒后2d内给药疗效较好。结论帕拉米韦对感染禽流感病毒小鼠具有显著的防治效果,肌注效果较好。 五、国产化进度 据不完全统计，截止2012年5月，申报该品2原料及其制剂临床的企业有：上海巨龙药物研究开发有限公司、南京圣和药业有限公司、重庆礼邦药物开发有限公司、山东罗欣药业股份有限公司、杭州锐思医药科技有限公司、天津泰普药品科技发展有限公司、北京依诺泰药物化学技术有限公司、北京百旺盛合药物技术有限公司等8家企业。 申请生产或新药证书的只有一家企业即：原料为湖南有色凯铂生物药业有限公司，制剂为广州南新制药有限公司，据悉其临床批件是受让军事医学科学院的技术转让。

18、据媒体报道，湖南有色总投资约为5亿元开发帕拉米韦，目前正在绿色通道以通过审批。”根据药品注册管理办法的规定，在新药注册过程中不因国外上市与否而改变注册分类。因此，申请临床的速度和申请生产的速度博弈将是必然的。抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液获批2013年04月06日 发布4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液。帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。H7N9属于甲型流感病毒亚型。帕拉米韦氯化钠注射液是我国首个静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，对于那些流感重症患者、无法接受吸入或口服神经氨酸酶抑制剂的患者和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效

19、不佳或产生耐药的患者提供了新的治疗选择。国家药品审评部门根据新药审评的各项规定对帕拉米韦氯化钠注射液进行了严格审评，采取早期介入研发，加强沟通与指导等支持措施，在确保药品安全性和有效性的前提下，加快审批进度，满足临床需要。目前，作为神经氨酸酶抑制剂类药物，我国批准上市的还有磷酸奥司他韦片剂和扎那米韦吸入剂。我国是美国、日本、韩国等少数几个批准帕拉米韦上市的国家之一。小贴士:一、什么是流行性感冒？流行性感冒（简称“流感”）是一种由流感病毒感染引起的呼吸道传染病。引发流感的病毒一般分为三型，分别为甲型（A）、乙型(B)和丙型（C），容易在人群中爆发、传播和流行的为甲型。历史上多次爆发过大规模流感，

20、如1918年的墨西哥流感、1976年美国局部地区猪型流感等。近年来，我国局部地区发生的流感，也是由于甲型流感病毒的变异株引发的。二、目前流感的防控和治疗的主要手段是什么？目前流感的防控主要包括有注意个人卫生习惯，加强自身锻炼增强免疫力，减少与可疑病源的接触。另外一项有效的手段就是注射疫苗进行预防。一旦确诊患病就应立即治疗，目前针对病毒的有效化学药物主要有奥司他韦、扎那米韦和刚刚获得批准上市的帕拉米韦，这些药物发挥作用的靶点主要是针对病毒的神经氨酸酶。另外，中医药在流感的防控中也发挥着重要作用。三、帕拉米韦氯化钠注射液与奥司他韦相比有何优越性？此次上市的抗流感药物帕拉米韦与奥司他韦同属神经氨酸酶

21、抑制剂，抗病毒机理与奥司他韦相同，适用于治疗甲型流行性感冒。帕拉米韦所开展的临床试验以奥司他韦为对照药，试验结果显示其疗效和不良反应与奥司他韦均无显著性差异。奥司他韦是口服制剂，不便于重症患者使用，并且由于其上市时间相对早，目前发现出现耐药性。帕拉米韦与奥司他韦结构不同，适用于对奥司他韦耐药的患者的治疗；此外，由于帕拉米韦是注射剂，半衰期长，临床使用还具有起效快、持续时间长的特点。帕拉米韦的批准上市，对于流感重症患者、无法接受吸入或口服药品治疗的患者、对奥司他韦产生耐药的患者提供了新的治疗选择。四、帕拉米韦氯化钠注射液是不是经过特殊审批程序加速上市的？SARS、禽流感和甲流发生后，国家对有关可

22、能引发突发公共卫生事件的药物研发工作给予高度关注。对于大流感抗病毒药物、艾滋病药物及抗耐药结核药物等领域的研发和申请，药品审评审批部门给予了高度的重视，采取了新的审评策略和措施，加快其上市进程。这些措施包括：积极跟踪国际方面的研究进展；审评早期介入，与申请人建立沟通交流的机制；审评资源倾斜，建立相应的工作团队；适时协调样品检验与生产现场核查等。所有这些措施，目的就是要加速这类药品的上市，尽早为公众的健康服务。药品审评审批部门采取上述措施，在充分科学论证的基础上，加速了帕拉米韦氯化钠注射液的审评审批。附：帕拉米韦氯化钠注射液审评报告内容：流行性感冒（简称“流感”）是一种由流感病毒感染引起的呼吸道

23、传染病。引发流感的病毒一般分为三型，分别为甲型（A）、乙型(B)和丙型（C），容易在人群中爆发、传播和流行的为甲型。历史上多次爆发过大规模流感，如1918年的墨西哥流感、1976年美国局部地区猪型流感等。近年来，我国局部地区发生的流感，也是由于甲型流感病毒的变异株引发的。防控流感的主要治疗手段有以下，一是接种疫苗进行预防。WHO每年都根据流感的流行情况预测下一流行季病毒可能的重配和变异情况，为各国提供新的流行毒株，协调全球的流感防控工作。二是化学药物治疗。主要是针对临床开展对症治疗。其中针对病毒的有效化学药物目前主要有磷酸奥司他韦和扎那米韦。这些药物发挥作用的靶点主要是针对病毒的神经氨酸酶。三

24、是中药治疗。中医中药在流感的防控中发挥着重要作用。帕拉米韦是一种对流感病毒有治疗作用的新型化合物，也属于神经氨酸酶抑制剂。2008年至2012年，帕拉米韦在我国分别开展了以下临床研究：1. 健康受试者的单次和多次给药的人体耐受性试验；2. 健康受试者的单次和多次给药的人体药代动力学试验；3. 健康受试者的体内和体外的代谢转化和物料平衡研究；4. 以89例重症甲型流感患者为样本，开展了一项多中心、随机、双盲对照临床试验；5. 以470例普通甲型流感患者为样本，开展了一项多中心、随机、双盲、阳性药和安慰剂平行对照临床试验。结果显示: 帕拉米韦在150mg600mg剂量范围内，基本呈线性动力学特征，

25、主要以原型经肾脏消除，多次给药未见蓄积现象，性别间差异也很小。清除率在7L/h左右，和人体正常肌酐清除率相近，提示肾脏转运蛋白在药物的消除中并没有起重要作用。重症流感患者（符合卫生部第三版甲型H1N1流感诊疗方案的重症病例诊疗标准）的临床试验以磷酸奥司他韦为对照药，主要疗效指标按国际通用标准设定（5天后体温恢复正常率、疾病持续时间）。结果（FAS集）主要疗效指标5天后体温恢复正常率，对照组为97.7%，试验组95.6%，组间无显著性差异。疾病持续时间，对照组41.5小时，试验组40小时，组间无显著性差异。PPS的结果和FAS相一致。经统计分析，帕拉米韦的疗效与阳性药比较，符合非劣效标准。普通患者的临床试验分别以磷酸奥司他韦和安慰剂为对照药，结果（ITTI集分析）主要疗效指标疾病持续时间帕拉米韦600mg组42.5小时、帕拉米韦300mg组34.2小时